Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.
Сравнительная эффективность ингибиторов
протонной помпы у детей
Е.А. Корниенко, О.Г. Клочко
Санкт-Петербургская Государственная педиатрическая
медицинская академия
Гиперсекреция соляной кислоты париетальными клетками
желудка является ведущим патогенетическим механизмом в
развитии многих заболеваний органов пищеварения: язвенной
болезни (ЯБ), хронического гастродуоденита (ХГД),
гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ),
панкреатитов. Поэтому подавление желудочной секреции
является основой терапии этих заболеваний.
В эволюции развития антисекреторной терапии, прошедшей
этапы широкого применения холинолитиков и блокаторов Н2-рецепторов
гистамина, ингибиторы протонной помпы (ИПП) достигли
самого мощного действия, подавляющего секрецию.
Фармакологический механизм препаратов этой группы
обусловлен их селективным антагонизмом к Н*/К*-АТФазе
париетальных клеток желудка, которая вступает в
необратимую связь с активным метаболитом ИПП - сульфенамидом. Благодаря высокой эффективности и
безопасности этих препаратов, им отдается предпочтение при
лечении всех кислотозависимых заболеваний. Опыт применения
ИПП насчитывает уже более 20 лет, первым препаратом этой
группы был омепразол, синтезированный в 1979 г., позднее
появились пантопразол, лансопразол, рабепразол. Эти
препараты представляют собой смесь R- и S-изомеров, в 2000
г. синтезирован и первый S-изомер - эзомепразол.
В педиатрической практике наиболее изучен омепразол.
Исследования, проведенные у детей в возрасте от 3 мес до
18 лет, показали, что фармакокинетика омепразола у детей,
как при оральном, так и при внутривенном введении, не
отличается от таковой у взрослых [1-4]. Оптимальной дозой
омепразола у детей, способной поддерживать рН выше 4 на
протяжении 90% времени суток при пероральном назначении,
является доза 1 мг/кг/сут [5-7]. Наблюдение за детьми,
получавшими омепразол по поводу ГЭРБ на протяжении 7 лет,
не выявило никаких побочных реакций, лишь незначительную
гиперплазию G-клеток желудка с умеренной гипергастринемией
[8]. Уровень гастрина в крови повышался обычно через
несколько недель лечения, а гиперплазия G-клеток
появлялась лишь через несколько лет [8]. Поэтому короткие
курсы омепразола с полным основанием можно считать
безопасными для детей любого возраста.
Поскольку фармакокинетика всех ИПП, представляющих собой
смесь R- и S-изомеров (омепразола, лансопразола,
пантопразола и рабепразола) сходна, рекомендации к
применению их у детей могут быть распространены на всю эту
группу препаратов [3]. Вышесказанное не может быть в
полной мере отнесено к новому S-изомеру эзомепразолу (нексиуму),
поскольку его фармакокинетика отличается от всей
предшествующей группы ИПП и препарат разрешен к применению
у детей с 12 лет. ИПП быстро разрушаются в кислой среде
желудка, поэтому их необходимо принимать в
кислотоустойчивой капсуле. Отсутствие форм с меньшей
дозировкой у большинства ИПП приводит к определенным к
возрастным ограничениям, что не позволяет назначать их
детям с массой менее 20 кг. Только два препарата - омепразол (лосек-МАПС) и рабепразол (париет) имеют, наряду
со стандартной расфасовкой в 20 мг, также расфасовку в 10
мг, которая может быть использована по достижении ребенком
массы 10 кг.
Несмотря на широкое использование ИПП на практике,
сравнительного исследования их эффективности у детей не
проводилось.
Целью данной работы была сравнительная оценка клинической
эффективности ИПП у детей при кислотозависимых
заболеваниях.
Материалы и методы исследования
Под нашим наблюдением находилось 40 детей и подростков
в возрасте от 12 до 17 лет с хронической
гастродуоденальной патологией: у 18 из них эндоскопически
диагностирована язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки
(ЯБДПК), у 22 - хронический гастродуоденит. 16 больных на
фоне гастродуоденальных заболеваний имели эндоскопические
признаки поверхностного эзофагита, что послужило
основанием для постановки сопутствующего диагноза ГЭРБ. У
всех детей гистологически и с помощью быстрого уреазного
теста установлено наличие инфекции Helicobacter pylori (HP),
что определило показание к проведению эрадикационной
терапии. Все пациенты получали одну и ту же схему
эрадикационной терапии: ИПП + амоксициллин + кларитромицин,
ИПП назначали в дозе 20 мг/сут при массе до 40 кг, 40 мг/сут
(20 мг 2 раза в день) при массе более 40 кг, амоксициллин
в дозе 50 мг/кг (максимально 1000 мг 2 раза в день),
кларитромицин - 15 мг/кг (максимально 500 мг 2 раза в
день), курс лечения составил 7 дней. Различия состояли
лишь в выборе ИПП: 11 детей получали лосек (1-я группа),
11 - париет (2-я группа), 9 - нексиум (3-я группа), 9 - препараты-генерики омепразола (4-я группа).
Группы были рандомизированы по возрасту, полу и характеру
патологии.
Оценку эффективности терапии проводили путем динамического
наблюдения с ежедневной регистрацией субъективных и
объективных клинических симптомов с помощью специально
разработанного протокола. Степень выраженности
субъективных признаков оценивали по визуально-аналоговой
шкале по 4-балльной системе:
- 0 - нет признака, симптома;
- 1 - слабо выраженный признак, симптом;
- 2 - умеренно выраженный;
- 3 - значительно выраженный.
Общую эффективность лечения оценивали по следующим
критериям:
- а) значительное улучшение - при исчезновении
признака;
- б) улучшение - при уменьшении на 2 и более баллов;
- в) без динамики - при отсутствии снижения в баллах;
- г) ухудшение - при увеличении на 2 и более балла.
Известно, что максимального ингибирующего эффекта
большинство ИПП достигают через 48-72 ч, поэтому оценку
антисекреторной активности препаратов у большинства (п=36)
пациентов проводили на 3-й сутки терапии на основании
результатов суточного мониторинга внутрижелудочной рН с
помощью прибора «Гастроскан-24». У 4 пациентов (2,
получали лосек и 2 - париет), рН-мониторинг проведен в 1-е
сутки лечения для оценки скорости антисекреторного
действия препаратов.
Результаты исследования и их обсуждение
Перед началом лечения все пациенты предъявляли жалобы
на боли в животе, преимущественно натощак, у 13 (32,5%)
детей отмечались также тошнота, отрыжка воздухом, у 11
(27,5%) - изжога. Суммарный индекс жалоб до лечения
составил в первой группе 28 баллов, во второй - 32 балла,
в третьей - 30 баллов, в четвертой - 26 баллов, различия
недостоверны (р>0,1). На фоне проведения эрадикационной
терапии боли купированы в 1-й и 2-й группах в среднем на
2-й день, во 2-й и 3-й группах - на 3-й день лечения,
жалобы на боли в животе сохранялись лишь у 1 (9%) ребенка
4-й группы. В то же время, на фоне приема антибиотиков
тошнота отмечалась у 2 (18,2%) детей 1-й группы, 1 (9%) -
2-й группы, 3 (30%) - 3-й группы и 2 (22,2%) - 4-й группы.
Изжога прошла к 3 дню приема препаратов у всех пациентов,
находившихся под наблюдением. Индекс жалоб к концу курса
лечения в 1-й группе составил 2 балла (-26), во 2-й - 3
(-29) балла, в 3-й - 4 (-26) баллов, в 4-й - 6 (-20)
баллов, достоверных различий между показателями
сравниваемых групп не получено (р>0,05) {рис. 1).
Рис. 1. Динамика клинических данных по индексу после
лечения ИПП
В 1-й и 2-й группах результат был оценен как
значительное улучшение у всех 100% детей, в 3-й группе
значительное улучшение достигнуто у 8 (88,8%), улучшение -
у 1 (11,2%) пациентов. В 4-й группе значительное улучшение
наблюдалось у 7 (78%), улучшение - у 2 (22%) детей.
Отсутствие динамики не зарегистрировано ни у одного
больного. Таким образом, лечение ИПН было эффективным во
всех рассматриваемых группах больных, различия были
недостоверны, при этом наилучшие результаты - значительное
улучшение у всех больных - достигнуты при использовании
оригинального препарата омепразола лосека и париета (рабепразола).
Суточный мониторинг рН, проведенный на 3-й сутки приема
препаратов, показал, что среднесуточная рН в группе детей,
получавших лосек, составила 5,1, париет - 4,6, нексиум -
3,6, генерики омепразола - 4,0, различия между
показателями средней рН в 1-2 и 3-4 группах достоверны (р<0,05),
между показателями 1 и 2, а также 3 и 4 групп недостоверны
(р>0,05) (рис. 2).
Рис. 2. Среднесуточная рН на 3-и сутки приема ИПП
При анализе значений рН у каждого пациента в
отдельности оказалось, что на фоне лечения лосеком и
нексиумом отмечался большой диапазон индивидуальных
значений рН: примерно у половины детей рН достигала
высоких значений (5,5-7,0), у другой половины - не
превышала 3,0, что нельзя считать удовлетворительным. При
лечении генериками омепразола средние рН не имели столь
широкого разброса и компактно группировались в зоне более
низких цифр, большей частью - около 4 и ниже. В отличие от
1-й, 3-й и 4-й групп, у детей, получавших париет,
практически не наблюдалось низких средних значений, при
небольшом диапазоне индивидуальных отклонений, они
локализовались в зоне рН выше 4 (от 4 до 7,5).
Еще более важным показателем, чем среднесуточная рН,
является процент времени с рН > 4, который также оказался
наилучшим у париета (80%), был несколько ниже у лосека
(72%) и недостаточным у нексиума (45%) и генериков
омепразола (50%), различия между показателями 1-2-й и
3-4-й групп достоверны (р<0,05) (рис. 3).
Рис. 3. Процент времени с рН выше 4 на 3-й день приема
ИПП
Следовательно, среди ИПП париет обладал наиболее
стабильным и длительным антисекреторным эффектом.
Индекс Де Меестера, как суммарный показатель кислотного
воздействия на пищевод, в 1-й группе составил 2,4 ед, во
2-й - 4,6 ед, в 3-й - 19,2 ед, в 4-й - 68,4 ед., различия
достоверны между показателями 1-2-й и 3-4-й групп (р<0,01)
и недостоверны между показателями 1-й и 2-й групп (р>0,05).
Скорость наступления ингибирующего воздействия на
желудочную секрецию мы сравнивали в первый день после
первого приема лосека и париета у 4 детей. У детей,
получавших париет, среднесуточная рН составила 4,3, время
с рН выше 4т67%.
Аналогичные показатели у больных после приема лосека
составили 3,5 и 49% соответственно, что указывает на более
быстрый антисекреторный ответ при лечении париетом.
В педиатрической практике с некоторой осторожностью
принимают новые, сильнодействующие группы препаратов, к
которым относятся и ИПП, и несмотря на то, что в мире
накоплен достаточно большой опыт их применения у детей, в
России имеются лишь единичные работы по оценке их
эффективности. Из всех ИПП в детской практике наиболее
изучен омепразол, который в многочисленных мультицентровых
исследованиях [1-8] доказал свою эффективность и
безопасность. Полученные в нашей работе данные о быстрой
положительной динамике клинических симптомов и полном
исчезновении каких-либо жалоб практически у всех пациентов
свидетельствуют о высокой клинической эффективности ИПП у
детей. Мы не наблюдали никаких побочных реакций при приеме
ИПП, что свидетельствует о хорошей их переносимости.
Несколько более высокий процент тошноты при назначении
нексиума в сочетании с антибиотиками (30%), возможно,
обусловлен конкурентными отношениями эзомепразола и
кларитромицина за пути метаболизма, поскольку особенностью
выведения эзомепразола в отличие от других ИПП является
преимущественный путь метаболизма через CYP3A4 путем
сульфатирования и, хотя свойственный другим препаратам
механизм гидроксилирования CYPpC19 также возможен, в целом
выведение препарата происходит более медленными темпами. С
одной стороны, это может обеспечивать более мощный и
длительный антисекреторный эффект, с другой - усиливать
побочные действия препаратов, которые метаболизируются тем
же способом. Полученные нами данные суточного мониторинга
внутрижелудочной рН на 3-й сутки приема нексиума не
подтвердили его реального превосходства над группой
S-R-изомеров, напротив, средние значения суточной рН (3,6)
и время с рН выше 4 (45%) оказались достоверно ниже, чем в
других сравниваемых группах, что позволяет сделать вывод
об отсутствии реальных преимуществ S-изомеров у детей.
Интерес представляют неоднородные результаты рН-метрии у
детей при использовании как R-, так и S-изомеров
омепразола (лосека и нексиума). Широкий диапазон
индивидуальных значений среднесуточной рН при приеме этих
препаратов как бы разделяет пациентов на две подгруппы -
одну, в которой препараты высоко эффективны
(среднесуточная рН 5,5-6,5) и другую, где они мало
эффективны (рН 1,0-3,2). По нашему мнению, эти различия
могут быть также объяснены особенностями метаболизма и
скоростью выведения препаратов, поскольку быстрый
метаболизм в печени свойственен гомозиготам с высокой
активностью изофер-мента CYPpC19 [9]. Возможно, в детском
возрасте, когда ферментные системы печени высокоактивны,
скорость метаболизма особенно высока, что определяет
скорость выведения омепразола. Подобных разбросов
индивидуальных значений среднесуточной рН не наблюдали у
детей, получавших париет. Действительно, все средние
результаты внутрижелудочной рН лежали в диапазоне от 4 до
7, а время с рН выше 4 было максимальным и составило 80%.
С нашей точки зрения, это можно объяснить тем, что
рабепразол, в отличие от других ИПП, метаболизируется
неферментным путем и выводится преимущественно через почки
в виде тиоэфира, в связи с этим его эффективность
практически не зависит от генетически обусловленной
активности изоферментов цитохрома Р450 и поэтому более
стабильна.
Рис. 4. Индивидуальные значения среднесуточной рН на
3-й сутки приема ИПП
Такой путь метаболизма более безопасен в отношении
возможных побочных реакций при сочетании рабепразола с
другими препаратами, конкурентно метаболизирующимися
системой цитохрома Р450. Как показали данные
рН-мониторинга в первые сутки приема препарата, париет
быстрее, чем омепразол, достигает значимого
антисекреторного действия [10], поэтому уже в первые сутки
средняя рН превышает 4,0 (против 3,5 у лосека), а время с
рН выше 4 составляет в среднем 67% (против 49% у лосека).
Скорость наступления антисекреторного эффекта обусловлена
значениями рН, при которых препарат трансформируется в
активный метаболит и связывается с протонными помпами. 50%
инактивация рабепразола происходит при более высоких
значениях рН (4,9), чем препаратов омепразоловой группы (омепразола
и эзомепразола) (4,0), что увеличивает диапазон действия
рабепразола (париета) - как скорость антисекреторного
эффекта, так и его продолжительность. Более высокая
результативность рабепразола может быть также обусловлена
тем, что препарат ковалентно связывается с остатками
цистеина в 4 позициях цепи субъединицы протонной помпы, в
то время, как омепразол - только в 2. Высокая скорость
активации и прочность связывания рабепразола обеспечивает
его наиболее мощный антисекреторный эффект, быстродействие
и безопасность по сравнению с другими ИПП.
Выводы
Проведенный нами анализ сравнительной эффективности
антисекреторных препаратов у детей позволяет сделать
следующие выводы:
- ИПП эффективно устраняют симптомы кислотозависимых
заболеваний у детей.
- ИПП обычно не вызывают клинически значимых побочных
реакций у детей
- Среди ИПП париет (рабепразол) обладает наибольшей
скоростью, стабильностью и безопасностью
антисекреторного действия.
- S-форма ИПП (эзомепразол) не имеет реального
преимущества перед R-формой. ©
Литература
- DeGiacomo, Fiocca R., Villani L. et al. Omeprazole
treatment of severe peptic disease associated with
antral G cell hyperfunction and hyperpepcinogenemia 1 in
an infant // J. Pediatr. 1990. Vol. 117. P. 989-993.
- Frits Nelis G., Westerveld B.D. Tratment of
resistant reflux oesophagitis in children with
omeprazole // Eur. J. Gastroent. Hepatol. 1990. Vol. 2.
P. 215-217.
- Andersson Т., Hassall E, Lundborg P. et al.
Pharmacokinetics of orally administered omeprazole in
children //Am. J. Gastroent. 2000. Vol. 95. P.
3101-3106.
- Jacqz-Aigrain £., Bellaiche M., Faure C. et al.
Pharmacpkinetics of intravenous omeprazole in children
//Eur. J. Clin. Pharmac. 1994. Vol. 47. P. 181-185.
- Faure C, Michaud L., Khan Stghaghi E. et al.
Intravenous omeprazole in children: pharmacokinetics and
effect of 24-hour intragastric pH //J. Pediatr.
Gasroenterol. Nutr. 2001. Vol. 33 (2). P. 144-148.
- Kato S., Shibuyu H., Hayashi Y. et al. Effectiveness
and pharmacokinetics of omeprasole in children // J.
Pediatr. Gastroent. Nutr. 1996. Vol. 128. P. 415-421.
- Gunasekaran T.S., Hassal E. Efficacy and safety of
omeprazole for severe gastroesophageal reflux in
children // J. Pediatr. Gastroent. Nutr. 1993. Vol. 123.
P. 148-154.
- Pashankar D.S., Israel DM., Jevon G.P. et al. Effect
of long-term omeprazole treatment on antral G and D
cells in children // J. Pediatr. Gastroent. Nutr. 2001.
Vol. 33 (5). P. 537-542.
- Лопина О.Д. Механизм действия ингибиторов протонного
насоса // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол.,
колопроктол. 2002. Т. 2. Р. 38-44.
- Тютюнов Н.Н. Рабепразол (париет) и эзомепразол (нексиум):
сравнительная оценка клинической эффективности // Рос.
журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2002. Т. 2.
Р. 45-50.
Статья опубликована на сайте
http://www.gastroscan.ru