FDA разрешило применение препарата Зелбораф (вемурафениб) при метастатической меланоме с мутацией BRAF, а также сопутствующего диагностического теста

Компания Рош объявила о том, что Управление США по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) разрешило применение препарата Зелбораф (вемурафениб) при неоперабельной или метастатической меланоме с мутацией BRAF V600E, определяемой при помощи зарегистрированной FDA тест-системы. Сегодня FDA также разрешило применение Сobas 4800 BRAF V600 Mutation Test – диагностического теста для определения мутации BRAF.

Он был разработан Рош для выявления пациентов, которым наиболее подходит данный вид терапии. Зелбораф является первым и единственным разрешённым FDA персонализированным лекарственным средством, доказавшим свою способность увеличивать выживаемость пациентов с метастатической меланомой с мутацией BRAF V600E, что демонстрирует преимущества персонализованного подхода компании Рош. Препарат предназначен для селективного ингибирования некоторых мутированных форм белка BRAF, обнаруживаемых примерно в половине всех случаев заболевания меланомой, наиболее агрессивной формой рака кожи, характеризующейся высоким уровнем смертности.

«Разрешение FDA на применение препарата Зелбораф знаменует собой важный шаг вперед в персонализованном подходе к лечению метастатической меланомы, выбор методов лечения которого до настоящего времени был крайне ограничен», – сказал Халл Баррон, доктор медицины, главный медицинский директор и глава глобального подразделении по разработке лекарственных препаратов компании Рош. «Мы продолжим изучение препарата с целью дальнейшего улучшения результатов лечения пациентов с меланомой и другими онкологическими заболеваниями, развитие которых связано с мутацией BRAF».

Зелбораф должен применяться только в случае определения в ткани опухоли мутации BRAF V600E у пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой. Мутация может быть выявлена с помощью разрешённой FDA тест-системы Сobas BRAF Mutation Test.

«Тест Сobas для определения мутации BRAF обладает большей чувствительностью, точностью и скоростью по сравнению с другими широко используемыми, незарегистрированными методами диагностики», – сказал Пол Браун, руководитель подразделения Молекулярной диагностики компании Рош. «Учитывая наличие персонализированного препарата, который стал теперь доступным, все пациенты с диагнозом неоперабельной или метастатической меланомы должны пройти данное тестирование, которое поможет подобрать наиболее подходящий для них вариант лечения».

Зелбораф станет доступен в США в течение двух недель после его одобрения. Компания Рош подала заявки на регистрацию препарата Зелбораф в Европейском Союзе, Швейцарии, Австралии, Новой Зеландии, Бразилии, Индии, Мексике и Канаде. Пока в других странах заявка компании Рош находится на рассмотрении, пациенты с метастатической меланомой с мутацией гена BRAF V600 (как при наличии, так и отсутствии предшествующего лечения) могут получить Зелбораф в рамках международной программы расширенного доступа к препарату.

Эффективность Зелборафа при метастатической меланоме с мутацией BRAF V600E

Регистрация препарата Зелбораф Управлением США по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств основана на результатах двух клинических исследований (BRIM3 и BRIM2) с участием пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с мутацией BRAF V600E, определяемой при помощи тест-системы Сobas BRAF Mutation Test.

BRIM3 – международное, многоцентровое, рандомизированное, открытое, контролируемое исследование III фазы, в котором Зелбораф сравнивали с дакарбазином (стандарт химиотерапевтического лечения) у больных неоперабельной или метастатической меланомой с мутацией BRAF V600Е, ранее не получавших лечения. В исследование было включено 675 пациентов. Основными целями исследования BRIM3 были оценка общей выживаемости (ОВ) и оценка исследователями выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП). Дополнительные цели включали в себя частоту подтверждённого ответа на терапию по оценке исследователей. BRIM2 – это международное, многоцентровое, открытое, несравнительное исследование II фазы, в которое было включено 132 больных ранее леченной неоперабельной или метастатической меланомой с мутацией BRAF V600Е. Основная цель исследования BRIM2 - определение частоты подтверждённого ответа на терапию независимым наблюдательным комитетом.

BRIM3: пациенты с неоперабельной или метастатической меланомой с мутацией BRAF V600E, ранее не получавшие лечения

• В исследовании BRIM3 было показано, что Зелбораф на 56% снижает риск смерти по сравнению с химиотерапией (отношение рисков [HR]=0,44; p<0,0001). В период проведения анализа данных медиана общей выживаемости у пациентов получавших Зелбораф не была достигнута, а в группе пациентов получавших химиотерапию она составила 7,9 месяцев.

• Кроме того, Зелбораф на 74 % снижает риск прогрессирования заболевания или смерти (ВБП) в сравнении с химиотерапией (HR=0,26; p<0,0001). У тех, кто получал Зелбораф, медиана ВБП в группе Зелборафа достигла 5,3 месяца по сравнению с 1,6 месяца в группе химиотерапии.

• Частота подтверждённого ответа на терапию, оцениваемая исследователями, (количество пациентов, у которых наблюдалось уменьшение размеров опухоли) среди тех, кто получал Зелбораф, была равна 48,4 % (полный ответ в 1 % случаев, частичный в 47,4 % ) в сравнении с 5,5 % (только частичный ответ) у тех, кто получал химиотерапию (p<0,0001).

BRIM2: пациенты с неоперабельной или метастатической меланомой с мутацией BRAF V600E, ранее получавшие лечение

• В исследовании BRIM2 применение препарата Зелбораф приводило к уменьшению опухоли у 52 % пациентов.

Профиль безопасности препарата Зелбораф

Профиль безопасности препарата Зелбораф в исследовании BRIM3 в целом соответствовал данным, полученным в предыдущих клинических исследованиях. К наиболее распространенным нежелательным явлениям ≥3 степени тяжести, которые чаще регистрировались в группе лечения Зелборафом, чем в группе химиотерапии, относились плоскоклеточная карцинома (ПКК, распространенная опухоль кожи), включая кератоакантому (18 % в сравнении с <1 %); кожная сыпь, нарушения функции печени, боль в суставах и повышенная чувствительность к солнечному свету. В случае с ПКК поражения были удалены и пациенты продолжали лечение.

Профиль безопасности препарата Зелбораф в исследовании BRIM2 в целом соответствовал данным, полученным в исследовании I фазы. Наиболее частыми нежелательными явлениями (3 степень тяжести и выше) были ПКК (26 %), нарушения функции печени, боль в суставах/артрит и кожная сыпь. В случае с ПКК поражения были удалены и пациенты продолжали лечение.

О метастатической меланоме и BRAF

Если меланома диагностируется на ранней стадии, она обычно хорошо поддается лечению. Тем не менее, в случае распространения процесса на другие органы и системы она становится наиболее агрессивной формой злокачественных новообразований кожи, характеризующейся высокой летальностью. Продолжительность жизни пациентов с метастатической меланомой, как правило, измеряется месяцами. По оценкам Американского общества по борьбе с опухолевыми заболеваниями в текущем году в США будет зарегистрировано около 70 тысяч новых случаев меланомы и примерно 8800 смертей от этого заболевания.

Белок BRAF – ключевой элемент сигнального пути RAS-RAF, обеспечивающий рост и существование клеток. Мутации в гене BRAF вызывают гиперактивацию этого пути, что может привести к чрезмерной пролиферации и злокачественной трансформации клеток. Полагают, что мутации BRAF возникают примерно в половине всех случаев меланомы и в 8 % солидных опухолей.

О тестировании на наличие мутации BRAF V600

Cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test – это диагностическая тест-система на основе полимеразной цепной реакции, разработанная компанией Рош. Этот одобренный к применению FDA тест прошел клиническую проверку в исследованиях BRIM2 и BRIM3 и предназначен для определения наличия мутации BRAF V600E в опухоли. Тест-система имеет несколько преимуществ по сравнению с часто используемым методом – секвенированием по методу Сангера, в том числе более высокую чувствительность и надежность при выявлении мутаций и более быстрые результаты, что позволяет врачам определить, является ли пациент с метастатической меланомой подходящим кандидатом для лечения препаратом Зелбораф.

О препарате Зелбораф

Препарат Зелбораф представляет собой малую молекулу, принимается внутрь и является киназным ингибитором. Препарат показан для лечения пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с мутацией BRAF V600Е, обнаруженной с помощью тест-системы, разрешённой FDA. Зелбораф не рекомендуется для применения у пациентов с меланомой при отсутствии мутации BRAF V600E.

Зелбораф совместно разрабатывается в соответствии с лицензией от 2006 года и соглашением о сотрудничестве между Рош и компанией Plexxikon, входящей в группу Daiichi Sankyo.

Рош и Genentech проводят обширную программу исследований Зелборафа, в том числе в комбинации с лекарственными средствами (как зарегистрированными, так и исследуемыми в данный момент; разработанными как Рош и Genentech, так и другими компаниями), а также при других типах злокачественных новообразований. Пока заявка компании Рош находится на рассмотрении, в странах (за исключением США) пациенты с метастатической меланомой с мутацией гена BRAF V600 могут получить Зелбораф в рамках международной программы расширенного доступа к препарату. Более подробная информация о данной программе и исследованиях Зелборафа доступна в Реестре клинических исследований компании Рош www.roche-trials.com (в ЕС) и на сайте www.clinicaltrials.gov (в США).