Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.
Применение антиконвульсантов в педиатрической практике
А. Ю. Ермаков, кандидат медицинских наук
Московский НИИ педиатрии и детской хирургии, Москва
История лекарственного лечения эпилепсии начинается с середины XIX в., когда
было открыто противосудорожное действие бромидов. Соли брома подавляли
генерализованные тонико-клонические припадки, однако обладали сильным седативным
эффектом и были токсичны при длительном применении [1]. С начала XX в. широко
применяется первый противосудорожный препарат из группы барбитуратов -
фенобарбитал. В дальнейшем в практику вошли и другие барбитураты - примидон (гексамидин)
с 1952 г. и отечественный препарат бензонал. Однако седативный эффект
барбитуратов по-прежнему был слишком высоким. В 1937 г. началось использование
фенитоина. Положительным свойством фенитоина было отсутствие седативного
действия, к недостаткам относились нелинейная кинетика и выраженные
косметические побочные действия. На сегодняшний день барбитураты и фенитоин в
России еще производятся и используются, однако в большинстве развитых стран
препараты этих групп считаются устаревшими и применение их в детской практике не
рекомендовано.
60-е годы XX в. - время, когда в развитых странах в практику вошли препараты,
которые сейчас относят к базовым антиконвульсантам: вальпроаты, карбамазепин,
этосуксимид, бензодиазепины, сультиам, ацетазоламид. Препараты этого поколения
постепенно вытеснили более токсичные старые антиконвульсанты и доминировали на
рынке до середины 1990-х. Бензодиазепины в дальнейшем перешли в разряд
лекарственных средств третьей-четвертой очереди выбора из-за часто развивающейся
толерантности приступов к ним.
1990-е годы - время появления так называемых «новых» антиконвульсантов:
окскарбазепина, ламотриджина, вигабатрина, габапентина, фелбамата, топирамата,
тиагабина, зонисамида, стирипентола (препараты приведены в порядке появления на
рынке). В России зарегистрирована часть этих препаратов, причем не все из них
разрешены для применения у детей (табл. 1). Данный обзор касается применения в
педиатрической эпилептологии как базовых, так и новых антиконвульсантов.
Суточная доза антиконвульсантов в детской эпилептологии рассчитывается исходя из
массы тела пациентов. Дозировки, в том числе и для устаревших антиконвульсантов,
приведены в таблице 2.
Антиконвульсанты, применяемые в России и зарубежных странах
Дозировки антиконвульсантов у детей в мг на кг массы тела в
сутки
Основные антиконвульсанты
Вальпроат натрия. История клинического применения вальпроата
насчитывает более 35 лет, и за это время он стал одним из наиболее популярных
антиконвульсантов [2]. Вальпроевая кислота и ее соли обладают широким спектром
действия и могут назначаться практически при всех формах эпилепсии в качестве
препаратов первой очереди выбора, даже до уточнения формы заболевания.
Исключение составляет синдром Веста, при котором вальпроаты в значительной
степени уступают по эффективности вигабатрину и гормональной терапии. Широкий
спектр действия препарата обычно связывают со множественностью механизмов
действия. Сообщалось, что вальпроат блокирует вольтажзависимые натриевые каналы
нейронов, однако, в отличие от карбамазепина и фенитоина, не влияет на
восстановление канала из инактивированного состояния. Вальпроат в высокой
концентрации действует на кальциевые каналы T-типа, снижает концентрацию
аспартата и увеличивает уровень содержания GABA [3].
Для вальпроатов также характерен низкий (2%) уровень аггравации приступов
[4]. К достоинствам препарата относится возможность при необходимости назначить
препарат сразу в минимальной терапевтической дозе, минуя период длительной
титрации. Если минимальная терапевтическая доза неэффективна, следует перейти к
средней и максимальной дозе, прежде чем заменять препарат или прибегать к
политерапии. Поскольку действие вальпроата может быть отсроченным, промежуток
между повышением дозы должен составлять от 2 нед до 1 мес.
В аптечной сети имеется в наличии большое количество детских (сироп, капли),
делимых ретардированных форм (депакин хроно, конвулекс ретард),
кишечно-растворимых форм (депакин энтерик). Предпочтение следует отдавать
ретардированным формам, так как двукратный прием антиконвульсанта удобнее для
родителей школьника. Индивидуальную дозу следует назначать из расчета на кг
массы тела в сутки, но так, чтобы суточную дозу можно было легко подобрать с
помощью мерной ложки или риски на делимой таблетке, поскольку любые неудобства,
связанные с приемом лекарства, приводят к некомплаентности (пропуску приемов,
самовольному изменению дозы). Длительное применение вальпроата требует контроля
за ферментами печени (АЛТ, АСТ), поджелудочной железы (амилаза), уровня аммония
в крови. Повышение содержания аммония встречается у 20–50% пациентов и чаще
всего протекает бессимптомно, но в отдельных случаях может проявляться
симптомами энцефалопатии. Другим серьезным осложнением терапии вальпроатом
является гепатопатия, риск которой особенно высок у детей в возрасте до 2 лет,
получающих политерапию. В качестве антидота при вальпроевой энцефалопатии и
гепатопатии используется L-карнитин [2].
Терапевтическая концентрация препарата составляет 50–100 мг/л, однако
потребность в ее измерении возникает либо при политерапии совместно с
ферменто-индуцирующими препаратами, либо в случае резистентности приступов к
терапии.
Карбамазепин. Считается, что карбамазепин (финлепсин,
тегретол) стабилизирует в инактивированном состоянии вольтажзависимый натриевый
канал, однако предполагаются и другие механизмы [3]. Карбамазепин эффективен при
криптогенных и симптоматических парциальных эпилепсиях (при простых, сложных и
вторично генерализованных припадках), при изолированных первично
генерализованных тонико-клонических припадках. Применение его при идиопатических
генерализованных эпилепсиях ограничено из-за аггравации карбамазепином абсансов
и миоклонуса. В ряде случаев при наличии вторично-билатеральной синхронии на ЭЭГ
при симптоматических лобных эпилепсиях карбамазепин также способен аггравировать
приступы.
Риск атипичной эволюции, связанной с применением карбамазепина, привел к
ограничению использования этого препарата при роландической эпилепсии. Однако
карбамазепин высокоэффективен при детской затылочной эпилепсии с поздним дебютом
(форма Гасто) и при аутосомно-доминантной лобной эпилепсии с ночными
пароксизмами [5]. Его структурное сходство с трициклическими антидепрессантами
позволяет использовать его в психиатрической практике, кроме того, препарат
эффективен при невралгии тройничного нерва.
На практике имеет значение то, что карбамазепин полностью метаболизируется до
10–11-эпоксида карбамазепина, при этом индуцируя микросомальные ферменты печени.
Это значит, что, определившись с целевой дозой (у детей обычно в пределах 10–30
мг/кг веса в сутки), необходимо начинать с назначения около 5 мг/кг веса в сутки
и увеличивать дозировку постепенно, чтобы избежать дозозависимых побочных
действий. Препарат способен снижать концентрацию вальпроатов, и хотя (при
резистентных парциальных эпилепсиях) может использоваться в комбинации с ними,
такая схема не считается рациональной и может потребовать контроля уровня
препаратов в крови. Терапевтическая концентрация карбамазепина - 4–12 мг/л.
В педиатрии удобны для применения делимые ретардированные формы карбамазепина
(финлепсин ретард, тегретол ЦР), позволяющие назначать препарат 2 раза в сутки,
несмотря на короткий период полувыведения карбамазепина. При длительном лечении
карбамазепином необходимо осматривать кожу и слизистые ребенка, контролировать
гематологические показатели. Для своевременной диагностики
вторично-билатеральной синхронии следует проводить контрольные ЭЭГ-исследования.
Этосуксимид. Единственный механизм действия этосуксимида (суксилеп)
- это блокада вольтажзависимых кальциевых каналов T-типа [3]. Уникальность этого
механизма обеспечивает его высокую эффективность при абсансах, как типичных (при
идиопатических генерализованных эпилепсиях), так и атипичных (при синдроме
Леннокса–Гасто, при атипичной доброкачественной парциальной эпилепсии, синдроме
Ландау–Клеффнера и др.). Кроме того, этосуксимид эффективен при так называемых
«лобных абсансах» и при негативном миоклонусе. Однако препарат неэффективен в
отношении генерализованных тонических, тонико-клонических и всех видов
парциальных приступов, что не позволяет использовать этосуксимид в качестве
монотерапии; наиболее часто используется комбинация этосуксимида и вальпроата,
обладающая истинным синергизмом при абсансах у детей [2].
К достоинствам препарата относится возможность назначения сразу в
терапевтической дозе, к недостаткам - отсутствие в России детских и делимых
форм.
Новые антиконвульсанты
Ламотриджин. Ламотриджин (ламиктал) блокирует
вольтажзависимые натриевые каналы, однако иным образом, чем карбамазепин, что
можно предположить, исходя из широкого спектра действия этого препарата.
Сообщалось также о блокаде вольтажзависимых кальциевых каналов, приводящей к
снижению возбуждающего действия глутамата [1, 3]. Спектр действия ламотриджина
включает все типы приступов и практически совпадает со спектром действия
вальпроата. Взаимодействие этих двух препаратов синергично, при этом вальпроат
увеличивает концентрацию ламотриджина, что позволяет снизить дозу последнего и
тем самым повлиять на общую стоимость лечения.
К недостаткам ламотриджина относятся развитие кожной сыпи (у 11% детей) и
синдромов Стивенса–Джонсона и Лиелла [1]. Риск осложнений снижается при
медленной титрации дозы, однако это ограничивает применение ламотриджина в
качестве препарата первой очереди выбора при вновь диагностированной эпилепсии.
При назначении препарата в первый раз необходимо увеличивать дозу строго в
соответствии с инструкцией по применению препарата и обучить родителей ежедневно
осматривать кожу и слизистые ребенка. В дальнейшем необходимость в таком
контроле отпадает.
К положительным свойствам ламотриджина относится минимальное по сравнению с
другими антиконвульсантами влияние на когнитивные функции и меньший, чем при
использовании других препаратов, риск развития кистоза яичников у пациенток либо
пороков развития нервной трубки у ребенка от матери с эпилепсией [6–9].
Ламотриджин аггравирует приступы при тяжелой миоклонической эпилепсии
младенческого возраста (синдроме Драве) и категорически противопоказан при этой
форме. Сообщалось о единичных случаях усиления миоклоний при юношеской
миоклонической эпилепсии, однако это не препятствует назначению ламотриджина,
наряду с вальпроатами и топираматом, при этой часто встречающейся форме
эпилепсии, в особенности у лиц женского пола.
Топирамат. Топирамат (топамакс) считается одним из самых
многообещающих антиконвульсантов благодаря множественным механизмам действия:
блокаде вольтажзависимых натриевых каналов и вольтажзависимых кальциевых
каналов; усилению действия GABA на GABAA-рецепторы; блокаде медиаторов
возбуждения (глутамата); угнетению карбоангидразы II и IV типов [3].
Показано, что препарат обладает нейропротективным эффектом при
экспериментальном эпилептическом статусе [10]. Показанием к применению
топирамата являются большинство эпилепсий и эпилептических синдромов, за
исключением абсансных эпилепсий: в этом случае он уступает вальпроату.
Эффективность топирамата при резистентных формах эпилепсии несколько выше, чем у
базовых антиконвульсантов [11, 12].
К недостаткам топирамата относится необходимость медленной титрации дозы (для
детей - не быстрее чем 1 мг на кг массы тела в неделю). Такая титрация нужна для
снижения риска возникновения побочных действий: гиперактивности, возбудимости,
неусидчивости. С другой стороны, медленная титрация позволяет точнее подобрать
индивидуальную дозу, так как «терапевтическое окно» препарата очень широко и
контроль над приступами может быть достигнут как при дозе 1 мг на кг массы тела
в сутки, так и 10–15 мг на кг массы тела в сутки. Верхняя граница дозы
топирамата уточняется и у детей младше 2 лет может составить 20–25 мг на кг
массы тела в сутки. В процессе лечения топираматом необходимо контролировать
состояние почек.
Леветирацетам (кеппра). Как и многие новые антиконвульсанты,
леветирацетам (на рынке присутствуют несколько лекарственных форм препарата)
первоначально был зарегистрирован как препарат для дополнительного лечения
криптогенных и симптоматических парциальных эпилепсий у взрослых. В дальнейшем
препарат оказался эффективным и при идиопатических генерализованных эпилепсиях,
включая юношескую миоклоническую эпилепсию [13].
При исследовании эффективности препарата у детей в качестве положительного
эффекта отмечалось повышение концентрации внимания в 25% случаев. Наиболее
частыми побочными действиями были возбудимость, агрессивность [14].
Механизм действия леветирацетама долгое время оставался неизвестным, однако в
последнее время установлено, что леветирацетам связывается с пресинаптическим
протеином SV2, находящимся в синаптических пузырьках. Функция протеина
окончательно не выяснена, однако уникальность механизма действия леветирацетама
и его структурное сходство с пирацетамом объясняют отличия в спектре действия
леветирацетама и других новых антиконвульсантов. Леветирацетам в виде
монотерапии или в комбинации с пирацетамом эффективно купировал миоклонус у
пациентов с болезнью Унферрихта-Лундборга и другими прогрессирующими
миоклоническими эпилепсиями [15 –17]. Несмотря на то что в России препарат не
зарегистрирован для применения у детей, как можно более раннее назначение его
как при прогрессирующих миоклонус-эпилепсиях, так и в лечении детей с
непрогрессирующим миоклоническим статусом (при синдроме Ангельмана,
постгипоксическом миоклонусе) представляется перспективным [15].
Возможна быстрая титрация дозы, однако на сегодняшний день границы дозировок
в педиатрии точно не определены, существуют также единичные сообщения о
парадоксальных реакциях на фоне приема высоких доз леветирацетама.
В заключение следует отметить, что сегодня на рынке антиконвульсантов в
Российской Федерации представлено достаточное количество препаратов для лечения
большинства форм эпилепсии у детей. Ограничительным фактором является высокая
стоимость лечения новыми антиконвульсантами. Вместе с тем остаются
незаполненными ниши применения препаратов, эффективных при отдельных формах
детской эпилепсии. Это вигабатрин (сабрил) - эффективный при синдроме Веста
(инфантильных спазмах), в особенности при туберозном склерозе; сультиам (осполот)
- препарат, эффективный при синдромах, сочетающихся с электрическим
эпилептическим статусом медленного сна (синдром Ландау–Клеффнера и др.), и
роландической эпилепсии; клобазам (фризиум), бензодиазепин с наименьшей степенью
развития толерантности. По-видимому, вопрос о регистрации в России этих
препаратов должен быть поднят ассоциациями неврологов и родительскими
организациями.
Статья опубликована в журнале
Лечащий Врач