Тримебутин в коррекции нарушений электрической активности органов ЖКТ при экспериментальной эндотоксемии

Н.С. Тропская, Т.С. Попова
НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского, Москва

Цель исследования. Изучить влияние тримебутина на электрическую активность органов желудочно­-кишечного тракта (ЖКТ) в послеоперационный период в условиях эндотоксемии.

Материал и методы. Исследования выполнены на 13 половозрелых крысах-самцах линии Вистар. Животным во время лапаротомии были вживлены зонд в тощую кишку и электроды в стенку антральной части желудка, двенадцатиперстной кишки (ДПК) и тощей кишки.

Интраоперационно в бедренную вену вводился раствор липополисахарида Escherichia coli serotype 055:B5 в дозе 200 мкг/кг. Исследованы две группы крыс, которым в первые 3 сут после операции вводили внутрикишечно однократно физиологический раствор 0,2 мл (контрольная группа, n=7) и тримебутин в дозе 2,86 мг/кг в объеме 0,2 мл (опытная группа, n=6). Электрическая активность исследуемых отделов ЖКТ регистрировали методом электромиографии в течение часа (фон) и 2 ч после введения лекарственного вещества.

Результаты. В контрольной группе на протяжении 3 сут после операции наблюдались значительное снижение показателя антродуоденальной координации и отсутствие фазы III мигрирующего миоэлектрического комплекса (ММК) в ДПК и тощей кишке. На 2-­е и 3­-и сутки в ДПК и тощей кишке отмечалось появление патологических паттернов моторики – высокоамплитудной спастической активности и гигантских мигрирующих спайков (ГМС). Нормализация показателя антродуоденальной координации и ММК выявлялась лишь к 8-м суткам после операции.

В опытной группе введение тримебутина в течение 3 сут после операции кардинальным образом изменяло динамику электрической активности отделов ЖКТ. Уже на 3-­и сутки в фоновых записях показатель антродуоденальной координации не отличался от нормальных значений. К 4-­м суткам в ДПК и тощей кишке регистрировался ММК. В послеоперационный период во все сроки наблюдения не отмечалось эпизодов высокоамплитудной спастической активности и ГМС.

Выводы. В ранний послеоперационный период в условиях эндотоксемии происходят значительные нарушения в генерации ММК с появлением патологических паттернов моторики в виде ГМС и спастической активности. Введение тримебутина в этих условиях является эффективным, что обусловлено отсутствием патологических паттернов моторики, ускорением нормализации антродуоденальной координации и быстрым восстановлением распространения ММК из ДПК в тощую кишку.

Ключевые слова: электрическая активность желудка и тонкой кишки, эндотоксин, мигрирующий миоэлектрический комплекс.

После хирургических вмешательств на органах брюшной полости наблюдается торможение моторики желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), проявляющееся нарушением генерации мигрирующего миоэлектрического комплекса (ММК) [10]. Воспалительный ответ на операционную травму является одним из потенциальных факторов в патогенезе моторных послеоперационных расстройств [3]. Даже простая манипуляция с кишечником вызывает транзиторное увеличение проницаемости слизистой оболочки, приводящее к транслокации бактерий и других токсинов и локальному воспалительному ответу в кишечной стенке с последующим накоплением гранулоцитов различной степени зрелости в мышечной оболочке, что связано со значительной дисфункцией мышц тонкой кишки [8, 15]. Если выполнение лапаротомии приводит к транзиторному воспалительному ответу, который, как правило, стихает к 24 ч после операции [2], то оперативное вмешательство в условиях эндотоксемии, по-видимому, будет вызывать более длительную воспалительную реакцию.

Исследований, посвященных изучению нарушений моторики при эндотоксемии, немного, но имеющиеся экспериментальные данные свидетельствуют о том, что, во-первых, ЖКТ животных очень чувствителен к липополисахариду (ЛПС) E. coli как в низких (20 мкг/кг), так и высоких дозах (от 2 до 5 мг/кг) [7] и, во-вторых, системное введение ЛПС E. coli вызывает значительные изменения моторной функции ЖКТ. Так, в работах J.J. Cullen и соавт. [5] показано, что введение ЛПС E. coli (0,2 мг/кг, внутривенно) здоровым собакам приводило к исчезновению ММК в течение 2 сут. Наблюдалось снижение сократительной активности желудка, двенадцатиперстной кишки (ДПК) и тощей кишки.

Имеются сведения о том, что прокинетики уменьшают бактериальную транслокацию, эндотоксемию и избыточный рост бактерий в тонкой кишке и эти эффекты могут быть связаны с усилением кишечных сокращений и усилением транзита для удаления бактерий и эндотоксинов [17]. Одним из перспективных прокинетиков является тримебутин. Его влияние на моторику ЖКТ, а также обезболивающие и противовоспалительные свойства обусловлены неспецифическим действием на все классы периферических опиатных рецепторов – μ, κ и δ.

Известно, что одной из функций периферических опиатных рецепторов является ингибирование освобождения провоспалительных нейропептидов в периферической ткани и снижение чувствительности нейронов, связанных с висцеральными афферентными C-волокнами. Эти факты объясняют анальгезирующий и противовоспалительный эффект опиоидов на периферии [1]. Так, значительное обезболивающее действие после подкожной инъекции нор-тримебутина было отмечено после интраперитонеального введения уксусной кислоты [16]. А локальное введение крысам тримебутина в толстую кишку, но не его системное введение снижало признаки воспаления при остром экспериментальном колите [4].

Данные относительно влияния тримебутина на моторику ЖКТ в послеоперационный период в условиях эндотоксемии в литературе отсутствуют. Однако имеются сведения о влиянии федотозина (периферического k-опиатного агониста) на моторику кишечника. В двух экспериментальных моделях на крысах – после лапаротомии в сочетании с пальпацией слепой кишки и при перитоните, вызванном интраперитонеальным введением уксусной кислоты, – показано, что федотозин восстанавливает нормальную моторику [11].
Целью настоящего исследования явилось изучение влияния тримебутина на электрическую активность органов ЖКТ в послеоперационном периоде в условиях эндотоксемии.

Исследования выполнялись на 13 полово-зрелых крысах-самцах линии Вистар, которые до экспериментов содержались на полноценном рационе из натуральных продуктов.

Животным во время лапаротомии были вживлены зонд в тощую кишку и электроды в стенку антральной части желудка, ДПК и тощей кишки (15 см дистальнее связки Трейтца). Интраоперационно в бедренную вену был введен раствор ЛПС Escherichia coli serotype (E. coli) 055:B5 в дозе 200 мкг/кг. Исследования проводили ежедневно после операции: сначала регистрировали фоновую электрическую активность в течение часа, затем в зонд вводили либо физиологический раствор в объеме 0,2 мл (контрольная группа, n=7), либо тримебутин в дозе 2,86 мг/кг в объеме 0,2 мл (опытная группа, n=6) и продолжали регистрацию еще 2 ч. Препарат вводили в первые 3 сут после операции, в дальнейшем (4–8-е сутки) осуществляли динамическое наблюдение за изменением электрической активности органов ЖКТ. По окончании записей в 1-е и 2-е сутки внутрикишечно вводился глюкозо-солевой раствор в объеме 8 мл/400 г. Начиная с 3-х суток крыс переводили на обычное кормление. Свободный доступ к воде сохранялся на протяжении всего послеоперационного периода за исключением времени регистрации.
Записи электрической активности производились в узкой полосе частот (1–100 Гц). При анализе электромиограмм (ЭМГ) оценивали параметры, характеризующие координацию различных отделов ЖКТ:

– наличие (отсутствие) ММК;
– наличие (отсутствие) гигантских мигрирующих спайков (ГМС) и спастической активности;
– показатель антродуоденальной координации (выраженный в процентах). Данный показатель определяли как отношение времени спайковой активности в ДПК с модулированной частотой желудка, деленное на продолжительность фазы II в ДПК, умноженное на 100.

Численные параметры представляли как медиану и перцентили – Ме (25;75). В каждой изученной группе сравнивались фоновые значения на каждые сутки после операции со значениями, характерными для здоровых животных. Для выявления достоверности различий использовали непараметрический критерий Манна–Уитни.

В контрольной группе на протяжении 3 сут после операции наблюдались значительное снижение показателя антродуоденальной координации и отсутствие фаз III ММК в ДПК и тощей кишке (табл. 1 и 2).

В 1-е сутки после операции в фоновых записях на ЭМГ всех исследуемых отделов ЖКТ обнаруживались единичные вспышки пиковых потенциалов и отдельных пачек пиковых потенциалов слабой интенсивности (рис. 1 А).

Основной характерной особенностью на 2-е и 3-и сутки было появление на ЭМГ ДПК и тощей кишки пачек высокоамплитудных пиковых потенциалов, превышающих по амплитуде обычные пиковые потенциалы в 2–4 раза (рис. 1 Б, Г). Период длительности пачек пиковых потенциалов составлял 3,5–4 с, т. е. превышал период медленных волн в 1,5–2 раза. Отмеченный характер генерации пиковых потенциалов соответствовал спастической активности изучаемых отделов тонкой кишки. В основном высокоамплитудные пачки пиковых потенциалов возникали одновременно на ДПК и тощей кишке (рис. 1 В). Вместе с тем наблюдались и распространяющиеся высокоамплитудные пачки пиковых потенциалов – ГМС, количество которых в течение часа составляло от 2 до 4 (см. рис. 1 В). У одних животных такая активность занимала до 20% времени проводимой регистрации, у других такой режим регистрировался практически постоянно. На 3-и сутки на ЭМГ ДПК и тощей кишки количество эпизодов спастической активности и ГМС снижалось (см. рис. 1 Г). При введении физиологического раствора в тощую кишку в первые 3 сут на ЭМГ желудка, ДПК и тощей кишки не наблюдалось какой-либо выраженной реакции.

К 4-м суткам эпизоды спастической активности и ГМС практически исчезали, и в тонкой кишке наблюдалось формирование ММК. В ДПК и то­щей кишке присутствовали все фазы комплекса, однако их продолжительность и очередность были нарушены. При этом генерация фаз III в ДПК в отличие от тощей кишки оказалась нестабильной. Наблюдались лишь единичные распространяющиеся фазы III. Нормализация показателя антродуоденальной координации и ММК, распространяющегося от ДПК к тощей кишке, выявлялась лишь к 8-м суткам после операции (табл. 3).

В опытной группе введение тримебутина в течение 3 сут после операции кардинальным образом изменяло динамику электрической активности отделов ЖКТ (рис. 2 А, Б). В 1-е сутки введение препарата вызывало изменение организации спайковой активности в ДПК и тощей кишке: из хаотичных пиковых потенциалов, наблюдаемых в фоне, регистрировались распространяющиеся пачки пиковых потенциалов. Уже на 2-е сутки в фоновых записях наблюдалось появление фаз III ММК в тощей кишке (см. табл. 2). Эпизодов ГМС и спастической активности не отмечено. Введение тримебутина в эти сроки приводило к появлению фаз III в ДПК, а в тощей кишке увеличивалось их количество. На 3-и сутки в фоновых записях показатель антродуоденальной координации не отличался от нормальных значений (см. табл. 1). Появлялись единичные фазы III в ДПК, а в тощей кишке обнаруживались все фазы комплекса с нормальной последовательностью, но увеличенной продолжительностью (см. рис. 2 Б). Стимуляция тримебутином на 3-и сутки не влияла на количество фаз III в ДПК, в то время как в тощей кишке их количество увеличивалось. К 4-м суткам на ЭМГ ДПК и тощей кишки регистрировался распространяющийся ММК. Особо следует отметить, что в опытной группе в послеоперационный период во все сроки наблюдения не отмечалось эпизодов ГМС и спастической активности.
Результаты наших исследований показали, что в ранний послеоперационный период в условиях эндотоксемии имеют место значительные нарушения электрической активности ЖКТ, выражающиеся прежде всего в том, что на протяжении первых 3 сут после операции в ДПК и тощей кишке отсутствует регулярная ритмическая активность в виде фаз III ММК, распространение которых обеспечивает нормальную координированную деятельность тонкой кишки.

В динамике изменений электрической активности отчетливо выделяются стадии гипо- и гипермоторики тонкой кишки. В 1-е сутки после операции наблюдается значительное снижение электрической активности, что обусловлено в большей степени рефлекторным торможением моторики в ответ на хирургическое вмешательство. Стадия гипермоторики проявляется появлением как высокоамплитудной спастической активности, так и ГМС. Известно, что ГМС являются электрофизиологическим аналогом гигантских мигрирующих сокращений [6]. В норме они присутствуют в терминальном отделе подвздошной и проксимальном отделе толстой кишки. В патологических условиях, например при воспалении, частота ГМС резко увеличивается, при этом они могут начинаться в ДПК и быстро распространяться вдоль всей тощей кишки в подвздошную [13]. Появление ГМС в верхних отделах ЖКТ – ДПК и начальном участке тощей кишки является, по данным литературы, маркером воспалительной реакции [14]. Кроме того, ГМС также могут служить маркером абдоминальной боли [13].

В группе животных, которым в 1-е 3 сут после операции вводили тримебутин, ГМС и спастической активности не наблюдалось. Это может свидетельствовать о том, что воздействие на опиатные рецепторы приводит к снижению воспалительной реакции и боли. Действительно, патологическая импульсация во время оперативного вмешательства вызывает сенсибилизацию нейронов задних рогов спинного мозга [9]. Она проявляется длительной деполяризацией этих нейронов и снижением болевого порога. В исследовании F.J. Roman и соавт. in vitro на образцах спинного мозга крыс показано, что тримебутин подавлял высвобождение глутамата [12]. В этом отношении подавление высвобождения глутамата тримебутином представляет перспективу его использования как болеутоляющего агента.

Кроме того, установлено, что введение тримебутина в ранние сроки после операций оказывает выраженное прокинетическое действие и способствует более быстрому восстановлению координированной моторики, так как нормализует показатели антродуоденальной координации и распространения ММК.

В ранний послеоперационный период в условиях эндотоксемии происходят значительные нарушения в генерации ММК с появлением патологических паттернов моторики в виде ГМС и спастической активности. Введение тримебутина в этих условиях является эффективным, что обусловлено отсутствием патологических паттернов моторики, ускорением нормализации антродуоденальной координации и быстрым восстановлением распространения ММК из ДПК в тощую кишку.

1. Карпов И.А., Овечкин А.М. Послеоперационное обезболивание в абдоминальной хирургии: боль в абдоминальной хирургии, эпидемиология и клиническое значение // Новости анестезиол. реаниматол.: информ. сб. – 2005. – № 4. – С. 1–14.
2. Anup R., Aparna V., Pulimood A., Balasubrama-nian K.A. Surgical stress and the small intestine: Role of oxygen free radicals // Surgery. – 1999. – Vol. 125. – P. 560–569.
3. Behm B., Stollman N. Postoperative ileus: etiologies and interventions // Clin. Gastroenterol. Hepatol. – 2003. – Vol. 1, N 2. – P. 71–80.
4. Chevalier E., Pйtoux F., Chovet M., Langlois A. Beneficial effect of trimebutine and N-monodesmethyl trimebutine on trinitrobenzene sulfonic acid-induced colitis in rats // Life Sci. 2004. – Vol. 76, N 3. – P.319–329.
5. Cullen J.J., Ephgrave K.S., Caropreso D.K. Gastrointestinal myoelectric activity during endotoxemia // Am. J. Surg. – 1996. – Vol. 171. – P. 596–599.
6. De Vos W.C. Migrating spike complex in the small intestine of the fasting cat // Am. J. Physiol. – 1993. – Vol. 265, N 4 (Pt 1). – P. 619–627.
7. Hellstrцm P.M., al-Saffar A., Ljung T., Theodorsson E. Endotoxin actions on myoelectric activity, transit, and neuropeptides in the gut. Role of nitric oxide // Dig. Dis. Sci. – 1997. – Vol. 42. – P. 1640–1651.
8. Kalff J.C., Schraut W.H., Simmons R.L., Bauer A.J. Surgical manipulation of the gut elicits an intestinal muscularis inflammatory response resulting in postsurgical ileus // Ann. Surg. – 1998. – Vol. 228. – P. 652–663.
9. King A.E., Thompson S.W., Urban L., Woolf C.J. The responses recorded in vitro of deep dorsal horn neurons to direct and orthodromic stimulation in the young rat spinal cord // Neuroscience. – 1988. – Vol. 27. – P. 231–242.
10. Luckey A., Livingston E., Tache Y. Mechanisms and treatment of postoperative ileus // Arch. Surg. – 2003. – Vol. 138. – P. 206–214.
11. Riviere P.J., Pascaud X., Chevalier E. et al. Fedotozine reverses ileus induced by surgery or peritonitis: action at peripheral kappa-opioid receptors // Gastroenterology. – 1993. – Vol. 104. – P. 724–731.
12. Roman F.J., Lanet S., Hamon J. et al. Pharmacological properties of trimebutine and N-monodesmethyltrimebutine // J. Pharmacol. Exp. Ther. – 1999. – Vol. 289, N 3. – P. 1391–1397.
13. Sarna S.K. Myoelectrical and contractile activities of gastrointestinal tract // Schuster M.M., Crowell M.D., Koch K.L. Schuster atlas of gastrointestinal motility in health and disease. – 2nd ed. – Hamilton–London: BC Decker Inc., 2002. – P. 1–18.
14. Sarna S.K. Neuronal locus and cellular signaling for stimulation of ileal giant migrating and phasic contractions // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. – 2003. – Vol. 284, N 5 (suppl.). – P. 789–797.
15. Schwarz N.T., Beer-Stolz D., Simmons R.L., Bauer A.J. Pathogenesis of paralytic ileus: intestinal manipulation opens a transient pathway between the intestinal lumen and the leukocytic infiltrate of the jejunal muscularis // Ann. Surg. – 2002. – Vol. 235. – P. 31–40.
16. Sinniger V., Mouchet P., Bonaz B. Effect of nor-trimebutine on neuronal activation induced by a noxious stimulus or an acute colonic inflammation in the rat // Life Sci. – 2005. – Vol. 77, N 23. – P. 2927–2941.
17. Zhang S.C., Wang W., Ren W.Y. et al. Effect of cisapride on intestinal bacterial and endotoxin translocation in cirrhosis // World J. Gastroenterol. – 2003. – Vol. 9, N 3. – P. 534–538.

Статья опубликована на сайте http://www.gastroscan.ru