Антисекреторная терапия как составная часть гемостаза при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях

В.К. Гостищев, М.А. Евсеев

С целью оценки возможностей антисекреторной терапии при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях (ОГДЯК) проведен анализ клинической эффективности антисекреторных препаратов (пирензепин, Н2-блокаторы, ингибиторы протонной помпы, октреотид) у 962 пациентов за 14-летний период. Установлено, что применение антисекреторных средств при ОГДЯК имеет принципиально различные цели и возможности, зависящие от предсуществующей до начала фармакотерапии угрозы рецидива кровотечения, от морфологических изменений в ткани гастродуоденальной язвы. Медикаментозное подавление желудочной секреции рассматривается как основное лечебное мероприятие при минимальной степени угрозы рецидива ОГДЯК или как обязательная часть предоперационной подготовки перед неотложной операцией при максимальной степени угрозы рецидива язвенного кровотечения. Наибольшую клиническую эффективность при ОГДЯК показала внутривенная инфузия омепразола, что было обусловлено не только способностью к максимальному ингибированию желудочной секреции, но и отсутствием в отличие от других антисекреторных средств негативного влияния на кислородный режим и процессы свободнорадикального окисления в ткани кровоточащей гастродуоденальной язвы.

Лечение пациентов с острыми гастродуоденальными язвенными кровотечениями (ОГДЯК) - одна из самых актуальных проблем современной неотложной хирургии. При этом основным предметом дискуссии продолжает оставаться профилактика рецидивов язвенных кровотечений в стационаре, поскольку именно повторные геморрагии определяют сохраняющийся стабильно высоким уровень как общей, так и послеоперационной летальности. Прогресс фармакотерапии с появлением в клинике новых антисекреторных препаратов и широкое внедрение эндоскопии с возможностью проведения различных вариантов эндогемостаза резко повысили эффективность консервативного гемостаза, что послужило поводом для утверждений о возможности полного контроля над ОГДЯК только консервативными мероприятиями, прежде всего применяя антисекреторные средства. Следует заметить, что положение об исключительных возможностях и самодостаточности изолированного фармакологического гемостаза [5, 8] является по сути попыткой противопоставления фармакотерапии и оперативного лечения. При этом практикующим хирургам приходится констатировать, что, несмотря на возможность гарантированного снижения желудочной секреции, случаи нестабильного гемостаза на фоне применения антисекреторных средств по-прежнему имеют место. Сегодня рецидив кровотечения возникает как минимум у каждого десятого больного, поступившего в хирургическую клинику. При возникновении рецидива кровотечения частота неблагоприятных исходов лечения резко возрастает, общая летальность на фоне рецидива ОГДЯК достигает 15%, а послеоперационная летальность при рецидиве кровотечения 50% и более на рубеже XX и XXI веков представляется неприемлемой [1-3].

Несколько иначе взглянуть на проблему и сущность рецидива язвенной геморрагии позволила выработанная нами концепция о главенствующей роли ишемического повреждения и прогрессирующего окислительного стресса в патогенезе рецидива язвенного кровотечения [2]. Исходя из данной концепции, возможно объяснить как патогенез рецидива геморрагии после проведенного эндогемостаза, так и неодинаковую эффективность антисекреторных препаратов различных фармакологических групп. В связи с этим нами предпринято исследование, имеющее целью оценку и объяснение различной клинической эффективности антисекреторных препаратов при ОГДЯК, что в свою очередь позволит ясно представить возможности антисекреторной терапии при данном осложнении и определить факторы, их лимитирующие.

Проведен анализ клинической эффективности антисекреторных препаратов при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях у 962 пациентов, находившихся в хирургической клинике ГКБ № 23 им. “Медсантруд” в период 1990-2003 гг. Критерием клинической эффективности применения препаратов являлось достижение состояния стабильного местного гемостаза, т.е. отсутствие у пациентов рецидива кровотечения и его угрозы как повода для выполнения срочных оперативных вмешательств (табл. 1).

Таблица 1. Антисекреторные препараты, использыемые при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях и способы их введения

Внутривенная инфузия начиналась непосредственно после постановки диагноза ОГДЯК. Длительность внутривенной инфузии препаратов ограничивалась 96 ч или производилось неотложное оперативное вмешательство в связи с нестабильным характером гемостаза. Пероральный прием препарата продолжался не менее 10 сут. Выбор антисекреторного препарата не зависел от морфологического субстрата геморрагии, ее интенсивности по Forrest, степени кровопотери, возраста и пола пациентов. Антисекреторные препараты различных фармакологических групп применялись с одинаковой частотой при использовании разных методов эндогемостаза (инфильтрационный, электрокоагуляционный, комбинированный) и соответствовали частоте использования данного метода эндогемостаза вообще. Выбор применявшегося лекарственного средства также не зависел от этиологической формы, морфологического субстрата ОГДЯК - впервые выявленной, хронической, каллезной, острой или НПВП-индуцированной язвы. Для оценки эффективности подавления желудочной секреции у 34 пациентов на фоне терапии внутривенного введения омепразола и у 31 пациента на фоне лечения фамотидином проводилась рН-метрия в теле желудка при эзофагодуоденоскопии (ЭГДС) через 12, 48 и 72 ч от начала терапии.

Для оценки влияния антисекреторных препаратов на кислородный режим и активность свободнорадикального окисления в патологическом очаге при ЭГДС синхронно исследовали парциальное давление кислорода (рО2тк) и окислительно-восстановительный потенциал (редокс-потенциал, Eh) ткани периульцерозной зоны у 155 пациентов, находившихся в клинике по поводу ОГДЯК в период 2001-2003 гг. Исследование рО2тк проводили методом полярографии по методике, описанной И.И. Затевахиным и соавт. [4]. Eh исследовали по оригинальной методике (патент РФ №2241997), заключавшейся в измерении потенциала, возникающего между активным электродом, проводимым через биопсийный канал фиброскопа и имплантируемым в ткань язвенного кратера, и хлорсеребряным электродом сравнения, устанавливаемым в подмышечную впадину пациента.

Степень угрозы рецидива язвенного кровотечения (III - максимальная степень, II степень и I - минимальная степень) определяли на основании комплексной оценки клинико-лабораторных, эндоскопических критериев и показателя Eh ткани язвы (патент РФ №2241998) [3].

На фоне проводимой антисекреторной терапии рецидив ОГДЯК имел место у 69 (9,6%) пациентов. В первые 12 ч он развился у 21 (30,4%) пациента, в период 12-72 ч - у 34 (49,3%), позднее 72 ч - у 14 (20,7%) пациентов. У 142 (12,7%) пациентов была выявлена угроза рецидива кровотечения, что послужило поводом к неотложному оперативному лечению. Таким образом, состояние нестабильного гемостаза (рецидив + угроза рецидива ОГДЯК) на фоне подавления желудочной секреции имело место у 211 (22,3%) пациентов. При этом выявлена обратная зависимость между интенсивностью язвенного кровотечения и эффективностью проводимой антисекреторной терапии вообще. Так, если при кровотечении Forrest IIb доля пациентов с нестабильным гемостазом составила 14,5%, то при кровотечении Forrest IIa, Ib и Ia удельный вес пациентов с нестабильным гемостазом возрастал до 51,0 34,3 и 78,9% соответственно. При интенсивности кровотечения Forrest IIc нестабильного гемостаза не выявлено. Клиническая эффективность антисекреторных средств отличалась у пациентов с различной интенсивностью кровотечения (табл. 2).

Таблица 2.Нестабильный гемостаз на фоне антисекреторной терапии при кровотечениях различной интенсивности (n=962)

Примечание. Здесь и табл. 3: * - число пациентов с нестабильным гемостазом (абс.), ** - доля пациентов с нестабильным гемостазом от всех больных, у которых применялся данный препарат в данных условиях. В скобках - показатели в процентах.


Из табл. 2 следует, что наибольшей эффективностью в достижении стабильного гемостаза при ОГДЯК различной интенсивности сопровождалась изолированная или в комбинации с октреотидом терапия внутривенно омепразолом.

Эффективность антисекреторной терапии также различалась у пациентов с неодинаковым морфологическим субстратом ОГДЯК (табл. 3). Фармакотерапия антисекреторными препаратами сопровождалась достижением стабильного гемостаза у 92,5% пациентов с НПВП-индуцированными язвами, у 89,3% пациентов с острыми язвами, у 81,2 и 81,1% пациентов с впервые выявленными и хроническими язвами и лишь у 45,0% пациентов с каллезными язвами.

Таблица 3. Нестабильный гемостаз на фоне антисекреторной терапии при различном морфологическом субстрате кровотечения (n=962)
 

Из табл. 3 следует, что при кровотечениях из острых язв эффективность всех препаратов была сходной. При НПВП-индуцированных язвах нестабильный гемостаз отмечался только на фоне терапии пирензепином и фамотидином. Комбинация антисекреторной терапии (внутривенно омепразол или фамотидин) с октреотидом достоверно повышала эффективность фармакотерапии только у пациентов с впервые выявленными и каллезными язвами.

Анализ результатов применения антисекреторных препаратов для обеспечения стабильного гемостаза показал, что наибольшей клинической эффективностью при ОГДЯК различной этиологии и интенсивности обладает продленная внутривенная инфузия омепразола изолированно или в комбинации с октреотидом. Несколько меньшей эффективностью обладает фамотидин в комбинации с октреотидом. Наименьшая эффективность при ОГДЯК различной этиологии отмечена у пирензепина и фамотидина. Комбинированная терапия ОГДЯК фамотидин + октреотид достоверно эффективнее (р<0,05) изолированного применения фамотидина. Комбинация внутривенно вводимого омепразола с октреотидом не отличается от эффективности изолированной инфузии омепразола.

Анализ динамики рН в теле желудка в течение 72-часовой терапии омепразолом и фамотидином показал (рис. 1), что на фоне применения омепразола показатель рН все время наблюдения превышал значение 6,0. В то же время на фоне терапии фамотидином показатель рН в теле желудка прогрессивно снизился до значения 3,2 через 48 ч от начала терапии и до значения 2,4 через 72 ч от начала терапии, что подтверждает теорию развития феномена “усталости H2-рецепторов” (тахифилаксии) [8].

Рисунок 1. Интрагастральный показатель pH (M) при терапии омепразолом и фамотидином

При анализе динамики рО2тк и Eh в ткани язвы с учетом проводившейся в течение 12 ч (±1 ч) антисекреторной терапии было выявлено неодинаковое влияние препаратов разных групп на кислородный режим и окислительно-восстановительный потенциал исследуемой зоны (рис. 2). При кровопотере различной степени тяжести, при разных морфологических субстратах ОГДЯК максимально выраженные нарушения кислородного режима и окислительно-восстановительного потенциала в ткани язвы имели место при терапии фамотидином. Минимальные изменения рО2тк и Eh были отмечены на фоне терапии омепразолом. Дополнение терапии омепразолом введением октреотида не приводило к достоверному изменению динамики рО2тк и Eh в ткани язвы. Напротив, дополнение терапии фамотидином введением октреотида приводило к достоверному уменьшению отрицательной динамики рО2тк и Eh по сравнению с изолированной терапией фамотидином. При этом если DрО2тк при терапии фамотидином в сочетании с октреотидом достоверно отличалась только от DрО2тк при терапии внутривенной формой омепразола и не имела достоверных различий с этими показателями при терапии пирензепином и внутривенной формой омепразола в сочетании с октреотидом, то DEh при комбинированной терапии фамотидином и октреотидом имел достоверные различия и с DEh при терапии внутривенной формой омепразола, и с DEh при дополнении терапии внутривенной формой омепразола октреотидом, существенно не отличаясь от DEh при терапии пирензепином. Таким образом, максимальное прогрессирование ишемии ткани язвы с активацией процессов свободнорадикального окисления в ней происходит при инфузии фамотидина. Наименее выраженные явления ишемии и активации оксидаз в ткани язвы сопутствуют внутривенному введению омепразола изолированно или в сочетании с октреотидом. В данном случае дополнение терапии октреотидом достоверно значимого влияния на кислородный режим и активность свободнорадикального окисления в ткани язвы не оказывает. Напротив, при дополнении терапии фамотидином октреотидом возникающие явления ишемии и активации свободнорадикального окисления значительно менее выражены, чем при изолированном применении фамотидина. Сопоставление динамики рО2тк и Eh на фоне терапии пирензепином, фамотидином, внутривенно омепразолом, и комбинацией двух последних с октреотидом с возникающими при терапии антисекреторными препаратами случаями нестабильного гемостаза (28,4, 22,0, 13,9, 16,7 и 14,5% соответственно) позволяет установить причинно-следственную связь между влиянием антисекреторного препарата на кислородный режим и окислительно-восстановительный потенциал ткани язвы и развитием состояния нестабильного гемостаза. Так, в отличие от других антисекреторных препаратов терапия фамотидином на фоне кровопотери IV степени уже через 12 ч сопровождается снижением рО2тк до 24,4±4,3 мм рт.ст., что меньше критического для развития рецидива ОГДЯК уровня гипоксии (25,3±7,2 мм рт.ст.) [2]. Кроме того, при аналогичной продолжительности терапии фамотидином уже при III степени кровопотери величина Eh превышает критическую для рецидива ОГДЯК величину (+81,3±12,3 мВ) [2, 3], достигая +82,1±4,1 мВ, и возрастает при IV степени кровопотери до +97,7±2,0 мВ. Напротив, в аналогичных условиях терапия внутривенной формой омепразола изолированно или в сочетании с октреотидом сопровождается сравнительно меньшими изменениями рО2тк и Eh, которые если и приближались к критическим значениям рецидива ОГДЯК, то в значительно меньшей степени по сравнению с другими антисекреторными препаратами.

Рисунок 2. Динамика показателей pO2 и Eh в язвенном кратере через 12 ч антисекреторной фармакотерапии*

Примечание. * - изменение значения при исследовании через 12 ч по сравнению с исходным значением (в %).

Критерием клинической эффективности антисекреторных препаратов при ОГДЯК является отсутствие рецидива кровотечения и состояние стабильного гемостаза. Состояние нестабильного гемостаза на фоне терапии ингибиторами желудочной секреции имело место у 22,3% пациентов. При этом наблюдалась обратная зависимость между интенсивностью кровотечения и эффективностью проводимой антисекреторной терапии вообще. Кроме того, эффективность применения антисекреторных препаратов отличалась у пациентов с различным морфологическим субстратом ОГДЯК. Данные факты отражают, с одной стороны, зависимость стабильности гемостаза в ответ на антисекреторную терапию от интенсивности первичного кровотечения и морфологического субстрата кровотечения. Наши наблюдения указывают также на то, что изолированное применение антисекреторных препаратов не может гарантировать достижения окончательного, стабильного гемостаза, особенно при максимальной, III, степени угрозы повторного кровотечения, поскольку в данных условиях антисекреторная терапия проводится при критическом для рецидива геморрагии нарушении кислородного режима и активации процессов свободнорадикального окисления в ткани язвы. В этой ситуации даже самое эффективное подавление желудочной секреции на фоне прогрессирующей локальной ишемии, окислительного стресса с формированием очагов ишемического некроза в ткани язвы не может предотвратить возникновение рецидива и, очевидно, не должно влиять на неблагоприятный прогноз повторного кровотечения.

Принципиально иными возможностями обладает антисекреторная терапия при II степени угрозы рецидива кровотечения, когда ишемическое повреждение ткани язвы имеет характер некробиоза и является обратимым или при I, минимальной, степени угрозы рецидива, когда ишемическое повреждение в ткани язвы вообще не выражено. Именно в предотвращении перехода некробиотических изменений в ишемический некроз заключается, на наш взгляд, основная функция антисекреторных препаратов при ОГДЯК. Подавление секреции должно рассматриваться как метод выбора при минимальной, I, степени угрозы рецидива ОГДЯК, как средство, позволяющее избежать неотложного вмешательства при II степени угрозы рецидива ОГДЯК, и как обязательная часть предоперационной подготовки перед неотложной операцией при максимальной, III, степени угрозы рецидива язвенного кровотечения. Из этого следует принципиальное положение о том, что антисекреторная терапия должна как минимум не усугублять предшествующую локальную гипоксию. Обязательным условием является исключение кислотно-пептического фактора - инициирующего момента ОГДЯК - гарантированным повышением рН желудочного сока выше 6,0 в течение наиболее вероятного периода развития рецидива ОГДЯК - 24-72 ч [1] от начала терапии. Гарантированное состояние желудочной гипосекреции в указанный период было отмечено нами только при инфузии омепразола: через 72 ч от начала терапии рН в теле желудка был выше 6,0. В то же время на фоне терапии фамотидином уже через 48 ч рН в теле желудка приближался к 3,0, а через 72 ч от начала терапии рН в теле желудка был ниже 2,5. Необходимо отметить, что феномен тахифилаксии, резко снижающий эффективность применения Н2-блокаторов, был отмечен и другими исследователями [9]. Вместо с тем в течение первых 12 ч терапии, когда было отмечено 30,4% всех рецидивов ОГДЯК, рН в теле желудка как при применении внутривенной формы омепразола, так и фамотидина был выше 5,0. В связи с этим совершенно по-новому представляется причина различия клинической эффективности антисекреторных средств - неодинаковое влияние препаратов на кислородный режим и процессы свободнорадикального окисления в ткани язвы. При кровопотере различной степени тяжести, при разных морфологических субстратах ОГДЯК максимальные нарушения кислородного режима и окислительно-восстановительного потенциала в ткани язвы имели место при введени фамотидина, минимальные изменения рО2тк и Eh были отмечены на фоне терапии внутривенно вводимым омепразолом. Комбинация омепразола с октреотидом не приводила к достоверному изменению динамики рО2тк и Eh в ткани язвы. Напротив, дополнение терапии фамотидином введением октреотида приводило к достоверному уменьшению отрицательной динамики рО2тк и Eh по сравнению с изолированной терапией фамотидином. Таким образом, наиболее выраженное прогрессирование ишемии в ткани язвы с активацией процессов свободнорадикального окисления в ней имело место при изолированном использовании фамотидина. Минимальные явления ишемии и активации оксидаз в ткани язвы наблюдались при терапии омепразолом (внутривенно) изолированно или в комбинации с октреотидом.

Различное влияние фамотидина и омепразола (внутривенно) на кислородный режим и активность оксидаз в ткани можно объяснить особенностями фармакодинамики препаратов этих двух классов. Известно, что препараты обоих классов реализуют свой антисекреторный эффект в конечном счете за счет блокирования Н+,К+-АТФ-азы. Однако, если ингиботоры протонной помпы действуют непосредственно на данный фермент, то ингибирование активности Н+,К+-АТФ-азы Н2-блокаторами осуществляется опосредованно, через активацию Н2-рецепторов, аденилатциклазного каскада, приводящего к образованию ингибирующей протонную помпу цАМФ. Возможно, развитие толерантности к Н2-блокаторам, сопровождающееся постепенным снижением их антисекреторного эффекта в течение 24-72 ч при постоянном парентеральном их введении [9], обусловлено именно опосредованным механизмом действия данного класса препаратов и истощением резерва месседжеров для Н+,К+-АТФ-азы. Помимо мембраны париетальных клеток, Н2-рецепторы присутствуют на мембране гладкомышечных клеток артерий подслизистого и мышечного слоев стенки желудка и ДПК [6]. Активация Н2-рецепторов гистамином приводит к выраженной дилатации этих артерий и усилению гемоперфузии желудочной и дуоденальной стенки. Соответственно возникающие при блокированных Н2-рецепторах снижение артериального притока в стенку гастродуоденальной зоны ишемия и активация связанных с ней процессов свободнорадикального окисления - это закономерное проявление действия Н2-блокаторов. Этим объясняются снижение рО2тк и повышение Eh в ткани язвы при применении фамотидина, а следовательно, меньшая их эффективность по сравнению с внутривенной инфузией омепразола для достижения стабильного гемостаза при ОГДЯК.

Препаратом, обладающим наиболее выраженным антисекреторным свойством, не усугубляющим возникающую на фоне острой кровопотери локальную гипоксию и окислительный стресс в периульцерозной зоне и, следовательно, наиболее приемлемым при гастродуоденальных кровотечениях язвенной этиологии, является внутривенная форма омепразола. Внутривенная инфузия омепразола (лосек для внутривенных введений) при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях позволит при максимальной степени угрозы рецидива стабилизировать гемостаз во время предоперационной подготовки перед неотложной операцией, в остальных случаях фармакотерапия внутривенной формой омепразола делает возможным достижение окончательного гемостаза и создание благоприятных условий для репарации гастродуоденальной язвы.

Считаем необходимым еще раз подчеркнуть, что применение антисекреторных средств при ОГДЯК имеет принципиально различные цели и возможности, зависящие от предсуществующей до начала фармакотерапии угрозы рецидива кровотечения от морфологических изменений в ткани гастродуоденальной язвы. Медикаментозное подавление желудочной секреции должно рассматриваться как основное лечебное мероприятие при минимальной, I, степени угрозы рецидива ОГДЯК, как средство, позволяющее избежать неотложного вмешательства при II степени угрозы рецидива ОГДЯК и как обязательная часть предоперационной подготовки перед неотложной операцией при максимальной, III, степени угрозы рецидива язвенного кровотечения. Данное положение уже в своей основе исключает противопоставление оперативного гемостаза и фармакотерапии при ОГДЯК, определяя приоритет того или иного метода с учетом конкретной клинической ситуации.

1. Вербицкий В.Г., Багненко С.Ф., Курыгин А.А. Желудочно-кишечные кровотечения язвенной этиологии. Ст-Петербург: Политехника 2004; 70-85.
2. Гостищев В.К., Евсеев М.А. Патогенетические аспекты рецидивов гастродуоденальных язвенных кровотечений. Хирургия 2004; 5.
3. Гостищев В.К., Евсеев М.А., Меграбян Р.А. Прогностические критерии рецидивов острых гастродуоденальных язвенных кровотечений. Материалы Всероссийской конференции “Современные проблемы хирургического лечения больных язвенной болезнью”. Саратов 2003; 104-105.
4. Затевахин И.И., Щеголев А.А., Титков Б.Е. Новые технологии в лечении язвенных гастродуоденальных кровотечений. М 2000; 166.
5. Лапина Т.Л. Лечение эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки. РМЖ 2001; 9: 13-14.
6. Пиманов С.И. Эзофагит, гастрит, язвенная болезнь. Нижний Новгород 2000; 377.
7. Яицкий Н.А., Седов В.М., Морозов В.П. Язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. М 2002; 376.
8. Hwai-Jeng Lin, Wen-Ching Lo, Fa-Yauh Lee. A prospective randomized trial showing that omeprazole prevents rebleeding in patients with bleeding peptic ulcers. Courtesy Archives of Internal Medicine 1998; 158: 54-58.
9. Netzer P., Gaia C., Sandoz M. Effect of readmission of omeprazole and famotidine in maintenance of intragastrical pH. Am J Gastroenterol 1999; 94 (2): 351-357

Статья опубликована на сайте http://www.gastroscan.ru