Рабепразол и эзомепразол являются ингибиторами протонной помпы (ИПП), используемыми для лечения пациентов с пептической язвой или гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ). Оба препарата очень эффективно подавляют секрецию кислоты в желудке, что является обязательным для успешного ведения всех кислотозависимых заболеваний. Эффективность лечения при подобных заболеваниях напрямую взаимосвязана с степенью и продолжительностью подавления кислотности на протяжении 24 часов [1-4]. Кроме того, подавление ночного кислотообразования считается очень важным для заживления эрозивного эзофагита и язвы двенадцатиперстной кишки [5,6].

ИПП ингибируют секрецию кислоты в желудке посредством блокирования "протонной помпы", Н+К+-АТФ-азы, окончательного звена секреции кислоты из париетальных клеток желудка. Все ИПП являются мощными ингибиторами секреции кислоты в желудке, и в целом превосходят блокаторы Н2-рецепторов гистамина и в купировании симптомов и в показателях заживления. Тем не менее, среди ИПП имеются фармакологические различия, которые могут определять их клиническую эффективность. Например, хотя эзомепразол является сильным ингибитором секреции кислоты в желудке при установившемся режиме приема, рабепразол может более эффективно подавлять образование кислоты после однократного применения: у пациентов с ГЭРБ однократная доза рабепразола 20 мг ингибирует кислотообразование в желудке на 85% эффекта устоявшегося режима [7]. У здоровых добровольцев, однократная доза рабепразола 20 мг приводит к более высокому внутрижелудочному рН, чем эзомепразола 20 мг, [8] омапразола 20 мг, лансопразола 30 мг, или пантопразола 40 мг [9].

Фармакодинамические эффекты однократных доз ИПП соответствуют требованиям лечения кислотозависимых заболеваний. Во-первых, степень подавления кислотообразования после первого приема может иметь большое значение для начала продолжительной терапии. Во-вторых, хотя для некоторых пациентов при выраженных симптомах продолжительный прием ИПП может быть необходим, у многих пациентов короткая периодическая терапия или терапия по требованию могут адекватно контролировать симптомы [10-12]. Периодическая терапия ИПП и терапия по требованию требуют препарата, который обладает быстрым началом и длительным действием после однократного приема. Тем не менее, большинство сравнений эффекта ИПП на внутрижелудочное рН описывают установившийся режим приема; имеется всего несколько опубликованных исследований фармакодинамических эффектов в первый день терапии. Кроме того, хотя рабепразол и эзомепразол, ИПП "второго поколения", считаются более эффективными, чем предыдущие ИПП в отношении подавления кислотообразования в желудке, существует всего несколько опубликованных прямых сравнений двух препаратов.

Предыдущие исследования у здоровых добровольцев показали, что после однократного применения эзомепразол может быть менее эффективным, чем рабепразол: средний процент времени с рН>4 был значимо выше после приема рабепразола 20 мг, чем после эзомепразола 20 мг (47,8% против 33,2%) [8], в то время как рабепразола 10 мг были эквивалентны эзомепразола 20 мг (30,9% против 29,9%) [13]. Однако, у пациентов с ГЭРБ, Rohss и соавт. обнаружили, что средний процент времени с рН>4 был выше после эзомепразола 40 мг, чем после рабепразола 20 мг (41,0% против 29,4%) [14]. Наше исследование было спланировано для сравнения секретолитических эффектов однократных доз рабепразола 20 мг и эзомепразола 40 мг у здоровых Helicobacter pylori-негативных пациентов, посредством мониторирования внутрижелудочного рН. Нет оснований полагать, что Н. pylori - негативные пациенты, страдающие ГЭРБ, и здоровые добровольцы по-разному отвечают на ИПП в отношении эффектов на внутрижелудочное рН; поэтому, мы решили проводить наше исследование со здоровыми добровольцами, потому что это проще и быстрее, а так же с целью сокращения факторов-помех.

Участники

Участниками были здоровые, некурящие мужчины и женщины в возрасте 18-45 лет, с индексом массы тела 18.0-30.9 кг/м2.

Все были негативными в отношении Н. pylori по данным серологических исследований и 13С-уреазного дыхательного теста (Helicobacter набор для диагностики, Kestrel Healthcare, UK; образцы анализировались Infai Laboratory, UK, Аналитическое Воспроизведение АР2003 Массовой Спектрометрии Соотношения Изотопов и Gilson XL222 Автоматический Дыхательный Тест). Ни у кого из участников в анамнезе не было диспепсии, желудочно-кишечного заболевания влияющего на всасывание, атак же наркотической или алкогольной зависимости. Они не применяли рецептурные препараты (кроме оральных контрацептивов) в течение 4 недель до исследования, а так же препараты отпускаемые без рецепта в течение 7 дней до начала исследования.

Этические аспекты

Проект данного исследования был одобрен Brent Комитет по Медицинской Этике. Все участники подписали письменное информированное согласие.

Дизайн исследования

Исследование имело открытый, рандомизированный, двухсторонний перекрестный дизайн. Участники постоянно находились в исследовательском центре в течение двух 3-дневных периодов, которые были разделены периодом вымывания длительностью, по крайней мере, 14 дней. После воздержания с предыдущего вечера от пищи пациенты получали однократную дозу либо рабепразола 20 мг, либо эзомепразола 40 мг и 100 мл воды.

Порядок терапии либо рабепразолом, либо эзомепразолом был рандомизирован с использованием программы SAS (SAS для Windows, версия 6.12). Нами мониторировалось внутрижелудочное рН начиная с 24 ч до приема дозы (День 0) и до прошествия 24 ч после дозирования. Участники получали стандартную трапезу и напитки в 1, 4 и 10 ч, и ложились спать (принимали горизонтальное положение) примерно в 14 ч, после приема дозы в День 1, и в соответствующие временные интервалы в День 0. Алкогольные напитки, кофеин-содержащие напитки, курение, а так же интенсивные физические нагрузки не допускались в интервале 48 ч до Дня 0 и до конца каждого периода исследования. Участников отпускали на День 2 каждого периода; они возвращались через 5-10 дней после последнего приема препарата исследования для последующего медицинского обследования.

Измерение внутрижелудочного рН

Мы непрерывно мониторировали внутрижелудочное рН на День 0 и 1. На День 0, после анестезии носовых проходов участников спреем лидокаина гидрохлорида, мы вводили одноразовый рН-метрический сурьмяный электрод с внутренним источником опорного напряжения с метками на поверхности 1 см (Zinetics Medical, Юта, США). Мы мониторировали рН по ходу продвижения электрода вниз по пищеводу, через гастроэзофагеальный сфинктер и в желудок. Мы констатировали попадание электрода в желудок по резкому уменьшению рН, обычно до значения менее чем 3,2. Затем, мы медленно вытаскивали электрод примерно на 40 см; резкий подъем рН определял точку в которой электрод проходил через сфинктер. Затем мы продвигали электрод к окончательному его положению на 8 - 10 см (в зависимости от роста участника) до точки, в которой рН падало ниже 3. Электрод располагался в 54-62 см от ноздрей. Мы фиксировали рН каждые 6 с при помощи Flexilog 202096-4 рекордера (Oakfield Instruments, Оксфорд, Великобритания), который до введения электрода был предварительно откалиброван с использованием буферов рН 4. Мы заносили полученные данные в компьютер с использованием программного обеспечения Flexisoft II (Oakfield Instruments). Мы извлекали рН электрод утром на День 2, через 48 ч непрерывного рН мониторирования.

Статистический анализ

Данные анализировались при помощи SAS для Windows, версия 6.12; нулевая гипотеза отвергалась в случае если Р-значения были 0.05 или меньше. Первичный анализ данных фармакодинамики выполнялся в популяции по протоколу, которая включала всех рандомизированных субъектов, которые получали каждый препарат исследования и не имели утерянных рН данных, и исключала всех имеющих значимые нарушения протокола. Площадь под кривой внутрижелудочное рН -время (AUC) рассчитывалась для интервалов 0-5, 5-11, 11-14, 14-24, и 0-24 ч на Дни 0 и 1 с использованием линейного метода трапеций. Процент времени при котором внутрижелудочное рН было >3 и >4 рассчитывался для интервалов 0-14, 14-24, и 0-24 ч. Для исследования различий между препаратами в отношении внутрижелудочного рН, был выполнен линейный анализ смешанного эффекта на внутрижелудочное рН AUC, и процент времени с рН>3 и >4. Все модели включали фиксированные эффекты для чередования, периода и терапии, а так же случайные эффекты для субъектов сгруппированные внутри рядов.

Переменной ответа было AUC или процент времени с рН>3 или >4 на День 1; показатель Дня 0 включали в модель в качестве независимой переменной. Переменные ответа при необходимости трансформировали для соответствия нормальному распределению.

Участники

24 участника, 10 (42%) мужчин b 14 (58%) женщин, прошли исследование в соответствии с протоколом, и имели полные данные для каждого интервала мониторинга. Их средний возраст составлял 26.2 лет (диапазон: 19-43 года), масса 72.4 кг (56.6-99.0 кг), рост 172.6 см (157-195 см), и индекс массы тела 24.2 кг/м2 (19.1-28.4).

Внутрижелудочное рН

Графики срединного и среднего внутрижелудочного рН за период 24 ч Дней 0 и 1 представлены на Рис. 1 и 2, соответственно; время приема пищи и время дозирования так же обозначены. Средний и 95% доверительный интервалы (ДИ) фармакодинамических переменных представлены в Таблицах 1 и 2; обозначены статистически значимые различия. Эффект периода исследования или последовательности терапии (порядок в котором участник получал рабепразол и эзомепразол) на внутрижелудочное рН AUC и процент времени с рН>3 и >4 не в одном из анализов не был статистически значимым, указывая на то, что перенос эффектов терапии из первого периода во второй был незначительным.

В первые 5 ч после приема дозы (0-5 ч), среднее внутрижелудочное рН AUC было значимо выше после однократного приема эзомепразола 40 мг, чем после приема рабепразола 20 мг (Таблица 1; Р=0,0001). Тем не менее, в период 14-24 ч (ночью) после приема препарата среднее внутрижелудочное рН AUC было значимо выше после приема рабепразола, чем после эзомепразола (Р=0,001). В другие интервалы времени не было значимого различия между препаратами в отношении среднего внутрижелудочого рН AUC, а так же в общем 0-24 ч периоде.

Таблица 1. Среднее (95% ДИ) внутрижелудочное рН AUC фоновое (День 0) и после однократной дозы рабепразола 20 мг или эзомепразола 40 мг

* Значимое различие между препаратами (P<0,05), по данным линейного анализа смешанного эффекта с показателем Дня 0 в модели в качестве независимой переменной

 В дневное время (0-14 ч), средний процент времени с рН>3 и >4 был значимо выше после однократного приема эзомепразола 40 мг, чем после приема рабепразола 20 мг (Таблица 2; рН>3, Р=0.041; рН>4, Р=0,044). Тем не менее, ночью (14-24 ч), средний процент времени с рН>3 и >4 был значимо выше после приема рабепразола, чем после эзомепразола (рН>3, Р=0,0005; рН>4, Р=0,001).

В целом в 0-24 ч интервале не было значимого различия однократного приема эзомепразола 40 мг, чем между препаратами в отношении среднего процента времени с рН>3 или >4.

Оба препарата были безопасными и хорошо-переносящимися. Согласно имеющимся клиническим данным, неблагоприятные явления как после рабепразола, так и после эзомепразола заключаются в желудочно-кишечном расстройстве, включающем тошноту и абдоминальный дискомфорт (12.9% пациентов; 20% явлений). Тем не менее, наиболее частыми неблагоприятными явлениями были "гриппо"-подобные симптомы, включавшие головную боль и боль в горле (19.4% пациентов; 40% явлений);

Таблица 2. Средний (95% доверительный интервал) процент времени с внутрижелудочным рН >3 и >4 фоновый (День 0) и после однократной дозы рабепразола 20 мг или эзомепразола 40 мг

* Значимое различие между препаратами (P<0,05), по данным линейного анализа смешанного эффекта с показателем Дня 0 в модели в качестве независимой переменной

 Большинство из этих явлений были слабовыраженными и все были рассмотрены как "маловероятно связанные" с препаратом исследования.

Полученные нами результаты показывают, что на протяжении 24 ч после однократного приема не было значимого различия между рабепразолом 20 мг и эзомепразолом 40 мг в отношении эффекта на внутрижелудочное рН: средний процент времени с рН>4 составлял 44,0% после рабепразола и 45.5% после эзомепразола (Р=0,808). И это, не смотря на тот факт, что 40 мг эзомепразола содержат в два раза большее молярное количество активного вещества, чем 20 мг рабепразола. Тем не менее, общее сходство двух препаратов в течение 24 ч периода скрывает значимое различие эффектов в зависимости от времени: эзомепразол больше, чем рабепразол, повышает внутрижелудочное рН в дневное время, особенно в течение первых 5 часов после приема препарата, но противоположный эффект наблюдается ночью.

Рис. 1. Медиана внутрижелудочного рН: а в пределах 24 ч фоновые данные (День 0); b после приема однократной дозы рабепразола или эзомепразола на День 1. В завтрак, L ланч, D обед, S отдых (в кровати), d прием препарата

Наши результаты согласуются с данными, полученными в предшествующем исследовании у здоровых Н. pylori-негативных добровольцев, демонстрирующими, что однократные дозы рабепразола 10 мг поддерживают рН>4 в течение такого же промежутка времени в период 24 ч после приема препарата, как эзомепразола 20 мг [13]. Кроме того, другие исследования у здоровых добровольцев выявили, что однократные дозы рабепразола повышают 24-ч внутрижелудочное рН больше, чем эквивалентные дозы омепразола [9, 15,16] или эзомепразола, [8] и более высокие дозы лансопразола или пантопразола [9]. С другой стороны, в исследованиях у пациентов с ГЭРБ процент времени с рН>4 в течение 24 ч был выше после рабепразола 20 мг (41.0% против 29.4%) [14]. Этот показатель 29.4%, описанный для рабепразола 20 мг, значительно ниже, чем диапазон 40-50% описанный другими авторами [8, 9, 15, 17] и полученный нами в данном исследовании; но объективной причины для подобной разницы не было. Нами выявлено различие между рабепразолом и эзомепразолом в отношении эффектов на внутрижелудочное рН в зависимости от времени: эффект эзомепразола проявлялся быстрее, в то время как эффект рабепразола был продолжительнее. Другие авторы описывали аналогичные временные эффекты у двух препаратов. У пациентов с ГЭРБ, процент времени с рН>4 был выше в первые 6 ч после однократного приема эзомепразола 20 мг, чем после рабепразола 20 мг [17]. В нашем предыдущем исследовании у здоровых добровольцев внутрижелудочное рН было выше после однократной дозы рабепразола 20 мг, чем после эзомепразола 20 мг на протяжении 5-24 ч после приема препарата, но в течение первых 5 ч разницы между двумя препаратами не было [8]. Результаты нашего настоящего исследования показывают, что удвоение дозы эзомепразола до 40 мг приводит к более высокому рН в первые 5 ч после приема препарата, но рН в ночное время так и остается выше после приема рабепразола 20 мг.
 

Рис. 2. Среднее внутрижелудочное рН: а в пределах 24 ч фоновые данные (День 0); b после приема однократной дозы рабепразола или эзомепразола на День 1. В завтрак, L ланч, D обед, S отдых (в кровати), d прием препарата

Пока не ясно будет ли наблюдаемое временное различие между эзомепразолом и рабепразолом важным в клинической практике. Если пациентам с ГЭРБ необходимо принять препарат по требованию на завтрак или обед, то эзомепразол может обеспечить быстрое облегчение постпрандиальных симптомов, в то время как рабепразол может быть более эффективным в отношении облегчения ночной изжоги. Большинство опубликованных исследований применения ИПП по требованию не выделяют время суток, когда пациент принимает препарат; тем не менее, два исследования выявили, что 43% и 58% доз принимались утром (между 06.00 и 12.00 часами) [10,11]. Необходимо большее количество данных о том, как пациенты принимают ИПП при периодической терапии по требованию, для оценки какой препарат может быть более эффективным в клинической практике.  

Что интересно, наши данные о более быстром начале действия эзомепразола не подтверждают теорию о том, что рабепразол должен действовать быстрее, чем другие ИПП ввиду его более низкой устойчивости к окислению (более высокое рКа). Устойчивость к окислению ИПП определяет как показатель его аккумуляции в канальцах париетальных клеток, так и показатель его превращения в активную сульфенамидную форму; [18, 19] многие авторы утверждают, что более высокое рКа рабепразола (&asymp;5,0, в сравнении с &asymp;4,0-4,5 для других ИПП) ответственно за его более быстрое начало действия, чем у омепразола, лансопразола и пантопразола, что отмечается во многих исследованиях [9,16,20,21]. Тем не менее, имеется всего несколько прямых сравнений однократных доз рабепразола и эзомепразола: их результаты, как и таковые в данном исследовании, свидетельствуют, что эзомепразол может повышать внутрижелудочное рН быстрее, чем рабепразол [8,13,17].

Оставляя в стороне временные различия эффектов на рН, наше исследование демонстрирует, что однократная пероральная доза рабепразола примерно так же эффективна, как в два раза большая доза эзомепразола. Тем не менее, эта находка не может быть экстраполирована к повторным ежедневным приемам, из-за различий фармакокинетики между рабепразолом и эзомепразол ом. Концентрации рабепразола в плазме крови при устоявшемся режиме, могут быть спрогнозированы на основании фармакокинетики однократных доз; в отличие от этого, концентрации эзомепразола при повторных приемах возрастают нелинейно, ввиду снижения системного клиренса и извлечении при первом прохождении [22]. Поэтому, биодоступность эзомепразола увеличивается с последующими приемами, в то время как у рабепразола подобного не наблюдается. Это согласуется с результатами исследований, показывающими, что эффект эзомепразола на рН увеличивается через несколько дней приема, в то время как эффект рабепразола близок к максимуму после первого приема [7,8,13,17].

Одним из возможных недостатков нашего исследования является его открытый дизайн. Тем не менее, основной показатель, внутрижелудочное рН, является объективным показателем; поэтому, мы не верим в то, что открытый дизайн является серьезным недостатком. Итак, мы обнаружили, что среднее 24-ч внутрижелудочное рН, а так же процент времени с рН >4, значимо не различаются при однократном приеме рабепразола 20 мг и эзомепразола 40 мг. Следовательно, рабепразол 20 мг был настолько же фармакологически эффективным, как и эзомепразола 40 мг.

1. Jones D.B., Howden C.W., Burget D.W., Kerr G.D., Hunt R.H. (1987). Acid suppression in duodenal ulcer: a meta-analysis to define optimal dosing with antisecretory drugs. Gut 28: 1120-1127.

2. Burget D.W., Chiverton S.G., Hunt R.H. (1990). Is there an optimal degree of acid suppression for healing of duodenal ulcers? A model of the relationship between ulcer healing and acid suppression. Gastroenterology 99: 345-351.

3. Bell N.J., Burget D., Howden C.W., Wilkinson J., Hunt R.H. (1992). Appropriate acid suppression for the management of gastro-oesophageal reflux disease. Digestion 51(Suppl l): 59-67.

4. Hunt R.H. (1995). The relationship between the control of pH and healing and symptom relief in gastro-oesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther 9 (Suppl l): 3-7.

5. Savarino V., Mela G.S., Zentilin P., Mele M.R., Vigneri S., Termini R., Di Mario F., Ferrana M., Malesci A., Belicchi M. (1995). Once-daily bedtime dose of roxatidine and ranitidine in acute duodenal ulcer: a combined assessment of acid inhibitory activity and healing rate. Am J Ther 2: 949-953.

6. Robinson M. (2004). Review article: the pharmacodynamics and pharmacokinetics of proton pump inhibitors - overview and clinical implications. Aliment Pharmacol Ther 20 (Suppl 6): 1-10.

7. Gardner J.D., Perdomo C., Sloan S., Hahne W.F., Barth J.A., Rodriguez-Stanley S., Robinson M. (2002). Integrated acidity and rabeprazole pharmacology. Aliment Pharmacol Ther 16: 455-464.

8. Warrington S., Baisley K., Boyce M., Tejura B., Morocutti A., Miller N. (2002). Effects of rabeprazole, 20 mg, or esomepra-zole, 20 mg, on 24-h intragastric pH and serum gastrin in healthy subjects. Aliment Pharmacol Ther 16: 1301-1307.

9. Pantoflickova D., Dorta G., Ravic M., Jomod P., Blum A.L. (2003). Acid inhibition on the first day of dosing: comparison of four proton pump inhibitors. Aliment Pharmacol Ther 17: 1507-1514.

10. Lind T., Havelund T., Lundell L., Glise H., Lauritsen K., Pedersen S.A., Anker-Hansen O., Stubberod A., Eriksson G., Carlsson R., Junghard О. (1999). On demand therapy with omeprazole for the long-term management of patients with heartburn without oesophagitis - a placebo-controlled randomised trial. Aliment Pharmacol Ther 13: 907-914.

11. Talley N.J., Venables T.L., Green J.R.B., Armstrong D., O'Kane K.P.J., Giaffer M., Bardhan K.D., Carlsson R.G.S., Chen S., Hasselgren G.S. (2002). Esomeprazole 40 mg and 20 mg is efficacious in the long-term management of patients with endoscopy-negative gastro-oesophageal reflux disease: a placebo-controlled trial of on-demand therapy for 6 months. Eur J Gastroenterol Hepatol 14:857-863 12. Bytzer P., Blum A., De Herdt D., Dubois D.; The Trial Investigators (2004) Six-month trial of on-demand rabeprazole 10 mg maintains symptom relief in patients with non-erosive reflux disease. Aliment Pharmacol Ther 20: 181-188.

13. Baisley K.J., Tejura B., Morocutti A., Miller N.M., Warrington S.J. (2001). Rabeprazole 10 mg is equivalent to esomeprazole 20 mg in control of gastric pH in healthy volunteers. Am J Gastroenterol 96 (Suppl): S48.

14. Rohss K., Lind T., Wilder-Smith С. (2004) Esomeprazole 40 mg provides more effective intragastric acid control than lansoprazole 30 mg, omeprazole 20 mg, pantoprazole 40 mg and rabeprazole 20 mg in patients with gastro-oesophageal reflux symptoms. Eur J Clin Pharmacol 60: 531-539.

15. Williams M.P., Sercombe J., Hamilton M.I., Pounder R.E. (1998). A placebo-controlled trial to assess the effects of 8 days of dosing with rabeprazole versus omeprazole on 24-h intragastric acidity and serum gastrin concentrations in young healthy male subjects. Aliment Pharmacol Ther 12: 1079-1089.

16. Bruley des Varannes S., Gharib H., Bichelerif, Bost R., Bonaz B., Stanescu L., Delchier J.C., Bonnot-Marlier S. (2004). Effect of low-dose rabeprazole and omeprazole on gastric acidity: results of a double blind, randomized, placebo-controlled, three-way crossover study in healthy subjects. Aliment Pharmacol Ther 20: 899-907.

17. Morozov S.V., Tsodikova O.M., Isakov V.A., Gushchin A.E., Shipulin G.A. (2003). Comparative effectiveness of the antisecretory action of rabeprazole and esomeprazole in people with rapid metabolism of proton pump inhibitors. Eksp Klin Gastroenterol 6: 58-63 [in Russian].

18. Besancon M., Simon A., Sachs G., Shin J.M. (1997). Sites of reaction of the gastric H,K-ATPase with extracytoplasmic thiol reagents. J Biol Chem 272: 22438-22446

19. Kromer W., Kruger U., Huber R., Kallmann M., Steinijans V.W. (1998). Differences in pH-dependent activation rates of substituted benzimidazoles and biological in vitro correlates. Pharmacology 56: 57-70.

20. Richardson P., Hawkey С.J., Stack W.A. (1998). Proton pump inhibitors. Pharmacology and rationale for use in gastrointestinal disorders. Drugs 56: 307-335.

21. Horn J. (2000). The proton-pump inhibitors: similarities and differences. Clin Ther 22: 266-280.

22. Horn J. (2004) Review article: relationship between the metabolism and efficacy of proton pump inhibitors-focus on rabeprazole. Aliment Pharmacol Ther 20 (Suppl 6): 11-19.

Статья опубликована на сайте http://www.gastroscan.ru