Купирование изжоги с помощью ингибиторов протонной помпы: систематический обзор и метаанализ клинических испытаний

Kenneth R. Mcquaid, Loren Laine

Обоснование и цели. Ингибиторы протонной помпы (ИПП) часто применяются для быстрого купирования изжоги. Мы провели систематический обзор эффективности ИПП в первые 1-2 дня лечения.

Методы. Поиск исследований эффективности ИПП при изжоге в первые 1-2 дня лечения проводился в библиографических базах данных. Подсчитывался средневзвешенный размер выборки больных с полным или длительным (в течение 7 дней подряд) отсутствием изжоги. Также был выполнен метаанализ рандомизированных сравнений ИПП. Критериям включения соответствовали 18 исследований. В 1-й день лечения изжога отсутствовала у 31 % (95%-й доверительный интервал [95% ДИ] 30-32 %), 49 % (95% ДИ 48-50 %), 55 % (95% ДИ 53-56 %) и 21 % (95% ДИ 20-22 %) больных в течение 24 ч, дня, ночи и продолжительного времени соответственно. В 37 % случаев применения ИПП в течение 28 дней изжога уменьшалась в 1-й день. Плацебо было достоверно менее эффективно в течение 24 ч в 1-й день (относительный риск [ОР] 0,41, 95% ДИ 0,29-0,58), а ИПП при однократном приеме были менее эффективны, чем при приеме 2 раза в сутки (ОР 0,82, 95% ДИ 0,74-0,92).

Выводы. Изжога полностью отсутствовала в течение целого дня у 30 % больных после первого приема ИПП и у 9 % - после первого приема плацебо (ОР в 1-й день для плацебо vs ИПП 0,41; 95% ДИ 0,28-0,58). Несмотря на быстрое действие ИПП, у большинства больных в течение первых 2 дней лечения изжога не уменьшалась.

Изжога - распространенная жалоба среди взрослого населения США: 25-44 % лиц испытывают изжогу не реже 1 раза в месяц, а 5-7 % ежедневно. Неоднократно показано, что качество жизни и здоровья снижается пропорционально частоте возникновения изжоги. В отсутствие симптомов других заболеваний при периодически возникающей изжоге рекомендуется прием антацидов или безрецептурных Н2-блокаторов в низких дозах. Большинство специалистов полагают, что возникновение изжоги 2 раза в неделю и более - признак гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), требующей повышенного внимания и интенсивного подавления кислотопродукции с помощью Н2-блокаторов в терапевтических дозах или ИПП.

В большинстве случаев основная цель - уменьшение изжоги и других симптомов ГЭРБ. Доказано, что ИПП эффективнее уменьшают изжогу и способствуют заживлению эрозий при эзофагите, чем Н2-блокаторы, поэтому они рекомендуются в начале лечения эрозивной и неэрозивной ГЭРБ, а также для эмпирического симптоматического лечения неуточненной ГЭРБ.

Несмотря на хорошие результаты применения ИПП при длительном лечении изжоги, для экстренного облегчения симптомов обычно рекомендуются антациды и Н2-блокаторы, так как они быстрее нейтрализуют кислоту и подавляют ее образование. В связи с особенностями фармакокинетики и фармакодинамики ИПП назначение этих препаратов внутрь 1 раз в сутки не позволяет достичь максимального подавления кислотопродукции в течение 4 дней. Однако при оценке кислотопродукции и рН-метрии у здоровых добровольцев и больных ГЭРБ было показано, что при однократном приеме ИПП секреция кислоты начинает замедляться в течение 1-2 ч, суточная кислотопродукция достоверно снижается, а рН в желудке сохраняется выше 4,0 более половины времени в течение первых 24 ч (см. фармакодинамические свойства в инструкции к препарату). Это дает основания полагать, что ИПП могут уменьшать изжогу в течение первых 24-48 ч лечения.

В нескольких ранее проведенных систематических обзорах оценивалась способность ИПП уменьшать изжогу при ГЭРБ. Однако ни в одном из них не исследовалось уменьшение изжоги в течение первой недели и не изучалась эффективность ИПП в течение первых двух дней лечения. Мы выполнили систематический обзор с целью обобщить, оценить и сравнить эффективность ИПП при купировании изжоги у больных ГЭРБ в течение первых 24-48 ч лечения.

Поиск

Мы провели систематический обзор медицинской литературы и отобрали те клинические испытания ИПП у больных ГЭРБ, в которых приводились данные о процентном соотношении или общем числе больных, отметивших полное отсутствие изжоги в течение первых 2 дней лечения. Поиск проводился в компьютерных базах данных MEDLINE (1966 г. - июнь 2004 г.) и EMBASE (1980 г. - июнь 2004 г.), а также по библиографическим справкам в ранее опубликованных систематических обзорах. В поиск не включались аннотации и неопубликованные данные фармацевтических компаний и FDA. Поиск в MEDLINE задавался по ключевым словам (бензимидазолы, протонная помпа/антагонисты и блокаторы, омепразол, омепразол/аналоги и производные) или заголовкам (эзомепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол) в сочетании с ключевыми словами (гастроэзофагеальный рефлюкс, изжога, эзофагит, пептический или эзофагит); поиск ограничивался клиническими испытаниями. Поиск в EMBASE задавался по ключевым словам (производные бензимидазолов, ингибиторы протонной помпы, эзомепразол, омепразол, лан-сопразол, пантопразол, рабепразол) в сочетании с терминами (изжога, рефлюкс-эзофагит, гастроэзофагеальный рефлюкс); поиск ограничивался клиническими испытаниями. Заданным критериям соответствовало 388 статей в MEDLINE и 973 статьи в EMBASE. Пригодность статей и аннотаций оценивали независимо два автора.

Отбор исследований

Мы изучали полнотекстовые статьи, посвященные оценке эффективности ИПП (эзомепразол, лансопразол, омепразол, пантопразол, рабепразол) у взрослых с острой изжогой, эрозивным эзофагитом, неэрозивной или симптоматической ГЭРБ. В метаанализ включались те исследования, в которых у больных вначале была выявлена изжога или ГЭРБ, а также приводились сведения об оценке изжоги в течение первых 2 дней лечения. Исследования больных с эрозивным эзофагитом без данных о характере изжоги исключались из метаанализа. Также не рассматривались публикации, посвященные длительной периодической терапии или лечению «по требованию», так как целью нашего обзора было оценить эффективность ИПП для быстрого купирования изжоги при ГЭРБ. Другие критерии исключения: неэффективность антисекреторных средств (Н2-блокаторов или ИПП) в обычных или высоких дозах, а также наличие менее 20 участников в группе. Неконтролируемые исследования заранее не исключались.

В метаанализ включались только исследования, в которых было отмечено процентное соотношение или абсолютное число больных с полным отсутствием изжоги в течение 1-2 дней лечения по данным заранее определенного метода (дневник, беседы по телефону, оценка врачом или самим больным).

Отбор данных и оценка достоверности

Авторы независимо изучали полный текст выбранных статей, оценивали соответствие критериям включения, качество исследований и проводили отбор данных по разработанной форме. Разногласия устраняли путем совместного обсуждения. Качество исследований оценивали по критериям Jadad et al. по шкале от 0 до 5 баллов. Для каждой группы отбирали следующие данные: число больных, структура исследования, тип анализа (протокольный или целевой), параметры терапии (препараты, дозы и продолжительность лечения), критерии включения и исключения, метод оценки симптомов, число больных, исходно страдавших изжогой (всего, в дневные часы, в ночные часы), полное (всего, в дневные часы, в ночные часы) и длительное отсутствие изжоги в 1, 2 и 28-й дни.

Первично оценивали число больных в 1-й день с полным отсутствием изжоги в течение 24 ч (всего, в дневные часы, в ночные часы), вторично - исчезновение изжоги на 2-й день лечения (всего, в дневные часы, в ночные часы) и длительное прекращение изжоги (отсутствие симптомов на протяжении 24 ч в течение 7 дней подряд). Кроме того, мы рассчитывали долю максимальной эффективности в первые 2 дня лечения: для этого число больных с отсутствием изжоги в 1-й или 2-й день делили на число больных с прекращением изжоги к 28-му дню (при наличии данных). Количество больных, избавившихся от изжоги к 28-му дню лечения, использовалось для оценки максимальной эффективности. Например, если к 28-му дню изжоги не было у 80 % больных, а в 1-й день - у 20 %, доля максимальной эффективности в 1-й день составляла 25 % (0,20/0,80).

Во многих исследованиях уменьшение изжоги было представлено в виде графиков, на которых отражалось процентное соотношение больных с полным или длительным отсутствием изжоги. В этих случаях каждый обозреватель независимо оценивал долю больных с уменьшением изжоги на 1, 2 и 28-й дни, после чего рассчитывалось среднее значение. В большинстве случаев расхождение при оценке графиков не превышало 1 % (в целом 2 %).

Процентное соотношение больных с полным или длительным отсутствием изжоги в первые 2 дня применения ИПП и плацебо рассчитывали отдельно с помощью средневзвешенного значения для каждой подгруппы. 95% ДИ определяли для каждого полученного значения. Объединенный анализ каждого ИПП, комбинированных ИПП и плацебо проводился отдельно для 1-го и 2-го дня.

Сравнение эффективности ИПП между собой и с плацебо для полного или длительного отсутствия изжоги в 1-й день проводили с помощью метаанализа. Этот метод применялся только для двух исследований и более со сравнимыми параметрами лечения и конечными точками. Относительный риск уменьшения изжоги при монотерапии или комбинации ИПП vs ИПП в сравнении с плацебо рассчитывали с помощью программы True Epistat (Epistat Services, Хендерсон, штат Техас) путем статистического объединения оценок отдельных исследований. Неоднородность оценивали по критерию с n - 1 степенями свободы, где n - число исследований в анализе. Достоверной считали неоднородность при р < 0,1. Относительный риск и 95% ДИ рассчитывали с помощью модели случайных воздействий. Несмотря на сходные группы больных, структуру исследований и методы оценки симптомов, модель случайных воздействий позволяет выполнить более осторожную оценку эффективности лечения с учетом различий между исследованиями, чем модель фиксированных воздействий.

Роль источников финансирования

Ни один из источников финансирования не повлиял на структуру, выполнение, анализ и публикацию данного систематического обзора.  

В наш обзор было включено 17 оригинальных статей по 18 клиническим испытаниям, соответствовавших критериям включения и исключения, а также предоставлявших достаточно информации для определения числа и доли больных с полным отсутствием изжоги после 1 дня приема ИПП. В этих исследованиях участвовало более 21 тыс. больных ГЭРБ, получавших ИПП. В 9 испытаниях первичной конечной точкой было уменьшение изжоги, однако отсутствие симптомов в течение первых 2 дней первично оценивалось только в 2 исследованиях.
 

Таблица 1. Характеристика исследований, включенных в систематический обзор

 Характеристики 18 клинических испытаний, включенных в данный систематический обзор, представлены в табл. 1. Все исследования, кроме одного, были рандомизированными и контролируемыми. В 8 исследованиях была создана контрольная группа участников, получавших плацебо. 15 исследований были двойными слепыми, из них у 14 качество признано хорошим (оценка по шкале Jadad > 3). Результаты одного открытого неконтролируемого испытания (оценка по шкале Jadad 0) учитывались при первоначальном анализе уменьшения изжоги в дневные и ночные часы, однако впоследствии был проведен дополнительный анализ с исключением данного исследования. В 11 исследованиях участвовали больные с эрозивным эзофагитом, в 5 - больные с неэрозивным рефлюкс-эзофагитом, подтвержденным при ЭГДС, в 2 - больные с симптоматической ГЭРБ (без ЭГДС). Проявления изжоги в 1-й и 2-й дни лечения в 16 исследованиях оценивались по индивидуальному дневнику, еще в 2 - по результатам телефонных опросов. Для лечения применяли омепразол в дозе 10-20 мг/сут, эзомепразол 20-40 мг/сут, лансопразол 15-30 мг/сут, рабепразол 10-20 мг/сут. Исследования пантопразола не соответствовали критериям включения. В отличие от Н2-блокаторов, прием антацидов для уменьшения изжоги на фоне терапии ИПП или плацебо не был критерием исключения.

Первично мы оценивали число больных в 1-й день с полным отсутствием изжоги в течение 24 ч, в дневные и ночные часы. Эта информация была представлена в 16 исследованиях: в 7 сообщалось о полном отсутствии изжоги в течение 24 ч, в 8 - об уменьшении изжоги отдельно в дневные и ночные часы без оценки суток целиком; в 1 исследовании была представлена полная информация об изжоге в дневные, ночные часы и в течение 24 ч. В 3 исследованиях не сообщалось о динамике изжоги в 1-й день, но было представлено число больных с длительным уменьшением симптомов. Еще 3 исследования содержали данные о длительном отсутствии изжоги и выраженности симптомов в течение 24 ч. Сведения об отсутствии изжоги в дневные, ночные часы и в течение 24 ч, а также на протяжении длительного периода для всех исследований представлены в табл. 2.

 Шесть из отобранных статей были исключены из анализа. В трех из них сообщалось о полном исчезновении симптомов ГЭРБ (изжоги, рефлюкса, дисфагии, диспепсии, метеоризма, отрыжки, тошноты, боли в животе) в течение первых 2 дней лечения, но отдельных сведений об изжоге не предоставлялось. С учетом цели нашего обзора результаты этих трех исследований не могли быть сопоставлены с остальными. В одной работе сообщалось о полном исчезновении симптомов ГЭРБ у 40-43 % больных через 1 день после начала приема циметидина по 400 мг 4 раза в сутки, тогда как на фоне лечения омепразолом в дозе 20 мг/сут улучшение наступило у 40-50 % больных. В другом исследовании отмечено полное исчезновение симптомов ГЭРБ через 1 день после начала лечения у 3 % больных, принимавших ранитидин по 300 мг 2 раза в сутки, и у 8 % больных, принимавших омепразол в дозе 20 мг/сут. В третьей статье сообщается о полном отсутствии симптомов в течение 24 ч через 1 день после начала лечения у 30 % больных, принимавших омепразол в дозе 10 мг/сут, и у 34 % - по 20 мг/сут.

В четвертом исключенном исследовании учитывалось приемлемое (но неполное) уменьшение симптомов ГЭРБ (но не изжоги). Еще в двух испытаниях сообщалось о стойкой ремиссии ГЭРБ (отсутствие симптомов в 1-й день без обострений при последующем наблюдении) или изжоги. Эти определения не соответствовали нашим конечным точкам и критериям полного отсутствия изжоги в других работах, поэтому данные исследования были исключены.

Суммарная эффективность в первые 2 дня лечения (24 ч, в дневные часы, в ночные часы) и длительное отсутствие симптомов (в течение 7 дней подряд) представлены в табл. 3.

После 1 дня лечения доля больных, получавших ИПП, с полным отсутствием изжоги в течение 24 ч составила 0,31 (95% ДИ 0,30-0,32). После анализа исследований, включавших только больных с эрозивным эзофагитом, этот показатель не изменился (0,31; 95% ДИ 0,30-0,32). По данным двух исследований,25,32 доля больных, получавших плацебо, с полным отсутствием изжоги в течение 24 ч составила 0,09 (95% ДИ 0,05-0,14) в 1-й день и 0,09 (95% ДИ 0,05-0,12) во 2-й день. Относительный риск плацебо vs ИПП в 1-й день составил 0,41 (95% ДИ 0,29-0,58). В двух плацебо-контролируемых исследованиях не сообщалось о приеме больными в обеих группах антацидов в первые 2 дня лечения.

В 1-й день у больных, получавших ИПП, изжога полностью отсутствовала в дневные (0,49; 95% ДИ 0,48-0,50) или ночные (0,55; 95% ДИ 0,53-0,56) часы чаще, чем в течение всех суток. После анализа исследований, включавших только больных эрозивным эзофагитом, оказалось, что в 1-й день изжога в дневные (0,52; 95% ДИ 0,51-0,54) или ночные (0,60; 95% ДИ 0,59-0,62) часы отсутствовала чаще, чем при неэрозивной ГЭРБ (дневные часы - 0,34, 95% ДИ 0,29-0,40; ночные часы - 0,47, 95% ДИ 0,41-0,53). После исключения одного большого открытого неконтролируемого и некачественного исследования эффективность ИПП в обоих случаях оказалась ниже (дневные часы - 0,42, 95% ДИ 0,41-0,44; ночные часы - 0,48, 95% ДИ 0,47-0,49).34 Объединение результатов 4 исследований показало, что плацебо менее эффективно, чем ИПП (отсутствие изжоги в 1-й день в дневные часы - 0,16, 95% ДИ 0,12-0,20; в ночные часы - 0,27, 95% ДИ 0,23-0,32).21'28,31'35 В двух плацебо-контролируемых исследованиях сообщалось о приеме антацидов в 1-й день лечения. В одном случае необходимость в антацидах возникала у 42-50 % больных, получавших ИПП, и у 73 % получавших плацебо. Во втором испытании антациды принимали 47 % больных, получавших лансопразол, и 76 % - плацебо.
 

 Доля максимальной эффективности ИПП в 1-й день по сравнению с 28-м при отсутствии изжоги в течение 24 ч составила 0,37 (95% ДИ 0,35-0,39) ; в ночные часы - 0,33 (95% ДИ 0,26-0,41); в дневные часы - 0,26 (95% ДИ 0,20-0,33).

При сравнении первых 2 дней лечения доля больных, получавших ИПП, с полным отсутствием изжоги (24 ч, в дневные часы, в ночные часы) увеличивалась ко 2-му дню, при этом 95% ДИ обоих дней не перекрывались. Доля максимальной эффективности также была выше во 2-й день, однако 95% ДИ дневных и ночных часов перекрывались. Широкие ДИ были обусловлены тем, что для этих конечных точек было доступно наименьшее количество данных (183 и 181 больных).

Вторично оценивалось длительное отсутствие изжоги. В этом случае эффективность ИПП в 1-й и 2-й день лечения составила 0,21 (95% ДИ 0,20-0,22) и 0,26 (95% ДИ 0,25-0,27) соответственно. Как и предполагалось, длительное отсутствие изжоги при лечении ИПП наблюдалось реже, чем исчезновение симптомов в первые 2 дня лечения. После анализа исследований, включавших только больных с эрозивным эзофагитом, оказалось, что в 1-й день длительное отсутствие изжоги (0,22; 95% ДИ 0,22-0,23) достигалось чаще, чем при неэрозивной ГЭРБ (0,16; 95% ДИ 0,12-0,19). Доля максимальной эффективности при длительном отсутствии изжоги в 1-й день составила 0,30 (95% ДИ 0,29-0,31); во 2-й день - 0,46 (95% ДИ 0,44-0,48). По результатам двух исследований, в контрольной группе длительное прекращение изжоги в 1-й (0,01; 95% ДИ 0,003-0,04) и во 2-й день (0,02; 95% ДИ 0,005-0,04) достигалось крайне редко.

Мы проанализировали эффективность каждого из применявшихся ИПП. В 1-й день лечения полное отсутствие изжоги в течение 24 ч наблюдалось у 0,29 (95% ДИ 0,28-0,31) больных, получавших омепразол в дозе 20 мг/сут, и у 0,29 (95% ДИ 0,27-0,30), получавших 30 мг/сут лансопразола. Эффективность эзомепразола в дозе 40 мг/сут оказалась несколько выше (0,34; 95% ДИ 0,32-0,35).

Эффективность различных ИПП в 1-й день при длительном отсутствии изжоги оказалась сходной: ОД9 (95% ДИ 0,18-0,20) при лечении омепразолом в дозе 20 мг/сут; 0,20 (95% ДИ 0,19-0,21) - лансопразолом 30 мг/сут; 0,19 (95% ДИ 0,17-0,22) - эзомепразолом 20 мг/сут, и была ниже, чем при лечении эзомепразолом в дозе 40 мг/сут, - 0,24 (95% ДИ 0,22-0,25).

Также мы проанализировали уменьшение изжоги в дневные и ночные часы для каждого ИПП. Эффективность оме-празола в дозе 20 мг/сут (0,32; 95% ДИ 0,28-0,35) была ниже, чем лансопразола 30 мг/сут (0,46; 95% ДИ 0,43-0,48) и эзомепразола 40 мг/сут (0,44; 95% ДИ 0,42-0,46). По данным трех исследований, применение рабепразола в дозе 20 мг/сут (0,60; 95% ДИ 0,58-0,622) позволило достичь полного прекращения изжоги в дневные часы в 1-й день лечения у 1588 из 2634 больных. Однако это соотношение обусловлено, главным образом, включением одного крупного (n = 2449) неконтролируемого исследования низкого качества (оценка по шкале Jadad 0).

Сходные тенденции наблюдались при анализе полного отсутствия изжоги в ночные часы в 1-й день лечения: 0,43 (95% ДИ 0,39-0,47) при лечении омепразолом в дозе 20мг/сут 0,51 (95% ДИ 0,48-0,53)-лансопразолом 30 мг/сут; 0,47 (95% ДИ 0,44-0,49) - эзомепразолом 40 мг/сут. Эффективность рабепразола в дозе 20 мг/сут оказалась выше (0,67; 95% ДИ 0,65-0,69), что также было связано с включением одного крупного неконтролируемого исследования.

В метаанализ уменьшения изжоги в 1-й день лечения было включено достаточное количество сравнимых исследований (табл. 4). Во всех рассматриваемых вариантах уменьшение изжоги на фоне приема плацебо было менее эффективно, чем ИПП (омепразол 20 мг/сут, эзомепразол 20-40 мг/сут, лансопразол 15-30 мг/сут, рабепразол 10-20 мг/сут).

Омепразол в дозе 20 мг хуже снимал изжогу в течение 24 ч по сравнению с комбинированными данными по другим ИПП (лансопразол 30 мг, эзомепразол 20-40 мг, рабепразол 20 мг): суммарный ОР составил 0,83 (95% ДИ 0,75-0,92). Несмотря на значительную неоднородность результатов исследований (р = 0,004), все авторы единогласно признавали, что омепразол в дозе 20 мг менее эффективен, чем сравниваемые ИПП. В частности, омепразол в дозе 20 мг оказался хуже лансопразола 30 мг (ОР 0,82; 95% ДИ 0,75-0,88) и эзомепразола 40 мг (0,78; 95% ДИ 0,71-0,85). Напротив, эффективность лансопразола в дозе 30 мг и эзомепразола 40 мг была сопоставима (ОР 1,03; 95% ДИ 0,87-1,22). В двух исследованиях сравнивали ИПП в однократной и двойной дозах (омепразол 10 и 20 мг, эзомепразол 20 и 40 мг). В 1-й день лечения изжога в течение 24 ч уменьшалась более достоверно при применении двойной дозы ИПП (ОР 0,82; 95% ДИ 0,74-0,92).

Результаты метаанализа длительного отсутствия изжоги оказались сходными. Омепразол был менее эффективен (ОР 0,80; 95% ДИ 0,75-0,86) по сравнению с комбинированными данными по другим ИПП (лансопразол 30 мг, эзомепразол 20-40 мг) и с эзомепразолом в дозе 40 мг/сут (ОР 0,78; 95% ДИ 0,71-0,86).

Одним из ограничений метаанализа было небольшое количество исследований, сравнивавших уменьшение изжоги в дневные и ночные часы. В обоих случаях эффективность 30 мг лансопразола и 40 мг эзомепразола была сходной (ОР 1,03; 95% ДИ 0,94-1,13 и ОР 1,03; 95% ДИ 0,96-1,10 соответственно). При сравнении ИПП в однократной и двойной дозах (лансопразол 15 и 30 мг, рабепразол 10 и 20 мг, омепразол 20 и 40 мг) эти показатели достоверно не различались.

Наш систематический обзор показал, что при применении ИПП изжога полностью отсутствовала у 30 % больных (95% ДИ 30-32 %) в 1-й день лечения и у 35 % (95% ДИ 33-36 %) во 2-й день, тогда как в контрольной группе в 1-й день изжога уменьшалась только в 9 % случаев. Доля максимальной эффективности ИПП в зависимости от времени отсутствия изжоги (в течение 24 ч, днем, ночью, длительно) составила 26-37 %. В целом эти результаты свидетельствуют о том, что ИПП после 1-2 дней лечения устраняют изжогу лишь у небольшой части больных ГЭРБ.

Результаты нашего анализа согласуются с фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами ИПП. Прием препаратов 1 раз в день подавляет кислотопродукцию, но максимальный эффект достигается только при многократном приеме. После однократного приема все ИПП быстро всасываются, поэтому максимальная сывороточная концентрация и подавление кислотопродукции достигаются через 2-4 ч. Биодоступность ИПП в 1-й день лечения варьирует от 30 (омепразол 20 мг) до 80 % (лансопразол 30 мг), но при регулярном приеме эффективность препаратов возрастает за счет улучшения всасывания вследствие меньшего разрушения желудочным соком, увеличения сывороточной концентрации (площадь под фармакокинетической кривой) и постепенного блокирования молекул Н+,К+-АТФазы. В 1-й день лечения площадь под фармакокинетической кривой у омепразола в дозе 20 мг меньше (1,1-2,0 мкмоль/л/ч), чем у лансопразола (5,0-5,2 мкмоль/л/ч) и эзомепразола в дозе 40 мг (4,3-4,7 мкмоль/л/ч). Однократный прием 20 мг омепразола в 1-й день снижает кислотопродукцию за 24 ч на 25-50 %, многократный прием - на 80-97 %. Фармакодинамическое исследование рН желудочного сока дает основание полагать, что в 1-й день лечения омепразол менее эффективен, чем другие ИПП. После однократного приема 20 мг омепразола в 1-й день рН > 4,0 зарегистрирован в течение 25 % суток и менее, 40 мг эзомепразола или 30 мг лансопразола - 30-60 % суток. При многократном приеме 20 мг омепразола, 40 мг эзомепразола и 30 мг лансопразола рН > 4,0 сохранялся в течение 50-70 % суток.
 

Таблица 4. Метаанализ уменьшения изжоги в 1-й день

 При анализе подгрупп мы обнаружили, что в 1-й день лечения круглосуточное или длительное отсутствие изжоги реже достигается при приеме 20 мг омепразола, чем 40 мг эзомепразола или 30 мг лансопразола. Низкая эффективность омепразола, вероятно, обусловлена небольшой дозой и фармакокинетическими различиями. Напротив, в 1-й день эзомепразол в дозе 40 мг и лансопразол 30 мг сопоставимы по таким показателям, как отсутствие изжоги в течение 24 ч, в дневные и ночные часы. Изучение пантопразола не было включено в систематический обзор, а исследования рабепразола были несопоставимы с другими ИПП, поэтому заключения по данным препаратам не приводятся.

Наш систематический обзор имеет несколько возможных ограничений. Во-первых, мы не включали в анализ неопубликованные данные. В ходе поиска обнаружено 18 исследований, включавших оценку симптомов более чем у 21 тыс. больных, что было достаточно для проведения анализа. Во-вторых, несмотря на частые приступы изжоги у больных, ни в одном исследовании не сообщалось о выраженности изжоги за день до включения (день 0), поэтому соотношение действия препаратов и самопроизвольного уменьшения симптомов остается неясным. В-третьих, полное отсутствие изжоги в первые 24-48 ч не было конечной точкой ни в одном исследовании. Информацию об этих вторичных конечных точках получали при изучении дневников больных и протоколов телефонных опросов, поэтому она могла оказаться неточной или недостоверной. В-четвертых, только в одном исследовании препаратом сравнения был Н2-блокатор. Безрецептурные Н2-блокаторы одобрены для быстрого облегчения изжоги, но их сравнительная эффективность с ИПП не могла быть изучена в нашем анализе.

Еще одно возможное ограничение нашего анализа - прием антацидов по необходимости, который был разрешен во всех исследованиях. Маловероятно, что антациды способствовали улучшению состояния больных при приеме ИПП или плацебо, так как прием антацидов свидетельствовал о наличии изжоги, что означало неполное исчезновение симптомов (целью нашей работы было изучение полного прекращения изжоги).

В заключение следует сказать, что полное отсутствие изжоги в 1-й день в течение 24 ч отмечено у 30 % больных, принимавших ИПП, и у 9 % в контрольной группе (ОР 0,41; 95% ДИ 0,28-0,58). Несмотря на быстрое уменьшение изжоги при приеме ИПП, у большинства больных в первые 2 дня лечения симптомы продолжают сохраняться.  

1. The Gallup Organization. A Gallup Organization national surgery: heartburn across America. Princeton, NJ: The Gallup Organization, Inc, 1988.

2. van Pinxteren B., Numans M., Lau J., et al. Short-term treatment of gastroesophageal reflux disease: a systematic review and meta-analysis of the effect of acid-suppressant drugs in empirical treatment and in endoscopy-negative patients. J Gen Intern Med 2003;18:755-763.

3. Dent J., Brun J., Fendrick A.M., et al. An evidence-based appraisal of reflux disease management: the Genval Workshop Report. Gut1999;44:S1-S16.

4. DeVault K.R., Castell D.O. Updated guidelines for the diagnosis and treatment of gastroesophageal reflux disease. The Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. Am J Gastroenterol 1999;94:1434-1442.

5. Tytgat G.N. Review article: management of mild and severe gas-trooesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17:52-56.

6. Bytzer P. Goals of therapy and guidelines for treatment success in symptomatic gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol 2003;98:S31-S39.

7. Dekel R., Morse C., Fass R. The role of proton pump inhibitors in gastrooesophageal reflux disease. Drugs 2004;64:277-295.

8. Maton P. Omeprazole. N Engl J Med 1991 ;324:965-975.

9. Richardson P., Hawkey C., Stack W. Proton pump inhibitors: pharmacology and rationale for use in gastrointestinal disorders. Drugs 1998;56:307-335.

10. Williams M.P., Sercombe J., Hamilton M., et al. A placebo-controlled trial to assess the effects of 8 days of dosing with rabe-prazole versus omeprazole on 24 hour intragastric acidity and plasma gastrin concentration in young healthy male subjects. Aliment Pharmacol Ther 1998;12:307-334.

11. Hartmann M., Theiss U., Huber R., et al. Twenty-four hour intragastric pH profiles and pharmacokinetics following single and repeated oral administration of the proton pump pantoprazole in comparison to omeprazole. Aliment Pharmacol Ther 1996; 10:359-366.

12. Huang J.Q., Goldwater D.R., Thomson A.B., et al. Acid suppression in healthy subjects following lansoprazole or pantoprazole. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16:425-433.

13. Florent C., Forestier S. Twenty-four hour monitoring of intragastric acidity: comparison between lansoprazole 30 mg and pantoprazole 40 mg. Eur J Gastroenterol Hepatol 1997;9:195-200.

14. Hatlebakk J.G. Review article: gastric acidity-comparison of esomeprazole with other proton pump inhibitors. Aliment Pharmacol Ther 2003;17:10-15.

15. Chiba N., De Gara C.J., Wilkinson J., et al. Speed of healing and symptom relief in grade II to IV gastroesophageal reflux disease: a meta-analysis. Gastroenterology 1997;112:1798-1810.

16. Sharma N., Donnellan C., Preston C., et al. A systematic review of symptomatic outcomes used in oesophagitis drug therapy trials. Gut 2004;53:iv58-65.

17. van Pinxteren B., Numans M.E., Bonis P.A., et al. Short-term treatment with proton pump inhibitors, H2-receptor antagonists and prokinetics for gastrooesophageal reflux-like symptoms and endoscopy negative reflux disease (Cochrane Review):The Cochrane Library. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd, 2004.

18. Jadad A.R., Moore R.A., Carroll D. Assessing the guality of reports of randomized clinical trials: is blinding necessary? Control Clin Trials 1996;17:1-12.

19. Adachi K., Hashimoto T., Hamamoto N., et al. Symptom relief in patients with reflux esophagitis: comparative study of omeprazole, lansoprazole, and rabeprazole. J Gastroenterol Hepatol 2003;18:1392-1398.

20. Castell D.O., Kahrilas P.J., Richter J.E., et al. Esomeprazole (40 mg) compared with lansoprazole (30 mg) in the treatment of erosive esophagititis. Am J Gastroenterol 2002;97:575-583.

21. Castell D.O., Richter J.E., Robinson M., et al. Efficacy and safety of lansoprazole in the treatment of erosive reflux esophagitis. Am J Gastroenterol 1996;91:1749-1757.

22. Chey W., Buang B., Jackson R. Lansoprazole and esomeprazole in symptomatic GERD: a double-blind, randomized, multicentre trial in 3000 patients confirms-comparable symptom relief. Clin Drug Invest 2003;23:69-84.

23. Holtmann G., Bytzer P., Metz M., et al. A randomized, double-blind, comparative study of standard-dose rabeprazole and high-dose omeprazole in gastrooesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther 2002;16:479-485.

24. Howden C., Ballard E., Robieson W. Evidence for therapeutic equivalence of lansoprazole 30 mg and esomeprazole 40 mg in the treatment of erosive oesophagitis, Clin Drug Invest 2002; 22:99-109.

25. Johnsson F., Hatlebakk J.G., Klintenberg A.C., et al. Symptom-relieving effect of esomeprazole 40 mg daily in patients with heartburn. Scand J Gastroenterol 2003;38:347-353.

26. Kahrilas P.J., Falk G.W., Johnson D.A., et al. Esomeprazole improves healing and symptom resolution as compared with omeprazole in reflux esophagitis patients: a randomized controlled trial-the Esomeprazole Study Investigators. Aliment Pharmacol Ther 2000;12:1249-1258.

27. Katz P.O., Castell D.O., Levine D. Esomeprazole resolves chronic heartburn in patients without erosive esophagitis. Aliment Pharmacol Ther 2003;18:875-882.

28. Miner P.J., Orr W., Filippone J., et al. Rabeprazole in nonerosive gastroesophageal reflux disease: a randomized placebo-controlled trial. Am J Gastroenterol 2002;97:1332-1339.

29. Richter J.E., Kahrilas P.J., Johanson J., et a I. Efficacy and safety of esomeprazole compared with omeprazole in GERD patients with erosive esophagitis: a randomized controlled trial. Am J Gastroenterol 2001;96:656-665.

30. Richter J.E., Kahrilas P.J., Sontag S.J., et al. Comparing lansoprazole and omeprazole in onset of heartburn relief: results of a randomized, controlled trial in erosive esophagitis patients. Am J Gastroenterol 2001 ;96:3089-3098.

31. Richter J.E., Kovacs T.O., Greski-Rose P.A., et a I. Lansoprazole in the treatment of heartburn in patients without erosive esophagitis. Aliment Pharmacol Ther 1999;13:795-804.

32. Richter J.E., Peura D., Benjamin S.B., et al. Efficacy of omeprazole for the treatment of symptomatic reflux disease without esophagitis. Arch Intern Med 2000; 160:1810-1816.

33. Robinson M., Decktor D.L., Maton P.N., et al. Omeprazole is superior to ranitidine plus metoclopramide in the short-term treatment of erosive esophagitis. Aliment Pharmacol Ther 1993;7:67-73.

34. Robinson M., Fitzgerald S., Hegedus R., et al. Onset of symptom relief with rabeprazole: a community-based open-label assessment of patients with erosive esophagitis. Aliment Pharmacol Ther 2002;16:445-454.

35. Sontag S.J., Hirschowitz B., Holt S., et al. Two doses of omeprazole versus placebo in symptomatic erosive esophagitis: the US Multicenter Study. Gastroenterology 1992;102:109-118.

36. Bate C.M., Keeling P.W., O'Morain C., et al. Comparison of omeprazole and cimetidine in reflux oesophagitis: symptomatic endoscopic, and histologic evaluations. Gut 1990;31:968-972.

37. Carlsson R., Dent J., Watts R., et al. Gastrooesophageal reflux disease in primary care: an international study of different treatment strategies with omeprazole-International GORD Study Group. Eur J Gastroenterol Hepatol 1998;10:119-124.

38. Festen H.P., Schenk E., Tan G., et al. Omeprazole versus high-dose ranitidine in mild gastroesophageal reflux disease: short- and long-term treatment-the Dutch Study Group. Am J Gastroenterol 1999;94:931 -936.

39. Kovacs T.O., Wilcox C.M., DeVault K., et al. Comparison of the efficacy of pantoprazole vs. nizatidine in the treatment of erosive esophagitis: a randomized, active-controlled, double-blind study. Aliment Pharmacol Ther 2002;16:2043-2052.

40. Scholten T., Gatz G., Hole U. Once-daily pantoprazole 40 mg and esomeprazole 40 mg have equivalent overall efficacy in relieving GERD-related symptoms. Aliment Pharmacol Ther 2003;18: 587-594.

41. Richter J.E., Bochenek W. Oral pantoprazole for erosive esophagitis: a placebo-controlled, randomized clinical trial-Pantoprazole US GERD Study Group. Am J Gastroenterol 2000;95:3071-3080.

42. Hassan-Alin M., Andersson T., Bredberg E., et al. Pharmacokinetics of esomeprazole after oral and intravenous administration of single and repeated doses to healthy subjects. Eur J Clin Pharmacol 2000;56:665-670.

43. Andersson T., Holmberg J., Rohss K., et al. Pharmacokinetics and effect on caffeine metabolism of the proton pump inhibitors, omeprazole, lansoprazole, and pantoprazole. Br J Clin Pharmacol 1998;45:369-374.

44. Welage L.S., Berardi R.R. Evaluation of omeprazole, lansoprazole, pantoprazole, and rabeprazole in the treatment of acid-related diseases. J Pharm Assoc (Wash) 2000;40:52-62.

45. Nexium prescribing information. Wilmington, DE: AstraZeneca, Inc, 2004.

46. Prevacid prescribing information. Lake Forest, IL: Tap Pharmaceuticals, 2004,

47. Prilosec prescribing information. Wilmington, DE: AstraZeneca, Inc, 2004.

48. Bardhan K.D., Muller-Lissner S., Bigard M.A. Symptomatic gastrooesophageal reflux disease: double-blind controlled study of intermittent treatment with omeprazole or ranitidine. BMJ 1999;318:502-507.

49. Hatlebakk J.G. Gastric acidity: comparison of esomeprazole with other proton pump inhibitors. Aliment Pharmacol Ther 2003;17(Suppl 1):10-15.

50. Rohss K., Lind T., Wilder-Smith С. Esomeprazole 40 mg provides more effective intragastric acid control than lansoprazole 30 mg, omeprazole 20 mg, pantoprazole 40 mg and rabeprazole 20 mg in patients with gastrooesophageal reflux symptoms. Eur J Clin Pharmacol 2004;60:531-539.

51. Blum R.A., Shi H., Karol M.D., et al. The comparative effects of lansoprazole, omeprazole, and ranitidine in suppressing gastric acid secretion. Clin Ther 1997;19:1013-1023.

52. Miner P., Katz R., Chen Y., et al. Gastric acid control with esomeprazole, lansoprazole, pantoprazole, and rabeprazole: a five-way crossover study. Am J Gastroenterol 2003;98:2616-2620.

Статья опубликована на сайте http://www.gastroscan.ru