Что следует учитывать при выборе ингибитора протонной помпы больному ГЭРБ?

Д.С. Бордин
Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии, г. Москва

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) - наиболее эффективны для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). Они превосходят блокаторы Н2-рецепторов гистамина, прокинетики, цитопротекторы и плацебо как по темпам заживления эрозий при рефлюкс-эзофагите, так и по эффективности контроля симптомов. Все современные ИПП (омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол, эзомепразол) являются замещенными бензимидазолами, которые отличаются радикалами в пиридиновом и бензимидазольном кольцах. Это слабые основания, которые накапливаются в секреторных канальцах париетальных клеток, где при низких значениях рН трансформируются в химически активную форму (тетрациклический сульфенамид) и необратимо связываются с Н+/К+- АТФ-азой (протонной помпой), блокируя кислотопродукцию. Ее восстановление происходит после встраивания в мембрану секреторных канальцев новых протонных помп, свободных от связи с активным метаболитом ИПП, поэтому продолжительность антисекреторного эффекта определяется скоростью обновления протонных помп. Таким образом, все препараты данной группы имеют одинаковый механизм действия, обеспечивающий сходство их клинических эффектов, при этом каждый ИПП имеет особенности фармакокинетики, определяющие их индивидуальные свойства. Важно отметить, что ИПП отличают особенности трансформации неактивной молекулы в активную при разных значениях рН, что отражается на их селективности и, вероятно, безопасности. Метаболизм ИПП происходит в печени с участием изоформ цитохрома Р450, однако при этом также есть определенные отличия, имеющие практическое значение.

Лечебный эффект ИПП основан на уменьшении объема и модификации состава (снижении повреждающего потенциала) рефлюктанта путем подавления кислотопродукции, что создает условия для прекращения симптомов и заживления повреждений слизистой оболочки пищевода. Мета-анализа клинических исследований, посвященных медикаментозному лечению изжоги, показал, что вероятность ее устранения возрастает по мере увеличения степени угнетения секреции кислоты (относительный риск (ОР) изжоги при назначении прокинетиков составил 0,86 (95% доверительный интервал (ДИ) 0,73-1,01); антагонистов Н2-рецепторов - 0,77 (95% ДИ 0,60-0,99); ингибиторов протонного насоса - 0,37 (95% ДИ 0,32-0,44). Отмечено, что 4-х недельный прием ИПП обеспечивает заживление рефлюкс-эзофагита у 90% больных. ИПП наиболее эффективны для поддержания эндоскопической ремиссии ГЭРБ. Стандартная доза ИПП лучше предотвращает рецидив рефлюкс-эзофагита, чем плацебо (ОР обострения 0,26; 95% ДИ 0,19 - 0,36), Н2-блокаторы рецепторов гистамина (ОР 0,36; 95% ДИ 0,28 - 0,46) и поддерживающая (половинная) доза ИПП (ОР 0,63; 95% ДИ 0,55 - 0,73). Половинная доза ИПП превосходит плацебо (ОР рецидива рефлюкс-эзофагита 0,46; 95% ДИ 0,38 - 0,57) и Н2-блокаторы (ОР 0,57; 95% ДИ 0,47 -0,69).

В настоящее время большинство исследований демонстрирует, что эффективность сопоставимых доз различных ИПП в курсовом лечении ГЭРБ примерно одинакова. Однако ИПП отличает скорость наступления и продолжительность антисекреторного действия, рН-селективность, особенности метаболизма, межлекарственного взаимодействия и лекарственных форм.

Время начала и скорость наступления антисекреторного эффекта определяется несколькими факторами. Как отмечено выше, далеко не все протонные помпы обкладочной клетки встроены в мембрану секреторных канальцев (активны) даже в момент стимуляции. ИПП вступает в ковалентную связь и необратимо блокирует только активные помпы. Поскольку все ИПП имеют довольно короткий период полураспада (T½), их антисекреторный эффект развивается сравнительно медленно. В первый прием ИПП ингибируются те протонные помпы, которые активны в данный момент, во второй приеме, которые стали активными после приема первой дозы, и так далее. Этот процесс циклично повторяется до достижения динамического равновесия, когда в среднем к третьему дню приема ИПП заблокированными оказываются примерно 70% помп.

Вторым показателем, определяющим скорость развития эффекта ИПП, является биодоступность препарата. Наименьшая биодоступность у омепразола, после первого приема она составляет 30-40% и повышается до 60-65% к седьмой дозе. В отличие от него биодоступность уже начальной дозы лансопразола составляет 80-90%. Это определяет быстрое начало действия лансопразола, выявляемое при рН-мониторинге. Так, по нашим данным (многоцентровое исследование LIEDER, п=121), первый прием лансопразола (ланзоптол, KRKA) в дозе 30 мг оказывает выраженный антисекреторный эффект (время с рН в желудке в течение суток >4 в среднем 71% против 12% исходно, р<0,001), следствием чего является прекращение заброса кислоты в пищевод - нормализация индекса DeMeester (снижение в среднем с 28,3 до 4,3, р<0,001). Клинически это проявляется быстрым уменьшением и купированием симптомов. Так, уже первый прием ланзоптола обеспечил уменьшение выраженности изжоги у 43,1% больных, регургитации - у 36,5%. У 25% больных изжога была купирована к 3-му дню лечения, у 50% - к 5-му и у 75% - к 8-му дню лечения. Регургитация у четверти больных была купирована ко 2-му дню, у половины - к б-му, у 75% - к 9-му дню.

У всех ИПП продолжительность антисекреторного эффекта коррелирует не с концентрацией препарата в плазме крови, но с площадью под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC), которая отражает количество препарата, достигшего протонной помпы. Следует отметить, что биодоступность и AUC омепразола и эзомепразола увеличиваются в течение первых дней приема препаратов, после чего достигают плато. У лансопразола, пантопразола и рабепразола эти показатели не меняются.

Следующий показатель, отличающий ИПП, - их рН-селективность. Как известно, все ИПП защищены кислотоустойчивой оболочкой, благодаря которой проходят через желудок, не подвергаясь преждевременному превращению в сульфенамид. Они всасываются в щелочной среде тонкой кишки, с кровотоком проходят через печень и избирательно накапливаются в зонах с низким значением рН. В секреторных канальцах париетальных клеток, где рН достигает 1, концентрация ИПП почти в 1000 раз превышает таковую в крови. Здесь молекула ИПП претерпевает ряд изменений: протонирование, превращение в активное вещество сульфенамид, который образует ковалентнуюсвязь с БН-группами цистеинов Н+/К+-АТФазы и необратимо блокирует ее. Быстрая активация ИПП возможна только в кислой среде при рН<3,0, при более высоких значениях рН трансформация замедляется. Поскольку все ИПП являются слабыми основаниями, проницаемость клеточных мембран, предопределяющая накопление ИПП, и диапазон рН, при котором происходит их активация, зависят от величины рКа для азота в структуре пиридина. При высоких значениях рН, превышающих рКа, ИПП легко проникают через клеточные мембраны, при обратном соотношении, когда рН ниже рКа, ИПП протонируются, при этом они приобретают положительный заряд и утрачивают способность преодолевать мембрану. Для пантопразола рКа составляет 3, для омепразола, эзомепразола и лансопразола - 4, для рабепразола -4,9. Таким образом, при рН 1-2 в просвете секреторных канальцев все ИПП избирательно накапливаются, быстро превращаются в сульфенамид и действуют одинаково эффективно. При повышении рН их трансформация замедляется: скорость активации пантопразола снижается в 2 раза при рН 3; омепразола, эзомепразола и ланзопразола - при рН 4; рабепразола - при рН 4,9. Пантопразол практически не превращается в активную форму при рН 4, омепразол, эзомепразол и ланзопразол - рН 5, когда активация рабепразола еще происходит. Таким образом, пантопразол рассматривается как наиболее рН-селективный, а рабепразол - как наименее рН-селективный ИПП. Следующей важной проблемой является вероятность изменения эффектов лекарственных средств при совместном приеме с ИПП. Известно, что метаболизм ИПП осуществляется в печени с участием изоформ цитохрома Р450: CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. В процессе метаболизма происходит снижение их монооксидазной активности. Сравнительное исследование in vitro ингибирующего эффекта всех 5 ИПП на эти ферментные системы выявило значительные отличия. Было показано, что CYP2C9 ингибируют все ИПП, в меньшей мере эзомепразол. Наибольшее ингибирующее действие в отношении CYP2C19 проявляет лансопразол, в меньшей степени омепразол и эзомепразол. Еще ниже эффект рабепразола, однако, значительное ингибирующее воздействие на активность CYP2C19 оказывает его тиоэфир, образующийся в ходе неферментного метаболизма. Наименьшее влияние на CYP2C19 оказывает пантопразол. Снижение активности CYP2D6 показано только для тиоэфира рабепразола. Наибольшее ингибирующее воздействие на CYP3A4 in vitro было показано у пантопразола, за ним следуют (по мере уменьшения эффекта) омепразол, эзомепразол и рабепразол. Минимально на CYP3A4 воздействует лансопразол. Снижение монооксидазной активности изоформ цитохрома Р450 лежит в основе межлекарственных взаимодействий и возможных побочных эффектов ИПП. Наибольшее значение придается воздействию на CYP2C19, поскольку он участвует в метаболизме значительного количества лекарственных препаратов. В частности, описано, что в процессе метаболизма омепразол и, частично, лансопразол замедляют метаболизм антипирина, карбамазепина, циклоспорина, диазепама, дигоксина, нифедипина, фенитоина, теофиллина, R-варфарина. Среди ИПП пантопразол имеет самую низкую афинность к системе цитохрома Р450, поскольку после инициального метаболизма в этой системе дальнейшая биотрансформация происходит под воздействием сульфатрансферазы цитозоля. Это объясняет меньший потенциал межлекарственных взаимодействий пантопразола, чем у других ИПП. Поэтому пантопразол предпочтительнее у больных, получающих несколько лекарственных препаратов.

Недавно было обнаружено и исследуется лекарственное взаимодействие ИПП и антиагреганта клопидогреля, широко применяемого при лечении больных ишемической болезнью сердца. По сравнению с монотерапией ацетилсалициловой кислотой, ее комбинация с клопидогрелем значительно снижает частоту возникновения рецидивов острого инфаркта миокарда (ОИМ). Для уменьшения риска гастроинтестинальных осложнений больным, получающим такую терапию, назначают ИПП. Поскольку клопидогрель является пролекарством, биоактивация которого опосредована изоферментами цитохрома Р450, в основном CYP2C19, прием ИПП, метаболизируемых этим цитохромом, может снизить активацию и антиагрегантный эффект клопидогреля.

В мае 2009 г. на 32-й Ежегодной конференции Общества сердечно-сосудистой ангиографии и вмешательств (Society for Cardiovascular Angiography and Interventions - SCAI) были представлены данные, свидетельствующие, что одновременное использование клопидогреля и ИПП значительно повышает риск возникновения больших неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, к которым относится инфаркт миокарда, инсульт, нестабильная стенокардия, необходимость повторных коронарных вмешательств и коронарная смерть. Такой вывод был сделан по результатам широкомасштабного исследования, проведенного в США при анализе базы данных Medco, оценившего риск осложнений при одновременном приеме ИПП и клопидогреля у больных, перенесших стентирование. Оказалось, что риск возникновения больших неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных, принимавших ИПП совместно с клопидогрелем (п=9862), составил 25%, в то время как у не принимавших ИПП (п=6828) риск был ниже - 17,9%. В связи с этим SCAI выпустило официальное заявление, в котором говорится о необходимости дополнительного изучения данной проблемы. FDA опубликовала сообщение о возможном уменьшении эффекта клопидогреля при приеме ИПП (омепразола) и о нежелательности использовании такой комбинации.

В марте 2009 г. опубликовано популяционное когортное исследование типа «случай-контроль» среди жителей Онтарио в возрасте 66 лет и старше, которые начали прием клопидогреля после выписки из больницы после лечения ОИМ (п=13636). Основную группу составили 734 больных, умерших или повторно госпитализированных с ОИМ в течение 90 дней после выписки из стационара. В группу контроля вошли 2057 больных, которые были соотнесены с основной по возрасту и предсказанной вероятности ранней смерти (в пределах 0,05), определяемой с помощью модели предсказания кардиального риска. Учитывался прием ИПП во время терапии клопидогрелем. В ходе первичного анализа обнаружена существенная связь повторной госпитализации по поводу ОИМ с текущим приемом ИПП (скорректированное ОШ 1,27,95% ДИ 1,03-1,57). Стратифицированный анализ не выявил связи приема пантопразола с повторным ОИМ у больных, получающих клопидогрель (ОШ 1,02, 95% ДИ 0,70-1,47). Напротив, другие ИПП были ассоциированы с повышением риска повторного ОИМ в течение 90 дней после выписки на 40% (ОШ 1,40, 95% ДИ 1,10-1,77). Таким образом, у больных, принимающих клопидогрель после острого инфаркта миокарда, сопутствующий прием ИПП, ингибирующих цитохром Р450 2С19 (омепразол, лансопразол или рабепразол), связано с повышенным риском повторного ОИМ. Этот эффект, не наблюдаемый при терапии пантопразолом, по-видимому, отражает нарушение метаболической биоактивации клопидогреля. До появления дальнейших данных о клиническом значении лекарственных взаимодействий с клопидогрелем сопутствующую терапию клопидогрелем и ИПП, кроме пантопразола, следует по возможности ограничить.

В опубликованном в июле 2009 г. обзоре литературы о взаимодействии ИПП и клопидегреля (PubMed 1980 г. -январь 2009 г., абстракты съезда Американской ассоциации сердца (American Heart Association) 2008 г. и научной сессии SCAI 2009 г.), отмечено, что есть достаточно данных, свидетельствующих, что омепразол имеет значимое лекарственное взаимодействие с клопидогрелем. Относительно взаимодействия с ним других ИПП требуются дальнейшие исследования. При необходимости использования ИПП у больных, принимающих клопидогрель, рекомендовано отдавать предпочтение пантопразолу.

Данные эпидемиологических исследований, и, в частности, исследование МЭГРЕ, проведенное в России, свидетельствует, что распространенность ГЭРБ увеличивается с возрастом. Если у респондентов до 44 лет количественные признаки ГЭРБ выявляются в 10,8%, то после 60 лет - в 18,8%, при этом у пожилых женщин распространенность ГЭРБ достигает 24%. У больных пожилого возраста, как правило, наблюдается несколько хронических заболеваний.

Так, по данным А.А. Машаровой (2008), у 59,3% пожилых больных ГЭРБ выявляется артериальная гипертензия, у 41,1% - ишемическая болезнь сердца. Таким образом, значительное число пожилых больных ГЭРБ нуждается в одновременном приеме нескольких лекарственных препаратов. Если для лечения ГЭРБ у такого больного необходимо использовать ИПП, то, с учетом профиля лекарственного взаимодействия, предпочтение следует отдавать пантопразолу, к примеру, нольпазе (KRKA).

Известны клинические ситуации, когда больные, особенно пожилые, испытывают затруднение при глотании лекарств в форме капсул. При этом в большинстве случаев капсулы ИПП нельзя открывать, так как лекарство не должно контактировать с кислой средой желудка. Исключением являются капсулы, содержащие пеллеты (ультоп, ланзоптол, KRKA). Таким больным следует назначать ИПП в таблетках (пантопразол, рабепразол), извлеченные из капсул пеллеты либо растворимые формы (эзомепразол МАПС).

Резюмируя вышеизложенное, отметим, что ингибиторы протонной помпы наиболее эффективны для лечения рефлюкс-эзофагита и контроля симптомов ГЭРБ. При этом эффективность всех ИПП при длительном лечении ГЭРБ сходна. На ранних сроках терапии определенные преимущества в скорости наступления эффекта имеет лансопразол, что потенциально повышает приверженность больного к лечению. При наличии сопутствующей патологии и необходимости приема препаратов для ее лечения (полифармации) наиболее безопасен пантопразол.

Статья опубликована на сайте http://www.gastroscan.ru