Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.
Эффективность однократного
приема рабепразола у пациентов с язвенной болезнью
двенадцатиперстной кишки
Д. И. Абдулганиева, кандидат медицинских наук,
доцент
КГМУ, Казань
Соляная кислота — один из основных факторов развития
язвенной болезни (ЯБ) двенадцатиперстной кишки, и снижение
ее продукции является ведущим направлением
патогенетической терапии данной группы больных [1]. В
настоящее время ингибиторы протонной помпы (ИПП) относятся
к группе препаратов, наиболее широко используемых в
лечении ЯБ [2, 3] как для кислотосупрессии, так и в схемах
эрадикации. Несмотря на то, что ИПП обладают высокой
эффективностью, их антисекреторное действие отличается у
различных пациентов [2, 4]. Известно, что препараты данной
группы имеют большую межиндивидуальную вариабельность, что
вызвано генетическими и негенетическими факторами [3].
Одним из наиболее обсуждаемых в литературе факторов
различной эффективности ИПП является особенность
фармакокинетики этих препаратов, которая может быть
объяснена генетическим полиморфизмом ферментов,
принимающих участие в метаболизме ИПП [3, 5]. Метаболизм
омепразола, лансопразола, пантопразола, эзомепразола, за
исключением рабепразола, осуществляется в печени и в
большой степени определяется активностью печеночного
фермента: цитохрома Р450 (CYР) и его изоформ — CYP3A4 и
преимущественно CYP2C19 (S-мефенитоин гидроксилаза) [6].
Активность этих ферментов у человека зависит от экспрессии
генов, кодирующих их структуру, что обуславливает различия
в метаболизме и клинической эффективности ИПП. Выделено
три группы лиц: 1-я — у которой мутация CYP2C19
отсутствует и метаболизм лекарственных препаратов
осуществляется быстро — быстрые метаболизаторы (метаболайзеры)
(homozygous extensive metabolizers — homEM); 2-я — мутация
имеется в одной аллели гена и метаболизм осуществляется
медленнее — промежуточные метаболизаторы — гетерозиготы (heterozygous
extensive metabolizers — hetEM); и, наконец, 3-я — мутация
в обеих аллелях гена и метаболизм выраженно замедлен —
медленные метаболизаторы (poor metabolizers — PM) [7].
Было изучено влияние полиморфизма гена CYP2C19 на
фармакокинетику ИПП и оказалось, что параметры
фармакокинетики омепразола [8], лансопразола [9] и
пантопразола [10] выраженно от него зависят. В основе
метаболизма эзомепразола лежит феномен стереоселективности,
благодаря которому левовращающиеся изомеры ИПП
метаболизируются CYP2C19 в несколько раз медленнее
правовращающихся [11].
Частота, с которой в популяции встречаются субъекты с
врожденным генетическим полиморфизмом CYP2C19, имеет
межэтнические различия. Так, среди европейцев и белых
североамериканцев она составляет 2–5%, среди корейцев —
13%, китайцев — 15%, японцев — 19–23% [12, 13]. Азиатские
этнические группы в основном представлены медленными
метаболизаторами [14], что отчасти может объяснить у них
повышенный уровень ИПП плазмы крови, более выраженную
эффективность препаратов данной группы и меньшее
количество париетальных клеток [15]. По данным российских
исследований было показано, что среди пациентов с
гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью [4] и пациентов с
ЯБ [16] преобладают быстрые метаболизаторы (homEM)
генотипа CYP2C19, также как и в европейской популяции. У
быстрых метаболизаторов (homEM) отмечается меньшее
подавление секреции соляной кислоты, по сравнению с
медленными метаболизаторами (PM).
Метаболический профиль рабепразола полностью отличается
от остальных ИПП [17]. Основным путем его метаболизма
является неэнзиматическое восстановление в
тиоэфир-рабепразол [6]. Уникальным аспектом препарата по
сравнению с другими ИПП является тот факт, что цитохромы
CYP2C19 и CYP3A4 лишь частично вовлекаются в метаболизм
рабепразола [2]. Следовательно, кислотоингибирующий эффект
рабепразола должен быть менее зависим от фенотипа CYP2С19
в сравнении с другими ИПП. В дальнейшем был предпринят ряд
исследований, целью которых было изучение метаболизма
рабепразола и других ИПП как у здоровых добровольцев, так
и в различных группах больных с кислотозависимыми
заболеваниями [17].
При сравнении кислотосупрессивной способности
рабепразола у добровольцев отчетливо выявлялись
особенности данного препарата по сравнению с другими ИПП,
проявляющиеся в более предсказуемом подавлении
кислотообразующей функции желудка [18–20], не зависимом от
полиморфизма гена CYP2C19 [5]. Этот факт был в дальнейшем
интерполирован на пациентов с кислотозависимыми
заболеваниями [2].
В литературе мало исследований по оценке эффективности
рабепразола в первые сутки приема при ЯБ
двенадцатиперстной кишки.
Так, в работе Ильченко А. А. и соавт. (2001) [21] у 50
пациентов с ЯБ двенадцатиперстной кишки изучались
латентный период, общая продолжительность действия,
максимальное время действия, а также различия в
выраженности антисекреторного эффекта впервые принятой
дозы ранитидина, омепразола, рабепразола. Было показано,
что время действия 20 мг рабепразола в течение суток у 10
пациентов составило 15,5 часа.
В другом сравнительном исследовании эффективности ИПП
при ЯБ двенадцатиперстной кишки [22] было показано, что на
1-й день приема 20 мг рабепразола рН > 3 составила 60,1 ±
3,5, что было выше, чем при назначении эзомепразола и
омепразола.
В работе Wang H. и соавт. [23] сравнивалась
эффективность рабепразола (по 10 мг 2 раза/сутки) и
омепразола (по 20 мг 2 раза/сутки) в первые сутки приема у
пациентов с ЯБ двенадцатиперстной кишки. Данное
исследование интересно тем, что в нем оценивалась не
только эффективность приема ИПП, но и зависимость
интрагастральной кислотности от генетического полиморфизма
CYP2C19. Авторами было сделано заключение, что эффект
рабепразола у пациентов с ЯБ двенадцатиперстной кишки не
зависит от полиморфизма CYP2C19.
Следующим фактором, оказывающим влияние на
антисекреторную эффективность ИПП, может служить инфекция
Helicobacter pylori [2]. Известно, что воспаление,
вызываемое в теле желудка H. pylori, снижает секрецию
соляной кислоты за счет продуктов жизнедеятельности
бактерии и цитокинов, которые непосредственно ингибируют
париетальную клетку [24]. Также микроорганизм может
подавлять экспрессию генов, кодирующих H+-K+-АТФазу [25] и
влиять на внутрижелудочный рН за счет взаимодействия с
иммунной системой макроорганизма [26].
Некоторое влияние на эффективность ИПП в первые дни
приема препарата оказывают время суток и приема препарата,
прием препарата относительно еды, характер питания (жиры)
[1, 5]. Пища может замедлять биодоступность омепразола,
лансопразола, эзомепразола, но не рабепразола [27].
Время полужизни H+-K+-АТФазы составляет 50 часов,
следовательно, ежедневно синтезируется примерно 25%
протонных помп, со скоростью 1% в час. Вероятнее всего,
что синтез протонных помп имеет некоторый циркадный ритм —
большее количество помп синтезируется ночью, чем в дневные
часы. Таким образом, теоретически можно предположить, что
утром, до завтрака, имеется максимальный пул H+-K+-АТФаз
париетальных клеток, способных к активации. Этим фактом в
некоторой степени можно объяснить и сохраняющуюся ночную
секрецию даже при назначении ИПП, т. к. образуются de novo
синтезированные молекулы помп, никогда не воздействовавшие
с ИПП [1]. Отсюда следует, что ИПП следует принимать за
30–60 минут до первого приема пищи, чтобы быть уверенным,
что максимальное количество протонных помп активировано в
париетальных клетках в тот момент, когда лекарственный
препарат находится в плазме.
Следует заключить, что на эффективность ИПП кроме
генетического полиморфизма CYP2C19 и H. pylori оказывают
влияние и так называемые «модифицируемые факторы», которые
можно корригировать непосредственно во время лечебного
процесса.
Известно, что клинический эффект ИПП при
кислотозависимых заболеваниях напрямую связан с
выраженностью их антисекреторного действия. Чем
интенсивнее и в течение большего периода времени
подавляется желудочная секреция, тем быстрее заживают язвы
гастродуоденальной зоны, в большем проценте случаев
наступает эрадикация H. pylori [2, 4]. Поэтому подавление
секреции соляной кислоты является одной из целей
патогенетической терапии ЯБ гастродуоденальной зоны.
Учитывая сравнительную предсказуемость эффективности
рабепразола, целью нашего исследования явилось изучение
антисекреторного и клинического ответа на однократный
прием рабепразола по данным 24-часовой интрагастральной
рН-метрии у больных ЯБ двенадцатиперстной кишки.
Материал и методы
В исследование было включено 48 пациентов с ЯБ
двенадцатиперстной кишки неосложненного течения, мужчин —
41 человек, женщин — 7 пациенток, средний возраст составил
32 года. Клинические проявления включали в себя болевой
синдром в эпигастральной области у 46 (95,8%) и
диспепсический синдром у 39 пациентов (81,2%).
Критерием исключения являлся прием ИПП, Н2-блокаторов,
холинолитиков до включения в исследование.
Всем пациентам с целью подтверждения ЯБ
двенадцатиперстной кишки проводили
фиброгастродуоденоскопию (ФГДС), определение наличия H.
pylori при помощи быстрого уреазного теста и цитологически.
H. pylori-позитивными были 44 пациента (92%). Все
включенные в исследование больные проходили 24-часовую
pH-метрию.
Известно, что у пациентов с ЯБ оптимальной эффективной
антисекреторной дозой рабепразола является 20 мг/сутки
[5]. Всем больным проводили фармакологическую пробу с
рабепразолом в 1-й день приема препарата: через 1 час
после начала pH-метрии пациент принимал 20 мг препарата.
Во время рН-мониторинга назначалась стандартная диета и
время приема пищи.
Рис. 1. Суточное мониторирование рН
больного М., 31 г., ЯБ двенадцатиперстной кишки
Антисекреторная эффективность рабепразола оценивалась
по: продолжительности латентного периода (время от момента
приема препарата до подъема интрагастрального рН > 4,0),
продолжительности времени действия препарата (время от
начала действия препарата до падения pH < 4),
эффективности действия (процент времени с интрагастральным
уровнем рН > 4 в течение суток), наличию резистентности к
впервые принятой дозе препарата (отсутствие повышения рН
до 4,0).
Полученные данные подвергали предварительному
компьютерному анализу при помощи прикладной программы
изготовителя оборудования. Затем весь массив цифровых
данных экспортировали в статистическую программу
Statistica v6.0. Нулевую гипотезу об отсутствии
существенного различия между сравниваемыми группами
отвергали при уровне значимости 0,05.
Результаты и обсуждение
При изучении антисекреторного действия впервые принятой
дозы 20 мг рабепразола у пациентов с ЯБ двенадцатиперстной
кишки методом суточного мониторирования интрагастральной
рН было выявлено, что 43 пациента (89,6%) ответили на
препарат — рН поднялась выше 4 (рис. 1–2).
Рис. 2. Суточная рН-метрия больной
С., 34 г., ЯБ двенадцатиперстной кишки
У пациента М., 31 г., рН выше 4 поднялась через 4 часа
после приема 20 мг рабепразола, эффективность действия с
рН > 4 составила 70,8%.
У пациентки С., 34 г., продолжительность действия
рабепразола составила 8 часов, эффективность действия
препарата — 33,3%. Резистентными к первой дозе оказались 5
пациентов (10,4%) (рис. 3)
.
Рис. 3. Антисекреторная эффективность
первой дозы рабепразола у пациентов с ЯБ
двенадцатиперстной кишки
Резистентность к ИПП представляет собой известный факт
[17, 28]. С феноменом резистентности встречались и другие
исследователи [29], которые отмечали не только в 1-й день,
но и на 3-и сутки приема ИПП у некоторых больных
среднесуточный рН в пределах 0,9–1,9 даже при двукратном
увеличении дозы.
Анализ средних величин у 43 пациентов, ответивших на
рабепразол, показал, что произошло понижение кислотности —
средний показатель базальной кислотности составил 1,03 ±
0,06, рН за 24 часа 4,2 ± 0,1 (р < 0,05) (рис. 4).
Хотя средний показатель рН в течение суток является
стандартным критерием при изучении антисекреторного
эффекта, тем не менее он является достаточно обобщенным
показателем. Гораздо большое значение в оценке действия
препарата имеют показатели, характеризующие эффективность
лекарственного средства, которые у 43 пациентов,
ответивших на рабепразол, представлены в табл. 1.
Действие рабепразола характеризовалось быстрым началом,
латентный период составил в среднем около 3 часов с
колебаниями от 45 до 575 мин. Механизмы, лежащие в основе
индивидуальных колебаний длительности латентного периода,
остаются неясными [21]. Средний показатель
продолжительности эффективности действия был 10,7 часа в
интервале от 4,4 часа до 19,4 часа, % времени с рН > 4 в
среднем составил 44,5% в интервале от 18,3% до 81,0%.
Факторы, влияющие на индивидуальную вариабельность
действия ИПП в нашем исследовании были минимизированы:
рабепразол был выбран, поскольку его метаболизм
практически не зависит от генетического полиморфизма
CYP2C19, подавляющее большинство пациентов, ответивших на
20 мг препарата, имели положительную инфекцию H. pylori
(94%), время приема препарата и характер питания был
одинаков.
Тем не менее, несмотря на известную прогнозируемость
эффективности рабепразола, нами были отмечены как пациенты
с резистентностью к впервые принятой дозе (10,4%), так и
различия в продолжительности действия в первые сутки — от
4 до 19 часов.
Рис. 4. Динамика рН в ходе
исследования
Колебания в эффективности подавления рН в первые сутки
вряд ли будут клинически значимы при длительном приеме,
однако могут являться существенным фактором при проведении
эрадикационной терапии. Часто в клинической практике при
лечении именно ЯБ двенадцатиперстной кишки происходит
одновременное назначение ИПП и антибактериальной терапии с
целью эрадикации. Вероятно, определенной группе больных
необходимо предварительное назначение ИПП за несколько
дней с последующим присоединением антибактериальных
препаратов в схемах эрадикации. Известно, что антибиотики,
применяемые в современных схемах эрадикационной терапии (кларитромицин
и амоксициллин), являются более стабильными при высоком рН,
поэтому повышение рН > 4 повышает процент эрадикации [2],
некоторыми авторами данный показатель при присоединении
антибактериальной терапии рассматривается более строго —
рН > 5 [30].
Нарастание рН > 4 является объективным критерием
эффективности ИПП. В свою очередь к субъективным
параметрам относится выраженное снижение или купирование
болевого синдрома, которое отмечалось в первые сутки у 43%
пациентов.
Нами было проведено сравнение показателей эффективности
первой дозы рабепразола у здоровых добровольцев и
аналогичных исследований при ЯБ двенадцатиперстной кишки
(табл. 2).
Полученные нами данные, отражающие эффективность
рабепразола у пациентов с ЯБ гастродуоденальной зоны,
несколько отличаются от предыдущих исследований. Анализ
данных различий показал, что в исследовании Ивашкина В. Т.
и соавт. (2002) за пороговую величину было принято рН > 3
в первом случае и рН > 5 во втором случае. В исследовании
Wang и соавт. (2003) режим дозирования рабепразола
отличался — по 10 мг 2 раза в сутки. Наиболее близким по
дизайну является исследование Ильченко А. А. и соавт.
(2001), однако выборка больных в нем была небольшой. Кроме
этого в вышеупомянутых исследованиях при ЯБ
двенадцатиперстной кишки не указывалась частота
инфицирования H. pylori пациентов.
При сравнении показателей эффективности со здоровыми
добровольцами нами были продемонстрированы более высокий
уровень среднего 24-часового интрагастрального рН по
сравнению с исследованиями Pantoflickova D. и соавт.
(2003), Williams M. и соавт. (1998) — 4,2 и 3,4 и 3,2
соответственно. Продолжительность интрагастрального
времени с рН > 4 была сопоставима. Выявленные различия,
возможно, связаны с тем, что здоровые добровольцы,
включенные в перечисленные исследования, не были
инфицированы H. pylori. Известно, что при наличии инфекции
продукция соляной кислоты снижается за счет нескольких
механизмов воздействия [2, 24–26] и при назначении ИПП H.
pylori выступает как синергист в повышении показателей рН
[4], возможно, этим обусловлен более выраженный эффект
рабепразола в нашем исследовании, чем у здоровых
добровольцев.
Таким образом, проведенное нами суточное
мониторирование интрагастрального рН показало, что у
пациентов с ЯБ двенадцатиперстной кишки неосложненного
течения впервые принятая доза рабепразола является
эффективной у 89,6% больных, резистентными оказались 10,4%
пациентов, отмечались колебания как латентного периода,
так и эффективности действия препарата, что, вероятно,
связано с индивидуальными особенностями пациентов.
Литература
Sachs G., Shin J. M., Hunt R. Novel Approaches to
Inhibition of Gastric Acid Secretion // Curr Gastroenterol
Rep. 2010. № 12. Р. 437–447.
Horn J. Review article: relationship between the
metabolism and efficacy of proton pump inhibitors — focus
on rabeprazole // Aliment Pharmacol Ther. 2004. 20, Suppl.
6. P. 11–19.
Shi Sh., Klotz U. Proton pump inhibitors: an update of
their clinical use and pharmacokinetics // Eur J Clin
Pharmacol. 2008. 64. P. 935–951.
Морозов С. В., Цодикова О. М., Исаков В. А. и др.
Сравнительная эффективность антисекреторного действия
рабепразола и эзомепразола у лиц, быстро метаболизирующих
ингибиторы протонного насоса // Экспериментальная и
клиническая гастроэнтерология. 2003. № 6. С. 58–63.
Baldwin C. M., Keam S. J. Rabeprazole. A Review of its
use in the management of gastric acid-related diseases in
adults // Drugs. 2009. Vol. 69. № 10. P. 1373–1401.
Пасечников В. Д. Ключи к выбору оптимального ингибитора
протонной помпы для терапии кислотозависимых заболеваний
// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии,
колопроктологии. 2004. № 3. С. 32–40.
Dadabhai A., Friedenberg F. K. Rabeprazole: a
pharmacologic and clinical review for acid-related
disorders // Expert Opin Drug Saf. 2009. Vol. 8. № 1. P.
119–126.
De Morals S. M., Wilkinson G. R., Blaisdell J. et at.
The major genetic defect responsible for the polymorphism
of S-mephenytoin metabolism in humans // J. Biol. Chem.
1994. Vol. 269, № 22. P. 15419–15422.
Chang M., Tybring G., Dahl M. L. et at. Interphenotype
differences in disposition and effect on gastrin levels of
omeprazole-suitability of omeprazole as a probe for
CYP2C19 // Br. J. Clin. Pharmacol. 1995. Vol. 39, № 5. P.
511–518.
Adachi K., Katsube Т., Kawamura A. et al. CYP2C19
genotype status and intragastric pH during dosing with
lansoprazole or rabeprazole // Aliment. Pharmacol. Ther.
2000. Vol. 14, № 10. P. 1259–1266.
Steinijans V. W., Huber R., Hartmann M. et al. Lack of
pantoprazole drug interactions in man: an updated review
// Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 1996. Vol. 34. Suppl.
S31–50.
Abelo A., Andersson T. B., Antonsson M. et al.
Stereo-selective metabolism of omeprazole by human
cytochrome P450 enzymes // Drug. Metab. Dispos. 2000. Vol.
28, № 8. P. 966–972.
Edeki T., Goldstein J., de Morais S. M. F. et al.
Genetic polymorphism of S-mephenytoin 4’-hydroxylation in
African-Americans // Pharmacogenetic. 1996. Vol. 6. P.
357–360.
Kubota T., Chiba K., Ishizaki T. Genotyping of
S-mephenytoin 4 y-hydroxylation in an extended Japanese
population // Clin. Pharmacol. Ther. 1996. Vol. 60. P.
661–666.
Goldstein J. A. Clinical relevance of genetic
polymorphisms in the human CYP2C subfamily // Br J Clin
Pharmacol. 2001. Vol. 52. P. 349–355.
Pang S. H., Graham D. Y. A clinical guide to using
intravenous proton-pump inhibitors in reflux and peptic
ulcers // Ther Adv Gastroenterol. 2010. Vol. 3, № 1. Р.
11–22.
Оганесян Т. С. Значение полиморфизма генов
цитохрома-Р4502 С19 и интерлейкина-1 [В] для прогноза
эффективности эрадикационной терапии язвенной болезни
желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с
Helicobacter pylori. Автореф. дис… канд. мед. наук: М.,
2008.
Pantoflickova D., Dorta G., Ravic M. et al. Acid
inhibition on the first day of dosing: comparison of four
proton pump inhibitors // Aliment Pharmacol Ther. 2003.
Vol. 17, № 12. Р. 1507–1514.
Williams M., Sercombe J., Hamilton M., Pounder R. A
placebo-controlled trial to assess the effects of 8 days
of dosing with rabeprazole versus omeprazole on 24-h
intragastric acidity and plasma gastrin concentrations in
young healthy male subjects // Aliment. Pharmacol. 1998.
Vol. 12. P. 1079–1089.
Warrington S., Baisley K., Dunn K. et al. Effects of
single doses of rabeprazole 20 mg and esomeprazole 40 mg
on 24-h intragastric pH in healthy subjects // Eur J Clin
Pharmacol. 2006. Vol. 62, № 9. P. 685–691.
Ильченко А. А. Компьютерная рН-метрия желудка и
пищевода. Клиническое значение метода: Методические
рекомендации № 15. М.: Департамент здравоохранения
Правительства Москвы, 2001. 40 с.
Ивашкин В. Т., Шептулин А. А., Макаров Ю. С., Немытин
Ю. В. Сравнительная оценка антисекреторной активности
лосека МАПС, париета и нексиума у больных язвенной
болезнью // Клин. персп. гастроэнтерол., гепатол. 2002. №
5. С. 19–22.
Wang H., Nie Y. Q., Dai S. J. et al. The effect of
proton pump inhibitor on intragastric acidity аnd it
relation to S-mephenytoin hydroxylase genetic polymorphism
// Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 2003. Vol. 42. P. 777–780.
Calam J. Helicobacter pylori modulation of gastric acid
// Yale J Biol Med. 1999. Vol. 72. P. 195–202.
Furuta T., Baba S., Takashima M. et al. H+/K+-adenosine
triphosphatase mRNA in gastric fundic gland mucosa in
patients infected with Helicobacter pylori // Scand J
Gastroenterol. 1999. Vol. 34. P. 384–390.
Meining A., Wick M., Miehlke S. et al. The presence of
immunoglobulins in the gastric juice of patients infected
with Helicobacter pylori is related to a reduced secretion
of acid // Helicobacter. 2002. № 7. Р. 67–70.
Boparai V., Rajagopalan J., Triadafilopoulos G. Guide
to the use of proton pump inhibitors in adult patients //
Drugs. 2008. Vol. 68, № 7. P. 925–947.
Leite L., Johnston B., Barrett J. et al. Persistent
acid secretion during omeprazole therapy: a study of
gastric acid profiles in patients demonstrating failure of
omeprazole therapy // Am. J. Gastroenterol. 1996. Vol. 91.
P. 1527–1531.
Корниенко Е. А., Клочко О. Г. Сравнительная
эффективность ингибиторов протонной помпы у детей //
Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2003. №
6. С. 72–75.
Исаков В. А. Терапия кислотозависимых заболеваний
ингибиторами протонного насоса в вопросах и ответах //
Consilium Medicum. 2006. № 7. C 21–26.
Warrington S., Baisley K., Boyce M. et al. Effects of
rabeprazole, 20 mg, or esomeprazole, 20 mg, on 24-h
intragastric pH and serum gastrin in healthy subjects //
Aliment Pharmacol Ther. 2002. Vol. 16. P. 1301–1307.
Статья опубликована на сайте
http://www.gastroscan.ru