Антибиотики в лечении и профилактике инфекций мочевыводящих путей у детей

С. Н. Зоркин, доктор медицинских наук, профессор
НЦЗД РАМН, Москва

Инфекция мочевыводящих путей (ИМП) — рост микроорганизмов в различных отделах почек и мочевыводящих путей (МП), способный вызвать воспалительный процесс, по локализации соответствующий заболеванию (пиелонефриту, циститу, уретриту и т. д.).

ИМП детей встречается в России с частотой около 1000 случаев на 100 000 населения. Довольно часто ИМП имеют тенденцию к хроническому, рецидивирующему течению. Это объясняется особенностью строения, кровообращения, иннервации МП и возрастной дисфункцией иммунной системы растущего организма ребенка. В связи с этим принято выделять ряд факторов, способствующих развитию ИМП:

• нарушение уродинамики;
• нейрогенная дисфункция мочевого пузыря;
• выраженность патогенных свойств микроорганизмов (адгезия, выделение уреазы);
• особенности иммунного ответа у пациента (снижение клеточно-опосредованного иммунитета, недостаточная продукция антител к возбудителю, выработка аутоантител);
• функциональные и органические нарушения дистальных отделов толстой кишки (запоры, дисбаланс микрофлоры кишечника).

В детском возрасте ИМП в 80% случаев развиваются на фоне врожденных аномалий верхних и нижних МП, при которых имеются нарушения уродинамики. В таких случаях говорят об осложненной ИМП. При неосложненной форме анатомических нарушений и расстройств уродинамики не определяется.

Среди наиболее часто встречающихся пороков развития мочевого тракта пузырно-мочеточниковый рефлюкс встречается в 30–40% случаев. Второе место занимает мегауретер, нейрогенная дисфункция мочевого пузыря. При гидронефрозе инфицирование почки происходит реже.

Диагностика ИМП строится на многих принципах. Необходимо помнить, что симптоматика ИМП зависит от возраста ребенка. Например, у новорожденных детей отсутствуют специфические симптомы ИМП и инфекция редко генерализуется.

Для детей младшего возраста характерны такие симптомы, как вялость, беспокойство, периодические подъемы температуры, анорексия, рвота и желтуха.

Для детей старшего возраста характерны лихорадка, боли в спине, животе и дизурические явления.

Перечень вопросов при сборе анамнеза включает следующие пункты:

• наследственность;
• жалобы при мочеиспускании (учащение, боли);
• предыдущие эпизоды инфекции;
• необъяснимые подъемы темпера­туры;
• наличие жажды;
• количество выделяемой мочи;
• детально: натуживание при мочеиспускании, диаметр и прерывистость струи, императивные позывы, ритм мочеиспускания, недержание мочи днем, ночной энурез, периодичность опорожнения кишечника.

Врач всегда должен стремиться более точно установить локализацию возможного очага инфекции: от этого зависит вид лечения и прогноз заболевания. Для уточнения топики поражения мочевого тракта необходимо хорошо знать клиническую симптоматику инфекций нижних и верхних мочевых путей. При инфекции верхних мочевыводящих путей значимым является пиелонефрит, который составляет до 60% всех случаев госпитализации детей в стационар.

Клинические симптомы мочевой инфекции

Однако основу диагностики ИМП составляют данные анализов мочи, в которых главное значение имеют микробиологические методы. Выделение микроорганизма в посеве мочи служит основанием для постановки диагноза. Существует несколько способов забора мочи:

• забор из средней порции струи;
• забор мочи в мочеприемник (у 10% здоровых детей до 50 000 КОЕ/мл, при 100 000 КОЕ/мл анализ следует повторить);
• катетеризация через уретру;
• надлобковая аспирация (в России не используется).

Распространенным непрямым методом оценки бактериурии является анализ на нитриты (нитраты, в норме имеющиеся в моче, при наличии бактерий преобразуются в нитриты). Диагностическая ценность данного метода достигает 99%, но у маленьких детей в связи с коротким пребыванием мочи в мочевом пузыре значительно снижена и достигает 30–50%. Необходимо помнить, что у маленьких мальчиков может быть ложноположительный результат из-за аккумуляции нитритов в препуциальном мешке.

В большинстве случаев ИМП вызывается одним видом микроорганизма. Определение в образцах нескольких видов бактерий чаще всего объясняется нарушениями техники сбора и транспортировки материала.

При хроническом течении ИМП в некоторых случаях возможно выявление микробных ассоциаций.

К другим методам исследования мочи относятся сбор общего анализа мочи, проба Нечипоренко и Аддиса–Каковского. Лейкоцитурия наблюдается во всех случаях ИМП, однако необходимо помнить, что она может быть, например, и при вульвите. Макрогематурия встречается у 20–25% детей с циститом. При наличии симп­томов инфекции протеинурия подтверждает диагноз пиелонефрита.

Инструментальные обследования проводятся детям в период ремиссии процесса. Целью их является уточнение локализации инфекции, причины и степени повреждения почек. Обследование детей с ИМП на сегодняшний день включает:

• ультразвуковое сканирование;
• микционную цистографию;
• цистоскопию;
• экскреторную урографию (обструкция у девочек — 2%, у мальчиков — 10%);
• радиоизотопную ренографию;
• нефросцинтиграфию с DMSA (рубец формируется в течение 1–2 лет);
• уродинамические исследования.

Проведение инструментального и рентгенологического обследования должно выполняться по следующим показаниям:

• пиелонефрит;
• бактериурия в возрасте до 1 года;
• повышение АД;
• пальпируемое образование в животе;
• аномалии позвоночника;
• снижение функции концентрирования мочи;
• асимптоматическая бактериурия;
• рецидивы цистита у мальчиков.

Бактериальная этиология ИМС при урологических заболеваниях имеет отличительные особенности в зависимости от остроты процесса, частоты осложненных форм, возраста пациента и состояния его иммунного статуса, условий возникновения инфекции (амбулаторно или в стационаре).

Результаты исследований (данные НЦЗД РАМН, 2005) показывают, что у амбулаторных больных с ИМП в 50% случаев выделяются E. coli, в 10% — Proteus spp., в 13% — Klebsiella spp., в 3% — Enterobacter spp., в 2% — Morganella morg. и с частотой 11% — Enterococcus fac. Другие микроорганизмы, составившие 7% выделения и встречавшиеся с частотой менее 1%, были следующими: S. epidermidis — 0,8%, S. pneumoniae — 0,6%, Acinetobacter spp. — 0,6%, Citrobacter spp. — 0,3%, S. pyogenes — 0,3%, Serratia spp. — 0,3%.

Микробный спектр возбудителей у амбулаторных больных (по данным НЦЗД РАМН)

В структуре внутрибольничных инфекций ИМП занимают второе место, после инфекций дыхательных путей. Следует отметить, что у 5% детей, находящихся в урологическом стационаре, развиваются инфекционные осложнения, обусловленные хирургическим или диагностическим вмешательством.

У стационарных больных этиологическая значимость кишечной палочки значительно снижается (до 29%) за счет увеличения и/или присоединения таких «проблемных» возбудителей, как Pseudomonas aeruginosa (29%), Enterococcus faec. (4%), коагулазонегативные стафилококки (2,6%), неферментирующие грамотрицательные бактерии (Acinetobacter spp. — 1,6%, Stenotrophomonas maltophilia — 1,2%) и др. Чувствительность этих возбудителей к антибактериальным препаратам часто непредсказуема, так как зависит от ряда факторов, в том числе и от особенностей циркулирующих в данном стационаре внутрибольничных штаммов.

Не вызывает сомнений, что основными задачами в лечении больных с ИМП являются ликвидация или уменьшение воспалительного процесса в почечной ткани и МП, при этом успех лечения во многом определяется рациональной антимикробной терапией.

Естественно, при выборе препарата уролог руководствуется прежде всего сведениями о возбудителе инфекции и о спектре антимикробного действия препарата. Антибиотик может быть безопасным, способным создавать высокие концентрации в паренхиме почек и моче, но если в его спектре нет активности против конкретного возбудителя, назначение такого препарата бессмысленно.

Глобальной проблемой в назначении антибактериальных препаратов является рост резистентности микроорганизмов к ним. Причем наиболее часто резистентность развивается у внебольничных и нозокомиальных больных. Те микроорганизмы, которые не входят в антибактериальный спектр какого-либо антибиотика, естественно, считаются резистентными. Приобретенная же резистентность означает, что изначально чувствительный к определенному антибиотику микроорганизм становится устойчивым к его действию.

На практике часто заблуждаются в отношении приобретенной резистентности, считая, что ее возникновение неизбежно. Но наука располагает фактами, опровергающими такое мнение. Клиническое значение этих фактов состоит в том, что антибиотики, которые не вызывают резистентности, можно использовать, не опасаясь ее последующего развития. Но если же развитие резистентности потенциально возможно, то и появляется она достаточно быстро. Другое заблуждение заключается в том, что развитие резистентности связывают с использованием антибиотиков в больших объемах. Примеры с наиболее часто назначаемым в мире антибиотиком цефтриаксоном, а также с цефокситином и цефуроксимом поддерживают концепцию о том, что использование антибиотиков с низким потенциалом развития резистентности в любых объемах не приведет к ее росту в последующем.

Многие считают, что для одних классов антибиотиков возникновение антибиотикорезистентности характерно (это мнение относится к цефалоспоринам III поколения), а для других — нет. Однако развитие резистентности связано не с классом антибиотика, а с конкретным препаратом.

Если антибиотик обладает потенциалом развития резистентности, признаки резистентности к нему появляются уже в течение первых 2 лет применения или даже на этапе клинических испытаний. Исходя из этого, мы можем с уверенностью прогнозировать проблемы резистентности: среди аминогликозидов — это гентамицин, среди цефалоспоринов II поколения — цефамандол, III поколения — цефтазидим, среди фторхинолонов — тровофлоксацин, среди карбапенемов — имипенем. Внедрение в практику имипенема сопровождалось быстрым развитием резистентности к нему штаммов P. aeruginosa, этот процесс продолжается и сейчас (появление меропенема не было сопряжено с такой проблемой, и можно утверждать, что она не возникнет и в ближайшем будущем). Среди гликопептидов — это ванкомицин.

Как уже указывалось, у 5% больных, находящихся в стационаре, развиваются инфекционные осложнения. Отсюда и тяжесть состояния, и увеличение сроков выздоровления, пребывания на койке, повышение стоимости лечения. В структуре внутрибольничных инфекций ИМП занимают первое место, на втором месте — хирургические (раневые инфекции кожи и мягких тканей, абдоминальные).

Сложности лечения госпитальных инфекций обусловлены тяжестью состояния больного. Часто имеет место ассоциация возбудителей (два и более, при раневой или катетер-ассоциированной инфекции). Также большое значение имеет возросшая в последние годы резистентность микроорганизмов к традиционным антибактериальным препаратам (к пенициллинам, цефалоспоринам, аминогликозидам), применяемым при инфекции мочеполовой системы.

На сегодняшний день чувствительность госпитальных штаммов Enterobacter spp. к Амоксиклаву (амоксициллин + клавулановая кислота) составляет 40%, к цефуроксиму — 30%, к гентамицину — 50%, чувствительность S. aureus к оксациллину составляет 67%, к линкомицину — 56%, к ципрофлоксацину — 50%, к гентамицину — 50%. Чувствительность штаммов P. aeruginosa к цефтазидиму в разных отделениях не превышает 80%, к гентамицину — 50%.

Существуют два потенциальных подхода к преодолению резистентности к антибиотикам. Первый заключается в профилактике резистентности, например путем ограничения применения антибиотиков, обладающих высоким потенциалом ее развития; столь же важными являются эффективные программы эпидемиологического контроля для предотвращения распространения в лечебном учреждении госпитальных инфекций, вызываемых высокорезистентными микроорганизмами (стационарный мониторинг). Второй подход — устранение или коррекция уже имеющихся проблем. Например, если в отделении интенсивной терапии (или в стационаре вообще) распространены резистентные штаммы P. aeruginosa или Enterobacter spp., то полная замена в формулярах антибиотиков с высоким потенциалом развития резистент­ности на антибиотики-«чистильщики» (амикацин вместо гентамицина, меропенем вместо имипенема и т.п.) позволит устранить или минимизировать антибиотикорезистентность грамотрицательных аэробных микроорганизмов.

В лечении ИМП на сегодняшний день используются: ингибиторозащищенные пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды, карбапенемы, фторхинолоны (ограничены в педиатрии), уроантисептики (производные нитрофурана — Фурагин).

Остановимся на антибактериальных препаратах в лечении ИМП подробнее.

Рекомендуемые препараты при инфекции нижних мочевых путей.

1. Ингибиторозащищенные аминопенициллины: амоксициллин + клавулановая кислота (Амоксиклав, Аугментин, Флемоклав Солютаб), ампициллин + сульбактам (Сульбацин, Уназин).
2. Цефалоспорины II поколения: цефуроксим, цефаклор.
3. Фосфомицин.
4. Производные нитрофурана: фуразолидон, фуралтадон (Фуразолин), нитрофурал (Фурацилин).

При инфекции верхних мочевых путей.

1. Ингибиторозащищенные аминопенициллины: амоксициллин + клавулановая кислота, ампициллин + сульбактам.
2. Цефалоспорины II поколения: цефуроксим, цефамандол.
3. Цефалоспорины III поколения: цефотаксим, цефтазидим, цефтриаксон.
4. Цефалоспорины IV поколения: цефепим.
5. Аминогликозиды: нетилмицин, амикацин.
6. Карбапенемы: имипенем, меропенем.

При госпитальной инфекции.

1. Цефалоспорины III и IV поколений — цефтазидим, цефоперазон, цефепим.
2. Уреидопенициллины: пиперациллин.
3. Фторхинолоны: по показаниям.
4. Аминогликозиды: амикацин.
5. Карбапенемы: имипенем, меропенем.

Для периоперационной антибактериальной профилактики.

1. Ингибиторозащищенные аминопенициллины: амоксициллин + клавулановая кислота, тикарциллин/клавуланат.
2. Цефалоспорины II и III поколений: цефуроксим, цефотаксим, цефтриаксон, цефтазидим, цефоперазон.

Для антибактериальной профилактики при инвазивных манипуляциях: ингибиторозащищенные аминопенициллины — амоксициллин + клавулановая кислота.

Принято считать, что антибактериальная терапия амбулаторных больных с ИМП может проводиться эмпирически, основываясь на данных антибиотикочувствительности основных уропатогенов, циркулирующих в конкретном регионе в данный период наблюдения, и клиническом статусе пациента.

Стратегическим принципом антибиотикотерапии в амбулаторных условиях является принцип минимальной достаточности. Препаратами первого ряда служат:

• ингибиторозащищенные аминопенициллины: амоксициллин + клавулановая кислота (Амоксиклав);
• цефалоспорины: пероральные цефалоспорины II и III поколений;
• производные нитрофуранового ряда: нитрофурантоин (Фурадонин), фуразидин (Фурагин).

Ошибочным является использование в амбулаторных условиях ампициллина и ко-тримоксазола, в связи с возросшей резистентностью к ним E. coli. Неоправданно назначение цефалоспоринов I поколения (цефалексин, цефрадин, цефазолин). Производные нитрофуранового ряда (Фурагин) не создают терапевтических концентраций в почечной паренхиме, поэтому их назначают только при цистите. В целях снижения роста резистентности микроорганизмов следует резко ограничить применение цефалоспоринов III поколения и полностью исключить назначение аминогликозидов в амбулаторной практике.

Анализ резистентности штаммов возбудителей осложненных уроинфекций показывает, что активность препаратов группы полусинтетических пенициллинов и защищенных пенициллинов может быть достаточно высокой в отношении кишечной палочки и протеев, однако в отношении энтеробактерий и синегнойной палочки их активность составляет до 42 и 39% соответственно. Поэтому препараты этой группы не могут быть препаратами эмпирической терапии тяжелых гнойно-воспалительных процессов органов мочевыделения.

Активность цефалоспоринов I и II поколений в отношении энтеробактера и протеев также оказывается очень низкой и колеблется в пределах 15–24%, в отношении кишечной палочки — несколько выше, однако не превышает активности полусинтетических пенициллинов.

Активность цефалоспоринов III и IV поколений существенно выше, чем у пенициллинов и цефалоспоринов I и II поколений. Наиболее высокая активность отмечена в отношении кишечной палочки — от 67 (цефоперазон) до 91% (цефепим). В отношении энтеробактера активность составляет от 51 (цефтриаксон) до 70% (цефепим), также высокая активность препаратов этой группы отмечается в отношении протеев (65–69%). В отношении синегнойной палочки активность этой группы препаратов низкая (15% у цефтриаксона, 62% у цефепима). Спектр антибактериальной активности цефтазидима наиболее высокий в отношении всех актуальных грамотрицательных возбудителей осложненных инфекций (от 80 до 99%). Высокой сохраняется активность карбапенемов — от 84 до 100% (у имипенема).

Активность аминогликозидов несколько ниже, особенно в отношении энтерококков, но в отношении энтеробактерий и протея высокая активность сохраняется у амикацина.

По этой причине антибактериальная терапия ИМП у урологических больных в стационаре должна основываться на данных микробиологической диагностики возбудителя инфекции у каждого больного и его чувствительности к антибактериальным препаратам. Начальная эмпирическая антимикробная терапия урологических больных может назначаться только до получения результатов бактериологического исследования, после которого она должна быть изменена согласно антибиотикочувствительности выделенного микроорганизма.

В применении антибиотикотерапии в стационаре следует придерживаться другого принципа — от простого к мощному (минимум использования, максимум интенсивности). Спектр используемых групп антибактериальных препаратов здесь значительно расширен:

• ингибиторозащищенные аминопенициллины;
• цефалоспорины III и IV поколений;
• аминогликозиды;
• карбапенемы;
• фторхинолоны (в тяжелых случаях и при наличии микробиологического подтверждения чувствительности к данным препаратам).

Важной в работе детского уролога является периоперационная антибиотикопрофилактика (пре-, интра- и пост­операционная). Конечно, не следует пренебрегать влиянием других факторов, снижающих вероятность развития инфекции (сокращение сроков пребывания в стационаре, качество обработки инструментария, катетеров, использование закрытых систем для отведения мочи, обучение персонала).

Основные исследования показывают, что послеоперационные осложнения предотвращаются в том случае, если высокая концентрация антибактериального препарата в сыворотке крови (и в тканях) создана к началу оперативного вмешательства. В клинической практике оптимальное время для антибиотикопрофилактики — 30–60 мин до начала операции (при условии внутривенного введения антибиотика), т. е. в начале анестезиологических мероприятий. Отмечен значительный рост частоты возникновения послеоперационных инфекций, если профилактическая доза антибиотика была назначена не в пределах 1 ч до проведения операции. Любой антибактериальный препарат, введенный после закрытия операционной раны, не повлияет на вероятность развития осложнений.

Таким образом, однократное введение адекватного антибактериального препарата в целях профилактики не менее эффективно, чем многократное. Только при длительном оперативном вмешательстве (более 3 ч) требуется дополнительная доза. Антибиотикопрофилактика не может продолжаться более 24 ч, так как в этом случае применение антибиотика рассматривается уже как терапия, а не как профилактика.

Идеальный антибиотик, в том числе и для периоперационной профилактики, должен быть высокоэффективен, хорошо переноситься больными, обладать невысокой токсичностью. Его антибактериальный спектр должен включать вероятную микрофлору. Для пациентов, длительно находящихся в стационаре до проведения оперативного вмешательства, необходимо принимать во внимание спектр нозокомиальных микроорганизмов с учетом их антибиотикочувствительности.

Для антибиотикопрофилактики при урологических операциях желательно использовать препараты, создающие высокую концентрацию в моче. Многие антибиотики отвечают этим требованиям и могут использоваться, например цефалоспорины II поколения и ингибиторозащищенные пенициллины. Аминогликозиды должны быть зарезервированы для пациентов, входящих в группы риска или с аллергией на b-лактамы. Цефалоспорины III и IV поколений, ингибиторозащищенные аминопенициллины и карбапенемы должны использоваться в единичных случаях, когда место операции обсеменено мультирезистентными нозокомиальными микроорганизмами. Все-таки желательно, чтобы назначение этих препаратов было ограничено лечением инфекций с тяжелым клиническим течением.

Существуют общие принципы антибактериальной терапии ИМП у детей, которые включают в себя следующие правила.

При фебрильном течении ИМП начинать терапию следует с парентерального антибиотика широкого спектра (ингибиторозащищенные пенициллины, цефалоспорины II, III поколений, аминогликозиды).

Необходимо учитывать чувствительность микрофлоры мочи.

Длительность лечения пиелонефрита составляет 14 дней, цистита — 7 дней.

У детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом антимикробная профилактика должна быть длительной.

При бессимптомной бактериурии антибактериальная терапия не показана.

В понятие «рациональная антибиотикотерапия» должен входить не только правильный выбор препарата, но и выбор его введения. Необходимо стремиться к щадящим и в то же время наиболее эффективным методам назначения антибактериальных препаратов. При использовании ступенчатой терапии, которая заключается в смене парентерального использования антибиотика на пероральный, после нормализации температуры, врач должен помнить о следующем.

• Пероральный путь предпочтительнее при цистите и остром пиелонефрите у детей старшего возраста, при отсутствии интоксикации.
• Парентеральный путь рекомендуется при остром пиелонефрите с интоксикацией, в младенческом возрасте.

Ниже представлены антибактериальные препараты в зависимости от пути их введения.

Препараты для перорального лечения ИМП.

1. Пенициллины: амоксициллин + клавулановая кислота.
2. Цефалоспорины:

   • II поколения: цефуроксим;

   • III поколения: цефиксим, цефтибутен, цефподоксим.

Препараты для парентерального лечения ИМП.

1. Пенициллины: ампициллин/сульбактам, амоксициллин + клавулановая кислота.
2. Цефалоспорины:

   • II поколения: цефуроксим (Цефу­рабол).

   • III поколения: цефотаксим, цефтриаксон, цефтазидим.

   • IV поколения: цефепим (Макси­пим).

Несмотря на наличие современных антибиотиков и химиотерапевтических препаратов, позволяющих быстро и эффективно справляться с инфекцией и уменьшать частоту рецидивов путем назначения на длительный период препаратов в низких профилактических дозах, лечение рецидивов ИМП все еще представляет собой довольно сложную задачу. Это обусловлено:

• ростом резистентности микроорганизмов, особенно при применении повторных курсов;
• побочными эффектами препаратов;
• способностью антибиотиков вызывать иммуносупрессию организма;
• снижением комплаентности в связи с длительными курсами приема препарата.

Как известно, до 30% девочек имеют рецидив ИМП в течение 1 года, 50% — в течение 5 лет. У мальчиков до 1 года рецидивы встречаются в 15–20%, старше 1 года — рецидивов меньше.

Перечислим показания к антибиотикопрофилактике.

• Абсолютные:

  а) пузырно-мочеточниковый рефлюкс;

  б) ранний возраст; в) частые обострения пиелонефрита (три и более в год) вне зависимости от наличия или отсутствия пузырно-мочеточникового рефлюкса.

• Относительные: частые обострения цистита.

Длительность антибиотикопрофилактики чаще всего определяется индивидуально. Отмена препарата осуществ­ляется при отсутствии обо­стрений за время профилактики, но при возникновении обострения после отмены требуется назначение нового курса.

В последнее время на отечественном рынке появился новый препарат для профилактики рецидивов ИМП. Этот препарат представляет собой лиофилизированный белковый экстракт, полученный путем фракционирования щелочного гидролизата некоторых штаммов E. coli и носит название Уро-Ваксом. Проведенные испытания подтвердили его высокую эффективность с отсутствием выраженных побочных явлений, что возлагает надежду на его широкое использование.

Важное место в лечении больных с ИМП занимает диспансерное наблюдение, которое заключается в следующем.

• Контроль анализов мочи ежемесячно.
• Функциональные пробы при пиелонефрите ежегодно (проба Зимницкого), уровень креатинина.
• Посев мочи — по показаниям.
• Измерение артериального давления регулярно.
• При пузырно-мочеточниковом рефлюксе — цистография и нефросцинтиграфия 1 раз в 1–2 года.
• Санация очагов инфекции, профилактика запоров, коррекция дисбактериоза кишечника, регулярное опорожнение мочевого пузыря.

Литература

1. Страчунский Л. С. Инфекции мочевыводящих путей у амбулаторных больных // Материалы международного симпозиума. М., 1999. С. 29–32.
2. Коровина Н. А., Захарова И. Н., Страчунский Л. С. и др. Практические рекомендации по антибактериальной терапии инфекций мочевой системы внебольничного происхождения у детей // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия, 2002. Т. 4. № 4. С. 337–346.
3. Лопаткин Н. А., Деревянко И. И. Программа антибактериальной терапии острого цистита и пиелонефрита у взрослых // Инфекции и антимикробная терапия. 1999. Т. 1. № 2. С. 57–58.
4. Набер К. Г., Бергман Б., Бишоп М. К. и др. Рекомендации Европейской ассоциации урологов по лечению инфекций мочевыводящих путей и инфекций репродуктивной системы у мужчин // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2002. Т. 4. № 4. С. 347–63.
5. Переверзев А. С., Россихин В. В., Адаменко А. Н. Клиническая эффективность нитрофуранов в урологической практике // Здоровье муж­чины. 2002. №3. С. 1–3.
6. Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, Eds. J. C. Hardman, L. E. Limbird., 10th ed, New York, London, Madrid, 2001.

Статья опубликована в журнале Лечащий Врач