Холинергическая стимуляция: ее роль в осуществлении двигательной функции пищевода и клиренса при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

В.Т. Ивашкин, А.С. Трухманов
Клиника пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова

Ивашкин Владимир Трофимович – академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор, зав. кафедрой пропедевтики внутренних болезней ГОУ ВПО ПМГМУ им. И.М. Сеченова Росздрава. Контактная информация для переписки: v.ivashkin@gastro-j.ru; 119991, Москва, ул. Погодинская, д. 1, стр. 1, Клиника пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко ГОУ ВПО ПМГМУ им. И.М. Сеченова Росздрава 

Трухманов Александр Сергеевич – доктор медицинских наук, профессор кафедры внутренних болезней. Контактная информация для переписки: gastro@orc.ru; 119991, г. Москва, ул. Погодинская, д. 1, стр. 1, Клиника пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко ГОУ ВПО ПМГМУ им. И.М. Сеченова Росздрава
 

Цель обзора. Рассмотреть особенности нарушений двигательной функции пищевода при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), роль холинергической стимуляции в их коррекции и возможности применения препаратов с холиномиметическим действием в лечении пациентов с ГЭРБ.

Основные положения. Холинергическая стимуляция двигательной функции пищевода обеспечивает его пропульсивную функцию. В обзоре приводятся нормальные показатели моторики грудного отдела пищевода и ее изменения при ГЭРБ. При данном заболевании порог воздействия при растяжении стенки органа, индуцирующего вторичную перистальтику, повышается, сила пропульсии, которую создают первичная или вторичная перистальтика, уменьшается, увеличивается доля незавершенной перистальтики, средняя амплитуда перистальтических сокращений уменьшается, появляются неперистальтические гипермоторные сокращения, отсутствует рефлекторное увеличение тонуса пищевода в ответ на снижение рН. Нарушение двигательной функции пищевода возникает в большинстве случаев как ответ на агрессивное воздействие содержимого желудка на слизистую оболочку органа при возникающих более или менее часто эпизодах желудочно-пищеводного рефлюкса. В то время как эти эпизоды напрямую связаны со снижением барьерной функции нижнего пищеводного сфинктера (НПС), нарушения перистальтики пищевода приводят к снижению его клиренса (очищения) от попавшей туда кислоты. Холинергическая стимуляция бетанеколом вызывает повышение давления НПС и улучшение клиренса пищевода, вероятно, за счет увеличения амплитуды перистальтических сокращений, что свидетельствует о нарушении деятельности системы стимулирующей холинергической иннервации нижнего пищеводного сфинктера при данной патологии. Результаты фармакологической или электрической стимуляции мышечных волокон пищевода животных в экспериментальных моделях также демонстрируют преобладающие нарушения нейрональной стимулирующей холинергической системы при этом заболевании. У человека стимуляция системы холинергической иннервации пищевода может быть достигнута с помощью как препаратов холиномиметического действия с прямым влиянием на гладкую мускулатуру органа, так и других средств, усиливающих высвобождение ацетилхолина на уровне межмышечного нейронального сплетения. Препараты с холиномиметическим действием проявляют свое терапевтическое действие у больных ГЭРБ с низким базальным давлением НПС. Холинергическая стимуляция улучшает пищеводный клиренс у пациентов с гипомоторной дискинезией грудного отдела пищевода, а также замедленным опорожнением желудка.

Заключение. Существующие экспериментальные модели могут свидетельствовать о недостатке холинергической стимуляции эзофагеальной моторики в генезе ГЭРБ. Применение препаратов с холиномиметическим действием может улучшить результаты лечения больных с этой патологией.

Ключевые слова: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, двигательная функция пищевода, холинергическая стимуляция, итоприд.

Cholinergic stimulation: its role in esophageal motor function and clearance at gastroesophageal reflux disease

V.T. Ivashkin, A.S. Trukhmanov

The aim of review. To discuss features of esophageal motor disorders at gastroesophageal reflux disease (GERD), role of cholinergic stimulation in their treatment and potential of cholinomimetic agents application in GERD treatment.

Original positions. Cholinergic stimulation determines propulsive function of the esophagus. In the review normal parameters of motility of the thoracic part of esophagus and its changes at GERD are presented. At this disease the action threshold at esophageal wall distention, inducing secondary peristalsis, increases, propulsion force caused by primary or secondary peristalsis, decreases, portion of uncompleted peristalsis is increased, average amplitude of peristaltic contractions decreases, non-peristaltic hypermotor contractions appear, decrease of рН is not followed by reflectory increase in esophageal tension. Disorder of motor function of the esophagus in most of the cases develops as response to aggressive effect of the stomach contents over mucosa at more or less frequent attacks of gastroesophagal reflux. While these episodes are directly related to decrease in barrier function of the lower esophageal sphincter (LES), disorders of esophageal peristalsis result in decrease of its clearance from refluxed acid. Cholinergic stimulation by betanechol causes elevation of LES pressure and improvement of esophageal clearance, probably, due to increase of amplitude of peristaltic contractions that proves disturbance of stimulating cholinergic innervation of the lower esophageal sphincter at GERD. Pilot results of pharmacological or electrical stimulation of muscular fibers of the esophagus in animals models also show dominating role of disorders of neuronal stimulating cholinergic system at this disease. In humans stimulation of cholinergic system of the esophagus can be achieved by cholinomimetic agents with direct effect over smooth muscles, and by other drugs enhancing release of acetylcholine at the level of myenteric neuronal plexus. Cholinomimetic drugs provide their therapeutic effect at GERD with low LES basal pressure. Cholinergic stimulation improves esophageal clearance in patients with hypokinetic dyskinesia of thoracic esophagus, and also at delayed stomach emptying.

Conclusion. Existing pilot models can prove deficiency of cholinergic stimulation of esophageal motility in GERD pathogenesis. Application of agents with cholinomimetic action can improve results of treatment of patients with this disease.

Key words: gastroesophageal reflux disease, esophageal motor function, cholinergic stimulation, itopride.

Диагностика и лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), несмотря на очевидные успехи, продолжают оставаться сложной проблемой. Отчасти это может быть связано с многокомпонентностью патогенеза заболевания. Основной упор в изучении ГЭРБ и особенно в разработке методов лечения больных с этой патологией в последние годы делался на ту его составляющую, которая связана с повреждающим действием соляной кислоты желудочного сока. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь рассматривается как составная часть группы кислотозависимых заболеваний, поскольку соляная кислота желудка выступает основным повреждающим фактором при развитии клинических симптомов и морфологических проявлений ГЭРБ. Следует помнить, однако, что патологический рефлюкс служит отражением недостаточности нижнего пищеводного сфинктера (НПС), то есть ГЭРБ – заболевание с исходным нарушением двигательной функции пищеварительной системы. Ключевым фактором патогенеза ГЭРБ выступает патологически высокая частота эпизодов заброса содержимого желудка в пищевод. Эта дисфункция у большого процента пациентов сопровождается существенным замедлением восстановления рН в дистальной части пищевода после каждого эпизода рефлюкса. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь развивается вследствие:

1) снижения функции антирефлюксного барьера:

а) в результате увеличения числа эпизодов преходящего расслабления нижнего пищеводного сфинктера (ПРНПС) в сочетании с расслаблением ножек диафрагмы и сокращением продольных мышц пищевода;

б) из-за полной или частичной его деструктуризации при грыже пищеводного отверстия диафрагмы;

в) за счет первичного снижения давления в нижнем пищеводном сфинктере;

2) нарушения клиренса пищевода, развивающегося вследствие комбинации двух факторов: нарушения перистальтики грудного отдела пищевода и снижения секреции слюны;

3) действия повреждающих свойств рефлюктата (соляная кислота, пепсин, желчные кислоты, лизолецитин);

4) повышения внутрибрюшного давления;

5) нарушения опорожнения желудка;

6) неспособности слизистой оболочки пищевода противостоять повреждающему действию забрасываемого содержимого желудка и двенадцатиперстной кишки.

Другие причины недостаточности НПС включают в себя склеродермию, беременность, применение препаратов, снижающих тонус гладких мышц (нитраты, блокаторы кальциевых каналов, бета-адренергические средства, эуфиллин) и др.

Таким образом, с патофизиологической точки зрения ГЭРБ – кислотозависимое заболевание, развивающееся на фоне первичного нарушения двигательной функции верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Без снижения барьерной функции НПС и снижения клиренса пищевода не разовьются ни клиническая симптоматика заболевания, ни его морфологические проявления. Именно поэтому основные резервы улучшения диагностики ГЭРБ и лечения больных с этой патологией находятся в области дальнейшего изучения патологической физиологии и внедрения методов коррекции нарушений перистальтики грудного отдела пищевода и нижнего пищеводного сфинктера.

Основные показатели двигательной функции стенки грудного отдела пищевода и деятельности его сфинктеров изучают при исследовании двигательной функции пищевода. При ГЭРБ манометрическое исследование может выявить снижение давления нижнего пищеводного сфинктера, наличие грыжи пищеводного отверстия диафрагмы, увеличение количества преходящих расслаблений сфинктера, снижение или увеличение амплитуды перистальтических сокращений стенки пищевода. Манометрия позволяет выявить эзофагоспазм, атипичные случаи ахалазии кардии. Исследование позволяет верифицировать положение НПС при проведении рН-метрии. Оно является непременным атрибутом обследования пациента для решения вопроса о хирургическом лечении больных ГЭРБ.

На смену традиционной манометрии приходит методика манометрии высокого разрешения, обладающая более высокой чувствительностью в диагностике нарушений двигательной функции пищевода. Это позволяет получать и анализировать многие дополнительные показатели, которые не использовались до сих пор.

Существует прямая корреляция между наличием недостаточности кардии, грыжи пищеводного отверстия диафрагмы, дискинезии грудного отдела пищевода и основными клинико-морфологическими и функциональными показателями заболевания.

Как группа в целом, больные ГЭРБ имеют сниженные по сравнению со здоровыми людьми, показатели среднего базального давления НПС. В то же время у многих из них эти показатели находятся в пределах нормы. Подгруппа с выраженным пептическим эзофагитом имеет давление менее 10 мм рт. ст. [1]. Результаты исследования, проведенного в клинике пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко ПМГМУ им. И.М. Сеченова, показали, что среди больных ГЭРБ относительно низкое базальное давление НПС выявляется в среднем в 35,3% случаев, что статистически достоверно (р<0,001) отличалось от контрольной группы (16,7%). Среди больных ГЭРБ различной степени тяжести среднее значение давления НПС составляет 11,6±l,8 мм рт. ст. (15,6±l,7 мм рт. ст. у больных с НЭРБ и 9,6±0,9 мм рт. ст. у пациентов со 2–3 степенью тяжести рефлюкс-эзофагита), в то время как средние контрольные показатели давления НПС составляют 27,0±2,9 мм рт. ст. (р<0,001). Наличие у пациентов изжоги умеренной характеризовалось меньшей степенью снижения давления НПС (18,9 мм рт. ст.), чем изжоги интенсивной (5,1 мм рт. ст.) По данным исследования двигательной функции пищевода*, у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью грыжа пищеводного отверстия диафрагмы выявляется у 52,9 % пациентов.

У подавляющего большинства больных ГЭРБ с пониженным давлением НПС показатели, полученные при pH-метрии*, значительно и достоверно отличались от нормы.

* Исследование двигательной функции пищевода и внутрипищеводная рН-метрия проводится с использованием аппаратуры и программного обеспечения производства отечественной компании "Исток-Система"

Общее время с рН <4 повышено у 94,4% больных с пониженным давлением НПС, итоговый показатель повышен у 88,9% больных с пониженным давлением НПС [2]. У здоровых лиц и больных со средневыраженными проявлениями ГЭРБ все эпизоды рефлюкса наблюдаются во время преходящих расслаблений нижнего пищеводного сфинктера (ПРНПС). На более поздних стадиях заболевания ПРНПС обусловливают 2/3 эпизодов рефлюкса, и основная часть рефлюкса происходит в период полного отсутствия базального давления сфинктера [3].

Используя импедансометрию в качестве метода верификации рефлюкса как жидкости, так и газа, удалось обнаружить, что 90% эпизодов ПРНПС у здоровых лиц сопровождается признаками желудочно-пищеводного рефлюкса. У больных ГЭРБ признаки желудочно-пищеводного рефлюкса выявлены в 87% случаев ПРНПС, но при этом рефлюксы у них оказываются кислыми (рН<4) или слабокислыми (4≤pH<7) чаще (65%), чем у здоровых людей (30%) [4]. Cуществующие различия в механизме ПРНПС между здоровыми и больными ГЭРБ обусловливают то, что у здоровых лиц в момент ПРНПС из желудка в пищевод поступает только газ, в отличие от больных ГЭРБ, у которых ПРНПС оказываются причиной кислого рефлюкса.

Нарушение вторичной перистальтики грудного отдела пищевода у больных ГЭРБ приводит к замедлению пищеводного клиренса и, следовательно, к удлинению контакта кислоты со слизистой оболочкой пищевода. Для эффективного клиренса сила перистальтических сокращений стенки грудного отдела пищевода должна быть более 30 мм рт. ст. Сокращения с силой более 120 мм рт. ст., как правило, становятся более продолжительными, теряют временной градиент и также перестают быть перистальтическими. Во время сна уменьшается количество перистальтических сокращений грудного отдела пищевода, индуцированных глотанием (первичная перистальтика), и на смену им приходят вторичные перистальтические сокращения, составляющие наряду с первичными основу механического клиренса.

По сравнению со здоровыми лицами у больных ГЭРБ имеют место следующие нарушения двигательной функции грудного отдела пищевода. Порог воздействия при растяжении стенки органа, индуцирующего вторичную перистальтику, выше, чем в норме [5]. Сила пропульсии, которую создает первичная или вторичная перистальтика, уменьшается [6]. Увеличивается доля «незавершенной» перистальтики, когда волна сокращения не достигает дистальной части органа. Средняя амплитуда перистальтических сокращений уменьшается, появляются неперистальтические гипермоторные сокращения. У здоровых лиц закисление нижней части пищевода вызывает увеличение тонуса всего грудного отдела пищевода, что может предотвращать движение кислого болюса в проксимальном направлении. У больных ГЭРБ выявлено отсутствие рефлекторного увеличения тонуса пищевода в ответ на снижение рН или даже его снижение [7].

Нами были изучены показатели pH-метрии в зависимости от нарушений двигательной функции грудного отдела пищевода, которые могут проявляться гипо- или гипермоторной дискинезией. Гипомоторная дискинезия тела пищевода была обнаружена у 27,5%, гипермоторная дискинезия – у 34,5% больных. Результаты pH-метрии у больных с изменениями перистальтики грудного отдела пищевода значительно и достоверно отличались от нормы. Основные параметры pH-метрии (общее время с рН<4 и итоговый показатель) были повышены у большинства больных с изменениями двигательной функции грудного отдела пищевода, вне зависимости от вида дискинезии. Общее время с рН<4 и итоговый показатель были повышены у всех больных с гипомоторной дискинезией пищевода. Это можно рассматривать как прямое доказательство роли нарушений двигательной функции пищевода в патогенезе ГЭРБ, заключающейся в нарушении клиренса органа.

Представляет интерес проблема клинической диагностики нарушений двигательной функции грудного отдела пищевода у больных ГЭРБ. Какой симптом или симптомы могут рассматриваться в качестве эквивалента дискинезии пищевода? Прежде всего – дисфагия и боль в грудной клетке некоронарогенного происхождения. Нами была выявлена прямая корреляционная связь между наличием гипомоторной дискинезии тела пищевода и степенью выраженности боли за грудиной (р<0,05) и дисфагии (р<0,01). Среди наблюдавшихся пациентов у 5% была интенсивная боль за грудиной продолжительностью от нескольких минут до нескольких часов, без иррадиации и связи с физической нагрузкой, часто возникающая после еды, в покое или ночью во время сна. В отдельных случаях боль в области сердца первоначально считалась проявлением ишемической болезни сердца. Этим пациентам проводилось кардиологическое обследование и довольно длительное лечение стенокардии без эффекта, прежде чем был диагностирован эзофагит и установлен пищеводный генез боли. В контрольной группе этот симптом не отмечался. Была выявлена прямая корреляционная связь между степенью выраженности боли за грудиной и характером поражения слизистой оболочки пищевода (р<0,01), наличием гипомоторной дискинезии тела пищевода (р<0,05) и изменением общего времени рН<4 (р<0,05).

Чтобы уменьшить число эпизодов желудочно-пищеводного рефлюкса и (или) улучшить клиренс пищевода у больных ГЭРБ, лекарственное воздействие на двигательную функцию пищевода должно достигать одной или нескольких из перечисленных ниже целей. Следует увеличить базальное давление НПС, уменьшить количество ПРНПС, повысить амплитуду сокращений стенки грудного отдела пищевода до уровня более, чем 30 мм рт. ст, уменьшить количество эпизодов «незавершенной» первичной перистальтики, улучшить пропульсивную функцию, выполняемую первичной и вторичной перистальтикой, снизить порог воздействия, индуцирующего вторичную перистальтику, ускорить опорожнение желудка для снижения внутрижелудочного давления.

В экспериментах с животными, когда острый эзофагит при ГЭРБ развивался вследствие перфузии кислоты в пищевод, обнаружено снижение давления НПС. Холинергическая стимуляция бетанеколом вызывает повышение давления НПС и свидетельствует о нарушении деятельности системы стимулирующей холинергической иннервации нижнего пищеводного сфинктера при данном заболевании. При этом расслабление НПС, стимулированное раздуванием баллона в пищеводе, не нарушается, что доказывает отсутствие нарушения в работе системы тормозящей иннервации НПС [8]. В то же время наблюдается увеличение числа эпизодов «незавершенной» первичной перистальтики. Результаты фармакологической или электрической стимуляции мышечных волокон пищевода животных в экспериментальных моделях также демонстрируют преобладающие нарушения нейрональной стимулирующей холинергической системы при этом заболевании [9].

У человека стимуляция системы холинергической иннервации пищевода может быть достигнута с помощью как препаратов холиномиметического действия с прямым влиянием на гладкую мускулатуру органа, так и других средств, усиливающих высвобождение ацетилхолина на уровне межмышечного нейронального сплетения.

Бетанекол стимулирует мускариновые М2 рецепторы гладких мышц пищевода. У пациентов с ГЭРБ бетанекол повышает низкое базальное давление НПС и улучшает клиренс пищевода, вероятно, за счет увеличения амплитуды перистальтических сокращений и секреции слюны. Замедленное опорожнение желудка при этом не ускоряется. Применение бетанекола при лечении больных ГЭРБ ограничено его побочными эффектами.

Метоклопрамид, антагонист допамина, одновременно увеличивает высвобождение ацетилхолина в нейронах межмышечного нервного сплетения. У больных ГЭРБ метоклопрамид вызывает дозозависимое увеличение базального давления НПС, не влияя на частоту возникновения постпрандиальных ПРНПС. Клиренс пищевода под влиянием метоклопрамида не изменяется, скорее всего из-за отсутствия значимого влияния на первичную перистальтику и секрецию слюны, опорожнение желудка ускоряется. Метоклопрамид может вызывать центральные и периферические побочные эффекты, связанные с его антидопаминергическим действием.

Цисаприд стимулирует высвобождение ацетилхолина из миэнтеральных нейронов. При ГЭРБ цисаприд увеличивает низкое давление НПС без влияния на частоту возникновения ПРНПС [10]. У больных при его применении может улучшаться пищеводный клиренс. Однако назначение цисаприда сопряжено с возникновением серьезных побочных эффектов, связанных с влиянием препарата на проводящую систему сердца, что заставляет в настоящее время врачей отказаться от применения его в клинической практике.

Эритромицин активирует мотилиновые рецепторы гладкомышечных клеток желудочно-кишечного тракта и холинергические нейроны межмышечного нервного сплетения. У больных ГЭРБ эритромицин увеличивает базальное давление НПС. Его влияние на ПРНПС не доказано. Эритромицин не влияет на амплитуду первичных перистальтических сокращений пищевода, однако уменьшает количество эпизодов «незавершенных» сокращений. Он улучшает опорожнение пищевода и желудка у больных с гастропарезом, но этот эффект отсутствует у больных ГЭРБ. В высоких дозах эритромицин плохо переносится, он не нашел широкого применения в гастроэнтерологической практике.

Эффективность лекарственных препаратов с холиномиметическим действием в отношении уменьшения числа эпизодов желудочно-пищеводного рефлюкса зависит от основного патогенетического механизма рефлюкса у каждого конкретного пациента. У перечисленных выше препаратов с холиномиметическим действием пока не получено убедительных данных о их влиянии на ПРНПС. В этом отношении представляет интерес сообщение научной группы под руководством профессора J. Tack, свидетельствующее об уменьшении числа ПРНПС при применении итоприда, антагониста D2 допаминовых рецепторов и одновременно ингибитора ацетилхолинэстеразы, то есть непрямого холиномиметика [12]. Препараты с холиномиметическим действием в целом в большей степени проявляют свое терапевтическое действие у больных ГЭРБ с низким базальным давлением НПС. Холинергическая стимуляция может также быть эффективной в улучшении пищеводного клиренса среди пациентов с гипомоторной дискинезией грудного отдела пищевода, то есть низкой амплитудой первичной перистальтики, а также замедленным опорожнением желудка. Восстановление тонуса стенки грудного отдела пищевода можно рассматривать как защитный механизм против проксимального рефлюкса. Возможность влияния на вторичную перистальтику пищевода может открыть дополнительные возможности в улучшении пищеводного клиренса за счет холинергической стимуляции.

Список литературы

1. Broeders J.A., Draaisma W.A., Smout A.J. et al. The preoperative reflux pattern as prognostic indicator for long-term outcome after Nissen fundoplication // Amer. J. Gastroenterol. – 2009. – Aug; 104(8). – P. 1922–1930.

2. Трухманов А.С. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: клинические варианты, прогноз, лечение. Автореф. дисс. докт. мед. наук. – М., 2008.

3. Rohof W.O., Hirsch D.P., Boeckxsta-ens G.E. Pathophysiology and management of gastroesophageal reflux disease // Minerva Gastroenterol. Dietol. – 2009. – Sep. 55(3). – Р. 289–300.

4. Sifrim D., Holloway R., Silny J., Tack J., Lerut A., Janssens J. Composition of the postprandial refluxate in patients with gastroesophageal reflux disease // Amer. J. Gastroenterol. – 2001. – Vol. 96. – 647– 655.

5. Vicente Y., da Rocha C., Perez-Mies B. et al. Effect of reflux and esophagitis on esophageal volume and acid clearance in piglets // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. – 2004. – Vol. 38, N 3. – P. 328–337.

6. Mashimo H., Goyal R. K. Physiology of esophageal motility. GI. Motility Online, www.GIMotilityonline.com; doi: 10.1038/ gimo3, 2006

7. Sifrim D., Janssens J., Vantrappen G.Transient Lower esophageal sphincter relaxations and esophageal body muscular contractile response in normal humans // Gastroenterology. – 1996. – Mar, 110(3). – P. 659–668.

8. Salapatek A.M., Diamant N.E. Assessment of neural inhibition of the lower esophageal sphincter in cats with esophagitis // Gastroenterol. – 1993/ – Mar, 104(3). – P. 810–818.

9. Sanmiguel C.P., Hagiike M., Mint-chev M.P. et al. The Effect of Electrical Stimulation of the Lower Esophageal Sphincter (LES) on LES Pressure in a canine model // Amer. J. Physiol. Gastrointest. Liver. Physiol. – 2008. – Aug, 295(2). – G. 389–394.

10.  Шептулин А.А., Трухманов А.С., Хромов В.Л., Заин Ул Абидин. Сравнительная оценка эффективности координакса и метоклопрамида в лечении гастроэзофа-геальной рефлюксной болезни // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопро-ктол. – 1998. – № 4. – С.94–98.

11. Kuo P., Holloway R.H. Beyond acid suppression: new pharmacologic approaches for treatment of GERD // Curr. Gastroenterol. Rep. – 2010. – Jun,12(3). – P. 175–180.

12. Scarpellini E., Vos R., Blondeau K. et al. The effects of itopride on oesophageal motility and lower oesophageal sphincter function in man // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2011. – N 33. – P. 99–105.

Статья опубликована на сайте http://www.gastroscan.ru