Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.
В структуре инфекционной заболеваемости одной из опасных для
жизни и непредсказуемых по молниеносности течения является менингококковая
инфекция (МИ).
Актуальность проблемы заключается в том, что среди инвазивных
инфекций менингококковая инфекция требует особого подхода к организации
диагностики и оказанию скорой и неотложной медицинской помощи ввиду того, что
ее генерализованные формы, наиболее часто встречающиеся в детском возрасте,
при поздно начатом лечении дают высокий процент летальности.
Начиная с 1962 г. был отмечен значительный подъем
заболеваемости МИ в ряде стран Европы и Азии, Канаде и США, а с 1968 г. — и в
нашей стране ситуация на территории Российской Федерации характеризуется как
«вялотекущая эпидемия».
Данные анализа глобальной обстановки в 2005 г. [1]
свидетельствуют о том, что в странах «менингитного пояса» субсахарной Африки,
где предоминирует серогруппа менингококка А, показатель заболеваемости МИ
населения в целом колеблется от 100–800 на 100 тыс. населения, при летальности
— до 14%. В других странах и континентах, где предоминирующими серогруппами
являются в основном серогруппы В и С, средний уровень заболеваемости
колеблется от 1–3 на 100 тыс. населения. До 76% случаев МИ в Саудовской Аравии
обусловлены предоминирующей серогруппой W135. На Европейском континенте
наиболее высокий уровень заболеваемости — 5–6,6 на 100 тыс. населения
регистрировался в Исландии и Ирландии, где предоминирует серогруппа В, а в
странах Океании (Новая Зеландия) показатель заболеваемости МИ составил в этот
период 14,5 на 100 тыс. населения. В последние годы в 40 регионах Российской
Федерации в целом произошло снижение показателей заболеваемости этой
инфекцией. Однако с 1999 г. в 6 крупных регионах произошел значительный
прирост таковой на 22–40%: в Астраханской, Пермской, Челябинской, Кемеровской,
Новосибирской, Омской областях с максимально высоким уровнем ее в Хабаровском
крае — до 8,2 на 100 тыс. населения [2, 3]. В общей серогрупповой
характеристике по стране преобладают менингококки серогруппы А. В Хабаровском
крае длительность последней эпидемии во многом обусловлена сменой серогруппы
менингококка А на серотипы В и С. Учет этих показателей важен ввиду все
большего увеличения миграционных потоков населения в нашей стране и в мире за
счет туризма, поиска мест трудоустройства, паломничества в Мекку и т. д. Все
это не может не иметь существенного эпидемиологического значения в отношении
распространения инфекции.
Для педиатров России проблема МИ имеет особо важное значение,
так как уровень заболеваемости среди детей всегда превышал таковую у взрослых
в несколько раз, достигая 8–11 на 100 тыс. населения детей до 14 лет. Более
50% от общего числа заболевших составляют дети до 5 лет [1]. Именно среди
детского населения характерна высокая частота развития генерализованных форм
МИ. В значительной степени риск развития летального исхода при МИ зависит от
возраста ребенка: чем младше, тем выше вероятность неблагоприятного исхода. До
75% от числа умерших при МИ составляют дети до 2 лет, при этом доля детей
первого года жизни достигает 40% [1]. Опыт ведущих клиник страны
свидетельствует о том, что МИ в последние годы характеризуется
клинико-эпидемиологическими особенностями течения заболевания у детей. Анализ
особенностей заболевания в свете новых представлений о механизмах развития
молниеносных форм и осложнений при МИ позволил обосновать схемы более
рациональной терапии на основе этио-патогенетических аспектов [4, 5, 6].
МИ является типичным антропонозом. Возбудитель — Neisseria
meningitidis, грамотрицательный диплококк, имеет форму кофейного зерна и
располагается внутри- и внеклеточно. Вырабатывает экзо- и эндотоксин, которые
очень неустойчивы во внешней среде. При низких температурах погибают через 1–2
ч, при обработке УФО или дезинфектами — через несколько минут. Оптимальной
температурой для роста являются +37 °С. Выделяют более 13 серотипов
менингококка, при этом иммунитет типоспецифический. По капсульным
полисахаридам различают А, В, С, D43, 44; X, Y, Z, 29Е, W-135. По антигенам в
мембранных протеинах различают более 20 серотипов и субтипов. По иммунотипам
липополисахарида — более 11 иммунотипов. К примеру, на востоке РФ появление
штаммов W135:2a:P1,2,3 обусловило течение МИ с высокими показателями
летальности.
Доказана способность менингококков образовывать L-формы,
которые, вероятно, могут обусловливать затяжные варианты менингита.
Источником распространения инфекции являются
менингококконосители, больные назофарингитом и генерализованными формами
инфекции. Путь передачи — воздушно-капельный, контактно-бытовой. Входными
воротами инфекции является слизистая верхних дыхательных путей. МИ
характеризуется периодичностью с интервалами между отдельными подъемами от 4
до 12–15 лет. Рост заболеваемости в эти периоды регистрируется в основном
среди городского населения за счет скученности в транспорте и помещениях в
холодное время года. Наиболее доказательна связь периодичности МИ с
эпидемическими подъемами ОРВИ и гриппа с пиком в зимне-весенний период года.
Заболевают преимущественно дети и лица молодого возраста, чаще из закрытых
коллективов. Группой риска по развитию преимущественно септических,
гипертоксических форм МИ являются дети раннего возраста (до 3 лет).
Установлена генетическая предрасположенность к заболеванию менингококковой
инфекцией и ее рецидивов у лиц, имеющих HLA антигены В12, В16, дефицит
факторов комплемента С2-С8, пропердина, IgG2 и IgM (Самуэльс М., 1997).
Популяционная устойчивость к МИ, по мнению ряда
исследователей, связана с локусом HLA-A1 антигена гистосовместимости.
Особенностью клинических форм МИ последних лет в сравнении с
прежними годами является снижение частоты смешанных форм и менингококцемии без
проявлений менингита на фоне увеличения частоты менингита, что, вероятно,
является причиной диагностических ошибок. Об этом свидетельствуют данные
Научно-исследовательского института детских инфекций (НИИДИ СПб, С.-Петербург)
и Морозовской детской клинической больницы — МДКБ, Москва [7]. В НИИДИ СПб при
менингите менингококковой этиологии в 83,2% первично диагностировали ОРВИ. По
данным МДКБ, с 2002–2004 гг. диагноз менингита был поставлен только в 5
случаях из 31, при этом диагностировали ОРВИ, острый аппендицит,
менингококцемию без менингита неясной этиологии, капилляротоксикоз, закрытую
черепно-мозговую травму, тромбоцитопеническую пурпуру, острый гломерулонефрит,
пневмонию и др.
Особенностью последних лет является регистрация случаев
заболевания в течение года примерно с равной частотой без четкой сезонности
МИ.
В патогенезе МИ ведущую роль играют 3 фактора: возбудитель,
его эндотоксин и аллергизирующая субстанция. В месте входных ворот чаще не
возникает воспалительных изменений, но при этом менингококк вегетирует, не
причиняя вреда, в виде менингококконосительства. Лишь в 10–15% случаев при
снижении резистентности организма возможно развитие воспалительного процесса в
носоглотке в виде менингококкового назофарингита. Если менингококки
преодолевают местные защитные барьеры, распространение их происходит по
лимфатическим путям в кровь. Менингококки в виде бактериальных эмболов
заносятся в различные органы и ткани. В тех случаях, когда преодолевается
гемато-энцефалический барьер, развивается гнойный менингит или
менингоэнцефалит. При этом возможно проникновение возбудителя в оболочки
мозга, минуя гематогенное распространение, через решетчатую кость по
лимфатическим путям и влагалищам нервных волокон. Такой вариант возможен в
случаях дефекта решетчатой кости или черепно-мозговой травмы. Сверхострый
менингококковый сепсис развивается в результате массовой бактериемии и
эндотоксинемии. При массовом распаде менингококков высвобождаемый эндотоксин
воздействует на эндотелий сосудов и мембраны клеток крови [8], приводя к
расстройству микроциркуляции. В результате генерализованного повреждения
эндотелия сосудов происходит закрытие дефектов тромбоцитами, агрегация которых
приводит к высвобождению тромбоксана и угнетению синтеза простациклина.
Нарушаются реологические свойства крови с агрегацией форменных элементов, на
которых фиксируется фибрин. Кроме того, важное значение имеет воздействие
липида А эндотоксина на моноциты-макрофаги, которые, активизируясь,
выбрасывают ФНО-α — первичный медиатор токсических эффектов при токсическом
шоке. Кроме него, в течении септического шока колоссальную роль играют оксид
азота, простагландины, факторы комплемента, гистамин, лейкотриены, фактор
активации тромбоцитов и интерлейкины 1, 2, 6, 8. Высвобождается избыточное
количество биологически активных веществ: катехоламины, серотонин, гистамин,
активизируются системы фактора Хагемана, калликреин-кининовая, свертывающая и
в последующем фибринолитическая. Из печени мощно выбрасываются протромбин,
калликреин и др., что в конечном счете приводит к гиперкоагуляции с
образованием большого количества бактериальных тромбов (эмболов) в мелких
сосудах — тромбогеморрагический синдром с бактериальной эмболией. Утилизация
факторов свертывающей системы приводит к коагулопатии потребления —
гипокоагуляции, в результате которой возникают массивные кровоизлияния в ткани
и различные органы. Чрезмерная активация плазминовой системы калликреином
приводит к неуправляемой кровоточивости (симптом «кровавых слез»). Смена гипер-
на гипокоагуляцию при сверхостром менингококковом сепсисе может происходить в
считанные часы. Под воздействием калликреина чрезмерно образуется брадикинин,
при этом системно расширяются сосуды и падает артериальное давление (АД);
компенсаторно активизируется ренин-ангиотензиновая система, что ведет к
образованию самого сильного вазопрессора организма — ангиотензина-2, который
совместно с катехоламинами приводит к спазму мелких артерий, централизации
кровообращения, нарушению микроциркуляции. Помимо прямого действия
эндотоксина, цитокинов, метаболического ацидоза и уменьшения коронарного
кровотока, одной из причин нарушения функции миокарда при токсическом шоке
является миокардиоугнетающий фактор (МУФ), при достижении критического уровня
которого возникают дилятация левого желудочка и максимальное снижение фракции
изгнания (ФИ).
Таким образом, септический шок при МИ имеет одновременно
признаки гиповолемического (недостаток объема крови), распределительного
(нарушение сосудистого тонуса) и кардиогенного (недостаточность сердечного
выброса) шока.
Существует стадийность в его развитии.
I стадия — фаза «теплой нормотонии»
— начальные проявления шока сопровождаются гипердинамическим режимом
кровообращения в сочетании с вазодилятацией периферических сосудов, когда под
воздействием эндотоксина увеличивается сердечный выброс, в том числе при
накоплении цитокинов резко уменьшается сосудистый тонус. Развивается
относительная гиповолемия, в ответ на которую развивается гиперкатехолемия,
приводящая к вазоконстрикции.
II стадия шока — фаза «теплой гипотонии»
— обусловлена сосудистым спазмом, гипоксией и ацидозом, при которых снижается
сердечный выброс и усиливается относительная гиповолемия.
III стадия шока — фаза «холодной гипотонии»
— сопровождается потребностью ауторегуляции сосудов сохранить
производительность сердца на достаточном уровне ценой периферической
вазоконстрикции, ведущей к синдрому малого выброса, гипоперфузии и
артериальной гипотензии.
IV стадия шока — декомпенсации, АД
не реагирует на увеличение объема циркулирующей крови (ОЦК), тканевая перфузия
неадекватна.
Клинические проявления менингококковой инфекции представлены
разнообразием клинических форм — от локализованных (назофарингита и
менингококконосительства) до генерализованных, среди которых молниеносные,
крайне тяжелые чаще приводят к летальному исходу в течение нескольких часов.
Диагносцировать менингококковый назофарингит на основании
клинической картины, без указания на соответствующий эпиданамнез
затруднительно. До 80% от всех форм МИ составляет менингококковый назофарингит.
В клинической картине заболевания наиболее типичными симптомами являются
заложенность носа, першение в горле, гиперемия и отечность задней стенки
глотки с гипертрофией лимфоидных образований на ней, отечность боковых валиков
и слизь в небольшом количестве. Гиперемия имеет синюшный оттенок.
Распространено мнение о легком характере течения этой формы МИ. В зависимости
от уровня лихорадки и выраженности интоксикации различают легкую,
среднетяжелую и тяжелую формы болезни. При тяжелой форме доминируют
гипертермический синдром, менингизм, у детей первых лет жизни — судорожный
синдром. Чаще такие пациенты расцениваются как больные ОРВИ с судорожным
синдромом или серозным менингитом на момент госпитализации и только высев
менингококка позволяет адекватно верифицировать диагноз и проводить
этиотропную терапию [9].
Нельзя забывать о том, что нередко у детей назофарингит
предшествует развитию генерализованных форм болезни, в том числе и с летальным
исходом.
Носительство менингококка среди детей первых лет жизни
встречается редко, частота его в коллективах достигает более 40% и зависит от
конкретной эпидемической ситуации.
Среди генерализованных форм различают менингококцемию, которая
может протекать в легкой, среднетяжелой, тяжелой и молниеносной формах в виде
менингококкового сепсиса; менингококковый менингит и менингококцемию +
менингит.
Для менингококцемии характерно острое, внезапное начало,
критериями тяжести являются степень выраженности интоксикации, характер,
величина, распространенность, наличие некрозов и продолжительность элементов
сыпи, из которых может высеваться менингококк. При легкой форме элементы
представлены розеолами, папулами, мелкими геморрагиями, которые бесследно
исчезают к 3-му дню болезни. При среднетяжелой форме элементы преимущественно
крупные, геморрагические, с поверхностным некрозом в центре. Сыпь более
продолжительная — до 7–10 дней. Для тяжелых и септических молниеносных форм
характерны обширные кровоизлияния на коже с глубокими некрозами и их
отторжением, при которых могут формироваться косметические дефекты на теле.
Эти формы часто сопровождаются кровотечениями: маточными, носовыми,
желудочно-кишечными, а также кровоизлияниями на глазном дне. Отмечаются
поражения сердца (эндокардит, миокардит, панкардит), суставов, легких, печени,
почек, надпочечников.
Современными клиническими особенностями менингококкового
менингита являются сомнительность (до 40%) или отсутствие (в 15%)
менингеальных симптомов. При этом следует помнить об эквивалентной
симптоматике, указывающей на вероятность менингита — это «спутанность»
сознания, бред, гиперестезия, упорство рвоты, не приносящей облегчения,
«распирающего характера» головная боль, корешковые симптомы, провоцирующие
картину острого живота; у детей раннего возраста выбухание большого родничка,
срыгивания, рвота, диарейный синдром, судороги, положительный симптом Лессажа
— «подвешивания». На современном этапе выявлена зависимость ликворологических
изменений (плеоцитоза и протеинрахии) от серогруппы возбудителя. При
заболевании, вызванном менингококком серогруппы С, эти показатели значительно
выше, чем при МИ, вызванной менингококком В.
Среди больных МИ отдела нейроинфекций НИИДИ СПб отмечено, что
менингит развивался у лиц с дефектным преморбидным фоном со стороны
центральной нервной системы перинатального генеза [6]. Наиболее частыми
неотложными состояниями при менингококковом менингите в остром периоде
заболевания регистрировались: отек головного мозга, внутричерепная
гипертензия, инфекционно-токсический шок (ИТШ), инфаркт мозга, субдуральный
выпот, синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона, диэнцефальная
дисфункция и нейросенсорная тугоухость.
При менингоэнцефалите с первых дней болезни появляются
очаговые симптомы на фоне нарушенного сознания в виде поражения отдельных
черепно-мозговых нервов, корковых и подкорковых парезов или параличей. Могут
быть общие или локальные судороги. Характерны очень тяжелое течение,
неблагоприятный прогноз — в исходе эпилепсия, гидроцефалия, грубая задержка
психо-моторного развития. Характерна высокая летальность.
Верификация инфекции осуществляется бактериоскопическим (мазок
и толстая капля крови, ликвор), бактериологическим (мазок слизи из носоглотки,
посев крови, ликвора), серологическим (реакцией непрямой гемагглютинации (РНГА),
реакцией агглютинации (РА), иммуноферментным анализом (ИФА)) и
экспресс-методами (латекс-агглютинации, встречным иммуноэлектрофорезом (ВИЭФ)).
На современном этапе при менингите диагностический мониторинг
включает нейросонографию (НСГ), мониторинг для оценки состояния желудочков,
субарахноидального пространства и цветовое доплеровское (дуплексное)
картирование для дифференциации субарахноидального выпота от субдурального.
Динамически оценивается электроэнцефалограмма (ЭЭГ).
На догоспитальном этапе при подозрении на менингококкемию (в
т. ч. и смешанную форму МИ) терапию следует начинать немедленно на дому с
последующей госпитализацией. Проводится борьба с гипертермией в зависимости от
варианта лихорадки. При «розовой» лихорадке внутрь или ректально вводят
парацетамол в разовой дозе 10–15 мг/кг, при неэффективности — ибупрофен (Нурофен)
в разовой дозе 5–10 мг/кг массы тела. Одновременно проводятся физические
методы охлаждения, но не более 30 минут. При неэффективности вводят литическую
смесь в составе: 50%-ный Анальгин + антигистаминный препарат внутримышечно в
возрастной дозе. При «бледной» лихорадке больного согревают, вводят в/м
Папаверин или Но-шпу или Дибазол + литическую смесь. При выраженной
централизации кровообращения в терапию добавляют 0,25%-ный раствор Дроперидола
0,1–0,2 мл/кг в сочетании с антипиретиками. При судорожном синдроме наряду с
указанной терапией вводят в/м Реланиум (Седуксен, Сибазон) из расчета 0,1
мл/кг. При отсутствии эффекта включают в терапию Дроперидол в сочетании с
Анальгином, оксибутират натрия. При дебюте менингита с судорогами планово
назначается длительная терапия препаратами вальпроевой кислоты (Конвулекс и
др.), что снижает риск развития постменингитной эпилепсии. Для предупреждения
токсического шока вводят преднизолон в/м или внутривенно (в/в) в дозе 2 мг/кг.
При выраженном менингеальном синдроме — 25%-ную сернокислую магнезию 1 мл/год
жизни или Лазикс (фуросемид) — 1–2 мг/кг в/м. Введение антибиотика в течение
первого часа транспортировки не рекомендуется, а в случае длительной
транспортировки стартовым препаратом является левомицетина сукцинат в разовой
дозе 25 мг/кг, который вводится не более 2 сут. Состояние больного оценивается
под постоянным контролем АД, частоты пульса, дыхания, диуреза, окраски и
температуры кожных покровов, нарастания количества и качества элементов
экзантемы и сознания больного. При подозрении на молниеносный вариант
генерализованной формы МИ госпитализация осуществляется реанимационной
бригадой, которая проводит немедленные реанимационные мероприятия на дому в
зависимости от степени септического шока, алгоритм которых перманентно
осуществляется при транспортировке больного и продолжается в отделении
реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ). Важным в алгоритме оказания
немедленной помощи при септическом шоке является нормализация гемодинамики,
микроциркуляции, борьба с ацидозом и гипоксией. Противошоковый эффект
достигается введением высоких доз гидрокортизона в сочетании с преднизолоном
или его аналогами. Проводится инфузионная терапия, состав которой определяется
показателями коллоидно-осмотического давления (альбумина 45–52 г/л и натрия
140–145 ммоль/л). Базовыми растворами являются 5%-ная глюкоза, физиологический
раствор или раствор Рингера. Соотношение вводимых коллоидов/кристаллоидов —
1:3. Вводится физиологический раствор с целью купирования гиповолемии, при
резком падении АД струйно, а при умеренном его снижении — в/в капельно. Под
контролем кислотно-основного состояния (КОС) вводится 4%-ный бикарбонат натрия
в/в медленно, капельно по показателю дефицита оснований (ВЕ) в количестве,
равном массе тела (в кг) умноженной на ВЕ и поделенной на 2. Назначаются
ангиопротекторы Инстенон, Кавинтон, Актовегин, Весел Дуэ Ф (сулодексид) с
учетом развития генерализованного васкулита с поражением эндотелия сосудов.
Постоянно должна проводиться оксигенация вплоть до искусственной вентиляции
легких (ИВЛ), начиная с момента оказания помощи на дому. Пенициллин
назначается в дозе 300 тыс. ед./кг массы тела на 6 введений после отмены
левомицетина сукцината, а у детей до 3 мес — 500 тыс./кг на 8 введений. Более
комплаентным и альтернативным пенициллину является цефтриаксон (Роцефин),
который вводится однократно в течение суток в/в или в/м в дозе 100–150 мг/кг
массы в течение 5 дней при менингококкемии, а при менингите до 10 дней. При
тяжелом или затяжном менингите левомицетина сукцинат вводится эндолюмбально в
разовой дозе 10–15 мг. При синдроме диссеминированного внутрисосудистого
свертывания (ДВС-синдроме) назначаются при гиперкоагуляции Трентал,
Реополиглюкин, коллоиды, а при гипокоагуляции — свежезаготовленная плазма,
ингибиторы протеолиза. При отеке/набухании головного мозга проводится
постоянно дегидратационная терапия (Лазикс, маннитол 15%-ный) только после
стабилизации центральной гемодинамики. При клинико-ЭЭГ мониторинге менингита с
эпилептической симптоматикой проводится коррекция терапии антиконвульсантами.
При неэффективности Конвулекса назначают топирамат (Топамакс). С учетом
длительности антибиотикотерапии в больших дозах в последние годы предлагается
хорошо зарекомендовавшая себя системная энзимотерапия Вобэнзимом, которая
оказывает потенцирующий антибиотический, противовоспалительный,
антитоксический, гепатопротективный, иммуномодулирующий эффекты, способствуя
элиминации токсических субстанций, патогенных иммунных комплексов, иммунных
депозитов из тканей и в совокупности положительных эффектов укорачивает
течение и уменьшает тяжесть генерализованных форм МИ [5, 6].
После выписки из стационара реконвалесценты генерализованных
форм МИ находятся под диспансерным наблюдением педиатра и невропатолога, во
время которого устраняются последствия болезни методами комплексной
реабилитации.
При носительстве менингококка и нетяжелом назофарингите
госпитализация проводится только по социально-бытовым показаниям и из закрытых
учреждений. Назначаются Ампициллин, Левомицетин в возрастных дозировках в
течение 4 дней или в/м вводится в течение 3 дней Роцефин в дозе 125 мг до 12
лет и 250 мг у более старших. Спустя 3 дня проводится бактериологическое
исследование и при его отрицательном результате ребенок допускается в
коллектив. При длительном носительстве проводится повторный курс
антибиотикотерапии в сочетании с препаратами иммунореабилитации. С целью
профилактики заболевания у контактировавших с больным МИ проводится терапия,
подобная лечению локализованных форм. На коллектив накладывается карантин на
10 дней с момента изоляции больного, в котором проводится наблюдение педиатра
и лор-врача. В первые 5–10 дней проводится экстренная профилактика МИ
вакцинами А или А + С детям старше 1 года, подросткам и взрослым. Либо при
выявлении других серогрупп менингококка в эти же сроки, не позже 7 дней от
момента контакта, проводится пассивная профилактика нормальным
иммуноглобулином.
После легкой формы МИ вакцинация согласно календарю прививок
может проводиться спустя 1 мес после выздоровления.
После тяжелых и смешанных форм МИ вакцинация, при отсутствии
противопоказаний у невропатолога, может проводиться не ранее 3 мес после
выздоровления.
В целях предупреждения распространения менингококковой
инфекции и формирования групповой заболеваемости в организованных коллективах
необходимо проводить вакцинацию контингентов повышенного риска заражения в
возрасте от 1,5 лет: посещающих детские дошкольные учреждения; находящихся в
учреждениях с круглосуточным пребыванием (дома ребенка, детские дома);
учащихся 1–2 классов общеобразовательных школ и школ-интернатов.
В России зарегистрированы: вакцины менингококковые А и А + С
(Россия) — капсульные специфические полисахариды менингококков соответствующих
серогрупп.
Зарубежные: Менинго А + С — очищенные лиофилизированные
полисахариды менингококков серогрупп А и С; поливалентная менингококковая
вакцина с полисахаридами групп A, C, Y и W 135 (Англия, США). Вакцины слабо
реактогенны, безвредны и иммунологически активны, вызывая нарастание защитного
титра антител с 5-го дня после однократного введения, с максимумом их
накопления спустя 2 недели. Могут сочетаться в разных шприцах с другими
вакцинами.