Клинико-патогенетическая характеристика экстрапищеводных проявлений гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, развивающихся во время сна

Н.А. Ковалёва, Т.В. Малахова, В.В. Алфёров, С.А. Выскребенцева, М.В. Перекалина, Д.В. Пасечников, М.А. Коломийцева, С.Б. Ковтуненко, М.И. Сойхер, В.Д. Пасечников

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) - хроническое рецедивирующее заболевание, являющееся причиной частого обращения пациентов к врачам общей практики, терапевтам и гастроэнтерологам. Еженедельные симптомы этого заболевания свойственны 8-20 % популяции [1]. У подавляющего числа пациентов (79 %) изжога развивается в ночное время, у 60 % ночная симптоматика обуславливает нарушение сна, которое в свою очередь у 40 % снижает их дневную активность [2]. Существует множество доказательств в поддержку концепции развития эзофагита и других осложнений ГЭРБ вследствие частых и продолжительных гастроэзофагеальных рефлюксов в течение периода сна [3,4].

Целью настоящей работы является клинико-патогенетическое сопоставление дневных и ночных проявлений ГЭРБ у больных с различными вариантами и формами этого заболевания.

На основе клинико-лабораторного и инструментального обследования в исследование были включены 89 пациентов (52 мужчины и 47 женщины) в возрасте от 18 до 72 лет (средний возраст 45,1±1,3 года), предъявлявших жалобы на дневную и ночную изжогу, регургитацию, охриплость голоса, ночные пароксизмы кашля и приступы удушья, боль в груди. У 43 (48 %) пациентов указанная симптоматика вызывала пробуждение от сна или приводила к нарушению сна как минимум один раз в неделю. Группу сравнения составили 46 пациентов (52 %) с ГЭРБ, у которых ночная симптоматика отсутствовала и/или появлялась изредка. Контрольную группу составили 23 здоровых добровольцев в возрасте от 18 до 36 лет (средний возраст 25,3±1,2 года), не имеющих в анамнезе заболеваний сердечно-сосудистой, бронхолегочной, пищеварительной систем, а также хирургических вмешательств на органах желудочно-кишечного тракта. С целью подтверждения вероятного диагноза ГЭРБ больным, а также всем субъектам контрольной группы для исключения заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта было проведено инструментальное исследование, включающее эндоскопию, пищеводную манометрию и 24-часовую рН-метрию.

Неэрозивную форму ГЭРБ классифицировали в соответствии с критериями, принятыми в Генвальском соглашении, (1997). Эндоскопические проявления рефлюкс-эзофагита (эрозивная ГЭРБ) были определены в соответствии с классификацией, принятой в Лос-Анджелесе (1994). Пищеводная манометрия выполнялась натощак, в полугоризонтальном положении больного, спустя 12 ч после принятия пищи. Исследование параметров моторной функции проводили методом стационарной манометрии с использованием трехканального радиально ориентированного катетера, снабженного центральным каналом (Zinectics, США) и пневмогидравлической капиллярной инфузионной системы (Albyn Medical, Великобритания). Суточный мониторинг рН проводился активным, двухканальным монокристаллическим сурьмяным электродом, позволяющим регистрировать гастроэзофагеальный рефлюкс (ГЭР) в двух точках пищевода: на уровне входа в глотку и в нижней трети пищевода. Электрод соединялся с портативным регистратором и накопителем данных (Digitrapper MK II Gold Medtronic; Synectics AB Medical; Швеция). 24-часовая рН-метрия считалась абнормальной при рН < 4,0, составляющем более 4% от общего времени регистрации. ГЭР считали патологическим, если он имел рН < 4 и длился более 12 с. У 25 больных проведено одновременное измерение параметров ЭКГ (Meditech Cardio Tens, Венгрия) и рН в течение суток. По окончании исследования проводился анализ эпизодов ишемии и нарушений ритма сердца, связанных с эпизодами ГЭР. Программный компьютерный анализ предполагал расчет показателей моторики и рН-метрии, а также индекса симптомов, связанных и не связанных с эпизодами рефлюкса. У 43 больных, предъявлявших жалобы на ночную регургитацию и ощущение "кислоты" в ротовой полости утром, проводилось стоматологическое обследование. Статистическую обработку результатов проводили при помощи программы "Биостат". Предварительный анализ данных установил нормальное распределение величин, предопределившее дальнейшее использование параметрических методов (t-критерий Стьюдента). Достоверными считались различия, при которых коэффициент доверительной вероятности (р) был ниже 0,05.  

Проведенное эндоскопическое исследование показало отсутствие макроскопических изменений слизистой оболочки пищевода у подавляющего количества больных с типичными и экстрапищеводными клиническими проявлениями ГЭРБ (63 пациента, 71 %). Для верификации диагноза неэрозивной рефлюксной болезни (НЭРБ) была проведена 24-часовая рН-метрия, выявившая абнормальную экспозицию кислого рефлюксата в пищеводе в сравнении с показателями контрольной группы (% времени с рН < 4 12,3±1,2 и 4,1±1,2, р < 0,05). У оставшейся части пациентов диагностирован рефлюкс-эзофагит градации А-В (16 пациентов, 18 %), градации С (9 пациентов, 10 %) и D (1 пациент, 2%). У этих больных также отмечалась патологическая экспозиция кислотного содержимого (% времени с рН < 4 15,2±2,4 и 4,1±1,2, р < 0,05). Проведение 24-часовой рН-метрии позволило выявить высокую связь (>75 %) между пароксизмами ночного кашля, приступами удушья, болью в груди и эпизодами ГЭР с рН < 4. Использование рН-зонда с регистрацией событий в проксимальном и дистальном отделах пищевода позволило выявить ларингофарингеальный рефлюкс (ЛФР) у 41 пациента с пароксизмальным ночным кашлем и/или ночной регургитацией. В результате последующего ЛОР обследования у 27 пациентов диагностирован задний ларингит, у 19 фарингит (у 12 в сочетании с задним ларингитом), у 3 пароксизмальный ларингоспазм, у 4 гранулемы и узелки голосовых складок. У 29 пациентов с ЛФР и ЛОР-патологией диагностирован дентальный кариес, дентальные эрозии, клиновидные дефекты твердых тканей ротовой полости. У 16 пациентов мониторирование рН в дистальном и проксимальном отделах пищевода позволило выявить ГЭР в нижний отдел глотки, сопровождавшийся развитием ночных приступов удушья. Симультанное мониторирование рН и ЭКГ позволило выявить боль в груди, развившуюся в ночной период времени, связанную с эпизодами ГЭР у 17 больных. У 14 из них боль в груди не сопровождалась одновременным изменениями на ЭКГ, у 3 боль, ассоциированная с рефлюксом, сопровождалась появлением эпизодов транзиторной ишемии миокарда.

У всех больных ГЭРБ выявлены структурные и функциональные нарушения компонентов антирефлюксного барьера. В сравнении с контрольной группой отмечено снижение общей протяженности нижнего пищеводного сфинктера (НПС), укорочение абдоминального отрезка НПС и позиции (инверсии) респираторной точки (ЛФР 24,2±2,4; 7,9±1,9; 43,1±4,6 мм; контрольная группа39,2±2,3; 18,2±1,3; 19,4±2,3 мм, p < 0,05). Отмечена дисфункция НПС, проявляющаяся снижением базального давления (давления покоя), давления в абдоминальном отрезке сфинктера (ЛФР 11,9±2,3; 14,2±1,1 мм рт. ст.; контрольная группа 20,9±2,1; 22,3±2,7 мм рт. ст., P1-2 < 0,05). При сравнении больных ГЭРБ и контрольной группы выявлены структурные и функциональные нарушения верхнего пищеводного сфинктера (ВПС) у всех больных с наличием ЛФР, в то время как у больных с приступами удушья и болью в груди у 7 и 6 пациентов соответственно. Наиболее демонстративным оказалось укорочение ВПС, снижение его базального тонуса, давления при развитии сокращений, фарингеального давления (ЛФР 19,6±2,1 мм; 21,3±1,1 мм рт. ст.; 41,3±3,5; 18,2±1,5; контрольная группа 29,9±2,3 мм; 29,7±2,3 мм рт. ст.; 53,7±2,5, 29,1±1,7, р < 0,05). Дисфункция ВПС также характеризовалась повышением длительности фазы релаксации (ЛФР-7,6±0,5 мм; контрольная группа 3,9±0,3 мм рт ст., р < 0,05).

Проведение 24-часовой рН-метрии у больных ГЭРБ выявило существенные различия показателей в дневное и ночное время. Так, клиренс пищевода (время, необходимое для обратного возврата рефлюксата в желудок) во время сна был существенно удлинен по сравнению с дневным периодом (5,8±0,5 и 3,5±0,3 мин, р < 0,05). Эти различия были наиболее существенны у больных с ЛФР и болью в груди (14,4±0,5 и 5,1±0,3 мин, соответственно, р < 0,05). Таким образом, дневной и ночной клиренс кислоты у больных ГЭРБ в общей группе и в группе больных с атипичными проявлениями был существенно выше показателей контрольной группы (1,8±0,3 и 2,3±0,7 мин, соответственно, р < 0,05). Общее время адификации слизистой оболочки пищевода (% времени с рН < 4) в ночное время было достоверно большим в группе больных с атипичной симптоматикой в сравнении с типичными проявлениями ГЭРБ (9,1±1,1 и 4,5±1,2 %, р < 0,05) и показателями контрольной группы (0,5±0,02 %, р < 0,05). Ацидификация пищевода в ночное время (% времени с рН < 4) превалировала в сравнении с дневным периодом в группе больных с экстрапишеводной симптоматикой (9,1±1,1 и 6,1±0,7 %, соответственно, р < 0,05), в то время как у больных с типичной симптоматикой, напротив, экспозиция кислоты в пищеводе в дневное время была достоверно большей (4,5±1,2 и 7,8±1,3 %, р < 0,05). Следует отметить, что больные с рефлюкс-эзофагитом в подавляющем количестве (24 человек, 92 %) вошли в группу больных с высокой экспозицией кислоты в пищеводе в ночное время.

Таким образом, группу пациентов с преимущественно ночной симптоматикой ГЭРБ составили больные с атипичными проявлениями (бронхиальной астмой, болью в груди, пароксизмальным кашлем, патологией ЛОР-органов). Больные с рефлюкс-эзофагитом в подавляющем количестве вошли в состав данной группы, в то время как неэрозивная форма ГЭРБ чаще встречалась у больных с преобладанием дневной симптоматики.

Патофизиология "ночной ГЭРБ" отличается от "дневной" формы этого заболевания. Экспозиция кислоты в пищеводе ночью существенно выше у этих больных, чем в дневное время [5, 6]. Во время сна эпизоды рефлюкса развиваются реже, чем в дневной период времени, но они более продолжительны, чем при пробуждении ото сна [4, 5]. Установлено, что у пациентов с преобладанием рефлюксов в горизонтальном положении тела более часто развивается эзофагит, чем у больных с рефлюксами, развивающимися только в вертикальном положении [4, 5]. Причина столь длительной экспозиции кислоты в пищеводе у больных ГЭРБ в ночное время напрямую связана с удлинением пищеводного клиренса во время сна в сравнении с периодом бодрствования [5, 6]. Эти факты подтверждают точку зрения о повышении риска развития эзофагита и осложнений ГЭРБ среди отдельных пациентов, у которых имеется высокий потенциал кислотного воздействия на слизистую пищевода во время сна. При сравнении группы больных с осложнениями ГЭРБ (со стриктурами пищевода, язвами и пищеводом Баррета) с эквивалентным количеством пациентов неосложненной ГЭРБ было выявлено с помощью 24-часового рН-мониторирования, что длительность кислотного воздействия и расширение зоны контакта слизистой пищевода с кислотой во время сна ассоциируются с увеличением тяжести осложнений. В группе больных с осложненной ГЭРБ средняя продолжительность кислотных рефлюксов во время сна составила 15,4 мин, а в группе с неосложненным течением заболевания -2,1 (р < 0,001), кислотная экспозиция (% времени рН<4) 36 и 5,2 % соответственно (р < 0,001) [7]. Хорошо известно, тяжесть повреждений слизистой оболочки пищевода при воздействии кислоты определяется её экспозицией (временем контакта). У больных с более тяжелым течением заболевания чаще отмечаются кислотные рефлюксы в положении лежа или в обеих позициях (в вертикальном и горизонтальном положении тела), в то время как при менее тяжелых формах ГЭРБ чаще развиваются постпрандиальные рефлюксы, или рефлюксы в вертикальном положении тела [8]. Риск развития повреждений пищевода, включая эзофагит, развитие стриктур, язв и пищевода Баррета, прогрессивно увеличивался от постпрандиальных рефлюксов до рефлюксов в вертикальном положении, и далее - рефлюксов в горизонтальном положении и бипозициональных рефлюксов (р < 0,001) [8]. В свою очередь рефлюксы в обеих позициях тела были более свойственны больным со структурными дефектами НПС. Существует точка зрения, что в раннем периоде развития ГЭРБ у пациентов с постпрандиальными рефлюксами или рефлюксами в вертикальном положении тела НПС является интактным, а рефлюксные эпизоды случаются при увеличении числа спонтанных расслаблений сфинктера. При увеличении длительности заболевания развиваются структурные изменения НПС, приводящие к некомпетентности пищеводно-желудочного барьера, увеличению времени клиренса и повреждениям пищевода; у этих больных чаще отмечаются рефлюксы в положении лежа или в обеих позициях тела [8].

Итак, рефлюксы во время сна пациентов ГЭРБ повышают риск проксимальной миграции содержимого желудка, потенциально приводящей к респираторным осложнениям [9 11]. Во время сна миграция кислоты в проксимальный отдел пищевода и удлинение времени кислотного клиренса пищевода отмечаются значительно чаще, чем в период бодрствования пациентов с ГЭРБ (40 % пациентов и 1 соответственно) [9]. Нарушение механизма клиренса может обусловливать аспирацию содержимого в дыхательные пути, приводить к бактериальной пневмонии [10]. Проксимальная экспозиция кислоты во время сна является причиной появления симптомов поражения гортани и глотки (дисфония, кашель, необходимость прочищения горла, чувство кома и пр.), приводя к развитию ларингита, отека гортани, язвам и гранулемам голосовых складок, фарингита, риносинуситам, поражениям твердой ткани ротовой полости [11]. ЛФР может развиваться не только в ночное время, но и днем в вертикальном положении тела больного ГЭРБ [12]. Однако ларингоспазм и приступы удушья при бронхиальной астмы чаще всего развиваются во время сна [13, 14]. Значимость ночных рефлюксов в патогенезе экстрапищеводных проявлений ГЭРБ поддерживают несколько предложенных механизмов. Во время периода бодрствования функционируют несколько защитных механизмов, направленных на защиту структуры пищевода и других органов от повреждений, которые может вызывать экспозиция желудочного содержимого. Эти протективные механизмы отсутствуют или неэффективны во время сна. Более того, во время сна некоторые механизмы способствуют замедлению клиренса пищевода и увеличивают время контакта содержимого желудка со слизистой оболочкой пищевода. В частности, речь идет о замедлении опорожнения желудка, снижении продукции слюны, снижении частоты глотаний и уменьшении механизма произвольного клиренса пищевода. Следствием этих процессов является удлинение времени пребывания рефлюксата в просвете пищевода и увеличение риска аспирации желудочного содержимого в верхние дыхательные пути, что и вызывает развитие ларингеальных симптомов [15]. Во время глубокого сна значительно снижается давление ВПС (от 40±17 мм рт. ст. в периоде бодрствования до 8±3 мм рт. ст. в период глубокого сна) [16]. Падение давления приводит к дисфункции барьера, предупреждающего движение желудочного рефлюксата из пищевода в гортань или глотку во время сна [16]. Более того, ночная базальная продукция кислоты в желудке существенно увеличивается, что придает рефлюксату более агрессивные повреждающие свойства [17, 18]. Во время сна изменяется произвольный и непроизвольный механизмы защиты верхних дыхательных путей от рефлюкса. Непроизвольный глотательный рефлекс защищает верхние дыхательные пути во время фазы бодрствования и полностью подавляется во время сна, также как и секреция слюны [19, 20]. Произвольные (волевые) механизмы защиты, такие как проглатывание слюны или лекарств, становятся активными только в фазе бодрствования пациентов.

Таким образом, у больных ГЭРБ во время сна нарушаются механизмы защиты, в норме препятствующие забросу желудочного содержимого в пищевод, глотку, верхние дыхательные пути, полость рта, что приводит к появлению симптомов поражения этих органов. Нарушение клиренса, увеличение времени контакта агрессивного содержимого со слизистой пищевода способствуют более тяжелому течению ГЭРБ, увеличивают риск развития эзофагита, стриктур, язв и пищевода Баррета.

1. Frank L. et al. Upper gastrointestinal symptoms in North America: prevalence and relationship to healthcare utilization and quality of life// Dig. Dis. Sci. 2000. Vol. 45. P. 809-818. 
2. Shaker R. et al. Nighttime heartburn is an underappreciated clinical problem that impacts sleep and daytime function: the results of a Gallup survey conducted on behalf of the American Gastroenterological Association // Am. J. Gastroenterol. 2003. Vol. 98. P. 1487-1493. 
3. Gislason T. et al. Respiratory symptoms and nocturnal gastroesophageal reflux: a population based study of young adults in three European countries // Chest. 2002. Vol. 121. P. 158-163. 
4. Orr W.C, Allen M.L., Robinson M. The pattern of nocturnal and diurnal esophageal acid exposure in the pathogenesis of erosive mucosal damage // Am. J, Gastroenterol. 1994. Vol. 89. P. 509-512. 
5. DeMeester T.R. et al. Patterns of gastroesophageal reflux in health and disease // Ann. Surg. 1976. Vol. 184. P.459-470. 
6. Orr W.C, Robinson M.G., Johnson L.F. Acid clearance during sleep in the pathogenesis of reflux esophagitis // Dig. Dis. Sci. 1981. Vol.26. P. 423-427. 
7. Robertson D. et al. Patterns of acid reflux in complicated oesophagitis//Gut. 1987. Vol. 28. P. 1484-1488. 
8. Campos G.M. et al. The pattern of esophageal acid exposure in gastroesophageal reflux disease influences the severity of the disease//Arch. Surg. 1999. Vol. 134. P. 882-887. 
9. Orr W.C. et al. Proximal migration of esophageal acid perfusions during waking and sleep // Am. J. Gastroenterol. 2000. Vol. 95. P. 37-42. 
10. Huxley E.J. et al. Pharyngeal aspiration in normal adults and patients with depressed consciousness // Am. J. Med. 1978. Vol. 64. P. 564-568. 
11. Jacob P. et al. Proximal esophageal pH-metry in patients with "reflux laryngitis" // Gastroenterology. 1991. Vol. 100. P. 305-310. 
12. Koufman J.A. et al. Prevalence of esophagitis in patients with pH-documented laryngopharyngeal reflux // Laryngoscope. 2002. Vol. 112. P. 1606-1609. 
13. Gislason T. et al. Respiratory symptoms and nocturnal gastroesophageal reflux: a population-based study of young adults in three European countries // Chest. 2002. Vol. 121. P. 158-163. 
14. Maceri D.R., ZimS. Laryngospasm: an atypical manifestation of severe gastroesophageal reflux disease (GERD) // Laryngoscope. 2001. Vol. 111.P. 1976-1979. 
15. Orr W. et al. Sleep and its relationship to gastroesophageal reflux // Aliment. Pharmacol. Ther. 2004. Vol. 20 (Suppl. 9). P. 39-46. 
16. Kahrilas P.J. et al. Effect of sleep, spontaneous gastroesophageal reflux, and a meal on upper esophageal sphincter pressure in normal human volunteers // Gastroenterology. 1987. Vol.92. P. 466-471. 
17. Moore J.G., Goo R.H. Day and night aspirin-induced gastric mucosal damage and protection by ranitidine in man // Chronobiol. Int. 1987. Vol.4. P. 111-116. 
18. Moore J.G., Halberg F. Circadian rhythm of gastric acid secretion in men with active duodenal ulcer // Dig. Dis. Sci. 1986. Vol. 31. P. 1185-1191. 
19. Orr W.C. et al. Effect of sleep on swallowing, esophageal peristalsis, and acid clearance // Gastroenterology. 1984. Vol.86.P.814-819. 
20. Schneyer L.H. et al. Rate of flow of human parotid, sublingual, and submaxillary secretions during sleep // J. Dent. Res. 1956. Vol. 35. P. 109-114.

Статья опубликована на сайте http://www.gastroscan.ru