Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.
Согласно современным воззрениям, под термином «аутоиммунные
болезни человека» (Human autoinflammatory diseases — HAIDS) понимается
гетерогенная группа редких, генетически детерминированных состояний,
характеризующихся непровоцируемыми приступами воспаления, манифестирующимися
рецидивирующей лихорадкой и клинической симптоматикой, напоминающей
ревматические проявления, при отсутствии аутоиммунных показателей или
инфекционных причин [1, 2, 3, 4, 5, 6].
Термин «периодическая болезнь» впервые был предложен Reinman
H. A. (1948), который описал периодическую лихорадку, появившуюся в детском
возрасте и персистировавшую от нескольких до 10 лет с циклами определенной
продолжительности [7]. Позднее периодические лихорадки были описаны у
взрослых. В конце ХХ — начале ХХI веков рядом исследователей [8, 9, 10, 6]
также была описана группа состояний, которые не укладывались в классические
категории иммунологических болезней, сопровождающихся признаками
аутоиммунитета, аллергии или иммунодефицита. Эти заболевания отличались
возвратными эпизодами системного воспалительного процесса, чаще проявлялись
лихорадкой, воспалением таких тканей, как суставы, кожа, кишечник и глаза.
Клинические черты нередко симулировали инфекционный процесс или ревматические
болезни, при этом патогенез был иным, т. к. у пациентов не встречались высокие
титры аутоантител или антигенспецифических Т-клеток, обычно наблюдающихся при
аутоиммунных заболеваниях.
Прототипом периодической болезни были 4 вида патологий:
cемейная средиземноморская лихорадка (Familial Mediterranean Fever — FMF),
cиндром гиперглобулинемии D с периодическими лихорадочным атаками (Hyper-Immunoglobulinemia
D — HIDS), периодический синдром, ассоциированный с мутациями рецептора для
фактора некроза опухоли (ФНО) (Tumor factor Receptor-Assotiated Periodic fever
sindrome — TRAPS ) и синдром Макл–Уэлса (Muckle-Wells syndrome — MWS) (табл.).
В дальнейшем количество болезней в этой группе возросло до 8, в том числе:
-
семейный холодовой аутовоспалительный синдром (Familial Cold
Autoinflamatory Syndrome — FCAS);
-
хронический детский кожно-артикулярно-неврологический синдром (Chronic
Infanttile Neurological Cutaneus and Arthicular Syndrome — CINCA);
-
синдром стерильного гнойного артрита, гангренозной пиодермии и акне (Piogenic
Sterilile, Arthritis, Pyoderma gangrenosum and Acne — Syndrome PAPA);
-
синдром Блау: хронический семейный грануломатозный артрит (Blau-syndrome
of familial granulomatosis arthritis) [1].
У истоков глубокого изучения периодической лихорадки стояли J.
Drenth и Van der Meer (2000) [12]. Они утверждали, что периодическую лихорадку
можно рассматривать как эру молекулярного диагноза. Именно успехи молекулярной
биологии, иммунологии и генетики позволили усовершенствовать дефиницию
аутовоспалительных синдромов и сформировать аутовоспалительную концепцию HAIDS
как новую расширяющуюся классификацию воспалительных болезней [13].
Существующая классификация аутовоспалительных заболеваний
включает 21 нозологическую форму. Среди них, кроме врожденных периодических
лихорадочных синдромов, — комплементзависимые заболевания, гранулематозные
болезни, метаболические заболевания, болезни накопления и др.
В данной статье будут представлены синдромы, сопровождающиеся
пиками лихорадки и клинической симптоматикой, напоминающей ревматологическую и
заставляющей врача проводить дифференциальный диагноз с этой патологией.
Какие основные черты патогенеза аутовоспалительных синдромов,
что их объединяет? К ним относится:
-
наличие одного мутантного гена;
-
наличие генов-«модификаторов» характера заболевания, мутации которых
меняют течение патологического процесса (утяжеляют или ослабляют);
-
основное звено патогенеза — гиперактивация естественного (антигеннеспецифического)
иммунитета;
-
основной медиатор воспаления — ИЛ-1;
-
гиперпродукция острофазовых реактантов — С-реактивного белка (СРБ),
сывороточного амилоида А и др. [1, 14, 5, 10].
Отсутствие высоких титров аутоантител или активации
антигенспецифических клеток отличает аутовоспалительные нарушения от
аутоиммунных болезней [3, 4].
Несмотря на некоторые различия клинических проявлений, все
аутовоспалительные синдромы характеризуются однотипной симптоматикой:
-
рецидивирующими атаками лихорадки;
-
воспалением серозных оболочек;
-
мышечно-артикулярной симптоматикой;
-
разнообразным характером сыпи;
-
возможным развитием амилоидоза (TRAPS, FMF, MWS);
-
высокими лабораторными показателями активности воспаления;
-
отсутствием аутоантител или активации аутоспецифических клеток [7, 15, 9,
10, 16].
Наиболее изученной среди аутовоспалительных заболеваний и
широко представленной в медицинских изданиях является семейная
средиземноморская лихорадка (FMF). В отечественной литературе она впервые была
описана Е. М. Тареевым и В. А. Насоновой в 1959 году. FMF чаще встречается в
зонаx Средиземноморского бассейна (Армения, Турция, Израиль, арабские страны),
однако может наблюдаться и в других регионах мира.
Данному заболеванию посвящено большое количество публикаций в
конце ХХ — начале ХХI века, преимущественно в зарубежной литературе. Согласно
опубликованным данным, первые мутации среди всей группы аутовоспалительных
синдромов были получены именно при этом заболевании. Они идентифицированы как
ген, отвечающий за FMF и названный MEFV, локализованный на коротком плече 16-й
пары хромосом (International FMF Consortium, French Consortium, 1997) [17,
18]. Большое количество мутаций располагаются на экзоне 10 и (в меньшей
степени) 2, но они могут идентифицироваться на 3 и 5 [2, 9, 5, 10, 19, 20].
К типичным клиническим признакам FMF относятся:
-
периодические атаки лихорадки с болями в животе и артралгиями;
-
кожные изменения в эризепиелодной эритеме;
-
миалгии, ассоциированные с физическими упражнениями;
-
спленомегалия;
-
плеврит, реже перикардит.
Серьезным осложнением является амилоидоз, преимущественно
почек.
Специально разработанных для детского возраста диагностических
критериев FMF нет. На протяжении длительного времени использовались
диагностические критерии FMF Тель Хашомера [21]:
– рецидивирующая лихорадка, сопровождающаяся артритом и /или
серозитом;
– АА-амилоидоз в отсутствии других приводящих к нему заболеваний;
– положительный эффект от лечения колхицином.
– рецидивирующая лихорадка, не сопровождающаяся артритом и
/или серозитом;
– эризепиелоидоподобная сыпь;
– FMF у родственников первой степени родства.
Определенный диагноз — 2 больших и 1 или 2 малых критерия.
Вероятный — 1 большой или 1 малый критерий.
В настоящее время в России и странах СНГ широкое
распространение получили диагностические критерии FMF [22].
Основные диагностические критерии:
-
периодически возникающие разлитые перитонит и/или плеврит;
-
начало заболевания в раннем детском возрасте или в период полового
созревания;
-
национальная принадлежность;
-
отягощенный семейный анамнез;
-
неоправданные неоднократные оперативные вмешательства при абдоминальной
или смешанной форме;
-
ремиссия во время беременности и возобновление приступов после
родоразрешения.
Вызывает интерес исследование, посвященное взаимосвязи между
тяжестью болезни и генетическими мутациями [23]. Авторы наблюдали 192 турецких
ребенка (106 мальчиков и 86 девочек) с диагнозом FMF (1999–2005 гг.) Дети
наиболее часто имели 3 генетические мутации (M69V, M6801, V726A). Контрольная
группа состояла из 70 здоровых детей, средний возраст 11,34 ± 4,29 года.
Авторы пришли к заключению, что дети, имеющие мутацию M694V, заболевают в
более раннем возрасте, течение болезни у них более тяжелое, артрит и
эризипиелоидная эритема развиваются часто.
Согласно литературным данным, традиционно, на протяжении
длительного времени препаратом выбора при FMF считался колхицин, который
способствовал снижению активности заболевания и предупреждал развитие
амилоидоза [24].
Однако, как показывает накопленный врачебный опыт, колхицин
был недостаточно эффективным при уже развившемся приступе, в силу чего
возникала целесообразность в назначении НПВП (чаще индометацина) для
купирования воспалительного процесса. В последующие годы, несомненно, сделан
шаг вперед в лечении этого заболевания. Так, появился ряд публикаций об
эффективности при FMF биологических агентов. Анакинра (препарат не
зарегистрирован в РФ) относится к этой группе препаратов и назначается как
взрослым, так и детям. В том числе и пациентам, резистентным к колхицину. Так,
J. Frenkel et al., 2007 [25] первыми привели наблюдение, в котором сообщается
об успешном использовании препарата у 16-летней пациентки, страдающей FMF и
имеющей торпидное, прогрессирующее течение несмотря на применение колхицина в
дозе 2 мг в день. Частые эпизоды заболевания сопровождались высокой лихорадкой
до 40°С, ознобом, потерей аппетита, абдоминальными и загрудинными болями,
артритом, высокой лабораторной воспалительной активностью. Анакинру назначили
в дозе 100 мг в день п/к. Колхицин оставлен в дозе 2 мг в день. Через 15
месяцев боли в животе, артрит не рецидивировали, лабораторные показатели
нормализовались, что позволило снизить дозу колхицина до 1 мг в день. Побочные
реакции проявлялись нерезко выраженной уртикарной сыпью, которая
контролировалась антигистаминными препаратами. В литературе обсуждаются также
сведения об эффективности у некоторых пациентов, страдающих лихорадкой FMF,
резистентных к колхицину и этанерцепту, однако эти данные нуждаются в
дальнейшем подтверждении.
Семейный синдром периодической лихорадки,
ассоциированный с мутацией рецептора для фактора некроза опухоли (Tumor
Necrosis Factor — TNF)
Болезнь, называемая также TRAPS-синдромом (аббревиатура от
Tumor necrosis factor Receptor superfamily 1A — Assotiated Periodic Syndrome),
может быть исключена при отсутствии семейного анамнеза. Заболевание
обусловлено мутацией гена рецептора для ФНО I типа (55 кДа), что приводит к
снижению его слущивания с клеточных мембран и, как следствие, к уменьшению его
сывороточного уровня. Указанное явление приводит к пролонгированию времени
передачи сигнала ФНО внутрь клетки, а ФНО, как известно, является одним из
основных провоспалительных цитокинов, чем и объясняется развивающаяся при
данной болезни симптоматика [1, 26]. Уровни поликлональных иммуноглобулинов,
особенно IgA, могут быть повышены, IgD имеeт тенденцию к повышению, но редко
превышает 100 ед/л. Низкий уровень ррФНО I типа является диагностическим
признаком. Синдром рассматривается как аутовоспалительное заболевание.
Впервые аналогичные случаи периодической лихорадки были
описаны L. M. Williamson et al. [27] в североевропейских семьях и были названы
семейной ирландской лихорадкой (FHF). Клинические симптомы FHF напоминают FMF,
но имеют более продолжительные лихорадочные атаки и хороший ответ на
кортикостероиды. По данным этих авторов, во время начального обследования
никто из пациентов не развил амилоидоза, однако последующее 14-летнее
наблюдение показало формирование этого осложнения у одного из 16 пораженных
членов семьи [28].
Дальнейшее изучение данного состояния, проведенное
Интернациональным научным консорциумом, открыло, что мутация гена альфа цепи
TNF-рецептора I типа была ответственна за этот синдром, в связи с чем он и
получил название TRAPS-синдром. Охарактеризованы его клинические
проявления:
Продолжительность атак различная (от одного дня до нескольких
месяцев), в среднем 2–3 недели. Провоцирующие факторы: стрессовые ситуации,
повышенное физическое и эмоциональное напряжение [25, 14, 3]. Для лечения
этого синдрома используются высокие дозы глюкокортикоидов (ГК), а в последнее
время с успехом — антицитокиновые препараты. Так, применение этанерцепта
способствует обратному развитию или замедлению прогрессирования системного
амилоидоза. С начала XXI века в терапию данного заболевания введена анакинра.
Исследование, проведенное M.N.A. Pelagatti et al., 2007 [29], основанное на
наблюдении за 36 больными (3 ребенка в возрасте от 9 до 13 лет и 33 взрослых),
страдающими TRAPS и леченными анакинрой (1 мг/кг/день подкожно) позволило
прийти к заключению, что терапия анакинрой способна эффективно контролировать
клинические и лабораторные проявления этого серьезного заболевания.
Синдром гипер-IgD (возвратная лихорадка с повышенным
IgD — HIDS)
Является аутосомно-рецессивным заболеванием, преимущественно
поражающим Западную Европу, особенно Германию и Францию, и наиболее
распространен в раннем возрасте. Заболевание связано с наличием определенных
мутантных аллелей гена мевалонат-киназы, расположенных на длинном плече 12
пары хромосом. Мевалонат-киназа является ферментом цепочки биосинтеза
холестерина. Большинство пациентов гетерозиготные по мутантному гену. Наличие
мутации приводит с снижению активности фермента на 5–15%. В силу этого больные
с гипер-IgD синдромом характеризуются снижением уровней сывороточного
холестерина, а во время фебрильных приступов у них в моче может обнаруживаться
мевалоновая кислота (промежуточный продукт биосинтеза холестерина). Каким
образом дефект мевалонаткиназы приводит к фебрильным эпизодам, на сегодняшний
день не ясно. Наиболее частой мутацией, обнаруживаемой у 75% пациентов,
является V377I. Определение указанной мутации молекулярно-генетическими
методами может способствовать постановке диагноза. Клиническая характеристика
этого синдрома, описанная в 1983 году у 8 детей [30], обычна в раннем детском
возрасте. Типичен следующий симптомокомплекс. Высокая рецидивирующая
лихорадка, стартует внезапно, сопровождается ознобом, достигает 40 градусов в
течение нескольких часов и остается повышенной от 3 до 7 дней. Интервалы между
приступами различные, уменьшаются со временем. Триггерные факторы — возможная
вакцинация, вирусная инфекция, применение иммуноглобулина и др.
Одновременно или в различной последовательности
появляются:
-
шейная лимфаденопатия;
-
абдоминальные нарушения: рвота, диарея, боль в животе;
-
сыпь — пятнисто-папулезная, уртикарная;
-
артралгии/артрит (не деструктивный);
-
спленомегалия;
-
высокий IgD (> 100 ед/мл в двух определениях в течение 1 мес), при этом
уровень IgD не коррелирует с интенсивностью клинических проявлений;
-
повышение уровня IgA (> 2,6 г/л);
-
ускорение СОЭ, лейкоцитоз, тромбоцитоз, нарастание острофазовых
показателей.
-
IgM, IgG в пределах нормальных значений.
У пациентов с подозрением на гипер-IgD необходимо определять
уровни IgD и IgA в крови. Повышение уровней обоих иммуноглобулинов в сочетании
с фебрильными эпизодами подтверждает диагноз. Между приступами острофазовые
показатели нормальные [31, 32].
Ряд авторов представили в литературе наблюдения детей с HIDS.
Тaк, S. Mariana, G. Andrea (2007) описали ребенка с HIDS. Это 14-летний
мальчик с большой продолжительностью болезни, повторными госпитализациями,
страдавший с 2-летнего возраста и имевший ряд признаков (лихорадку,
абдоминальные боли, рвоту, диарею, артралгии, шейную лимфаденопатию, сыпь,
положительные воспалительные лабораторные тесты), которые наблюдались каждые 2
месяца. Диагноз HIDS верифицирован повышением концентрации сывороточного IgD
[33]. G. Martini et al. (2007) представили данные наблюдения ребенка,
страдающего HIDS с возвратными эпизодами артрита как одного из признаков
болезни. Девочка 4,5 лет, имела рецидивирующее изменение суставов (дефигурация,
боль, ограничение движений) с 3-летнего возраста. Каждый эпизод был связан с
вирусной инфекцией. Клинически у ребенка отмечался артрит коленного, плечевого
суставов, межфаланговых суставов пальцев рук; имела место значительная
воспалительная активность и очень высокий уровень IgD (2560 мг/л). Cуставной
синдром уменьшился на фоне приема напроксена [34].
Специфической терапии нет, однако клинические симптомы HIDS
могут облегчаться при использовании НПВП. В двух исследованиях (Р. Arkwright
et al., 2000, R. Тakada et al., 2003) показано благоприятное влияние
этанерцепта на проявления заболевания, однако препарат оказался неэффективным
в отношении сывороточного IgD, а также количества мевалоновой кислоты,
экскретируемой с мочой [35, 36].
Синдром Макл–Уэлса (Muckle–Wells syndrome (MWS))
Это аутосомно-доминантное заболевание характеризуется мутацией
гена CIAS1, расположенного на длинном плече 1-й пары хромосом и кодирующего
белок PYPAF1/NALP3 (генетическая основа сходна с синдромом CINCA/NOMID).
Преимущественная этническая распространенность — народы
Северной Европы [37].
Для этого синдрома типичен широкий спектр
признаков, включающих:
-
рецидивирующие эпизоды лихорадки, продолжительностью 24–48 часов;
-
сыпь по типу крапивницы;
-
конъюнктивит;
-
нейро-сенсорную глухоту;
-
головную боль и отек соска зрительного нерва (в отдельных случаях).
Основное осложнение — АА-амилоидоз (20–40%).
Диагностика и лечение данного заболевания представляют большие
сложности. Его распознавание основывается на наличии вышеупомянутых признаков.
Традиционная терапия включает симптоматические препараты, в т.
ч. ГК в высоких дозах; позднее описан хороший результат от применения
биологических агентов, в частности этанерцепта [30, 32, 36, 38].
В последние годы появились публикации, свидетельствующие об
использовании при этом заболевании анакинры. Первое описание ребенка,
страдающего MWS, леченного анакинрой, проведено в Турции Dalgic B., Egritas
O., Sari S. et al. (2007). Приводится пример наблюдения ребенка с MWS, у
которого имела место полная клиническая картина данного синдрома с высокой
воспалительной лабораторной активностью в сочетании с мутацией (I408F) на
экзоне CIAS1-гена. На фоне лечения анакинрой уменьшились признаки воспаления,
нормализовались лабораторные показатели.
G. B. Kuemerle-Deschner et al., 2007 сообщают результаты
лечения 11 больных (возраст от 5 до 67 лет) с MWS. Анакинра назначалась по 1–6
мг/кг/сут детям и по 100 мг/сут взрослым. Общий счет симптомов, имеющихся у
больного (слабость, лихорадка, головные боли, офтальмологические признаки,
нарушение слуха, язвы на слизистой полости рта, боли в животе, артралгтии/артриты,
почечные симптомы) составлял сумму данных признаков и сравнивался до и после
лечения [37].
Согласно наблюдениям авторов, терапия была эффективна у всех
больных и приводила к уменьшению общего счета, слух восстанавливался до нормы.
Побочные эффекты выражались в локальной реакции в месте
инъекций в начале терапии, увеличении частоты острых респираторных инфекций,
снижении веса, нарастании активности заболевания в начале терапии, но были
умеренными.
После одного года лечения эффективность снизилась только у
одного пациента.
В заключение авторы приходят к выводу о том, что анакинра
проявила себя на протяжении 2,5 лет в терапии MWS как безопасный и эффективный
препарат. Однако увеличение дозы лимитировано развитием сильного локального
раздражения при ежедневных подкожных инъекциях, что может являться причиной
отмены препарата, особенно у детей.
Семейный холодовой аутовоспалительный синдром (Familial Cold
Autoinflamatory Syndrome — FCAS), называемый ранее «семейная холодовая
крапивница» (Familial Cold Urticaria — FCU), — аутосомно-доминантное
заболевание, связанное с мутацией гена CIAS1. Наиболее часто встречающиеся
мутации — миссенс-мутации Т1038С, L353P в экзоне 3. Этот синдром с одинаковой
частотой встречается у лиц женского и мужского пола.
Данное заболевание впервые описано в 1940 г. Kile и Rusk.
Клинические проявления:
Продолжительность приступов в среднем 24 часа.
Провоцирующие факторы: холод, повышенная влажность, перемена
температуры окружающей среды.
Имеет место воспалительная лабораторная активность, при этом в
сыворотке крови не отмечается наличия холодовых агглютининов и криоглобулинов.
Для лечения применяется рекомбинантный Ил-1RA.
Синдром CINCA/NOMID
Синдром CINCA/NOMID (С — Chronic, I — Infantile, N —
Neurological, C — Cutaneus, A — Arthicular, N — Neonatal, O — Onset, M —
Multisystem, I — Inflammatiry, D — Disease) является редким аутовоспалительным
заболеванием наследственного характера. Тип наследования —
аутосомно-доминантный (или возникновение мутации de novo). Генетическая основа
идентична той, что имеется для FCAS и MW, т. е. это мутация гена CIAS1,
расположенного на длинном плече 1-й пары хромосом и кодирующего белок
криопирин/PYPAF1/NALP3. Данный белок является основой образуемого в клетке
супрамолекулярного комплекса, называемого инфламмасомой, выполняющего функцию
превращения про-Ил-1β (одного из основных провоспалительных цитокинов) в
активную форму, а также принимающего участие в выполнении программы апоптоза.
Для CINCA/NOMID характерно раннее начало, в ряде случаев — с
рождения ребенка, малый вес ребенка при рождении. Клиника представлена
длительными эпизодами лихорадки, в ряде случаев — непрерывные лихорадочные
пики, также имеет место задержка физического и умственного развития,
персистирующая уртикарная сыпь, симметричная артропатия, преимущественно
крупных суставов, контрактуры. Характерно поражение глаз в виде переднего
и/или заднего увеита, вследствие этого — прогрессирующее снижение зрения.
Отмечается нейросенсорная глухота, развивается гидроцефалия. Типичными
являются высокие значения лабораторных показателей активности воспаления.
Заболевание характеризуется серьезным прогнозом с
инвалидизацией. Традиционное лечение включает симптоматические препараты с
кратковременным положительным результатом. В последние годы появились
многочисленные публикации об эффективности анакинры (рекомбинантные
растворимые антагонисты рецепторов к Ил-1). Так, H. Ozdogaon et al. (2007)
описали ребенка с синдромом CINCA, успешно леченного анакинрой: у девочки 2,5
лет с полной клинической картиной заболевания (рецидивирующие атаки лихорадки,
постоянная сыпь на туловище, артрит, перикардит, головная боль) на фоне
анакинры в дозе 2 мг/кг отмечен явный положительный результат [40].
Cообщается об эффективности лечения со стабилизацией веса
субтипа больных, страдающих CINCA/NOMID-синдромом, имеющих метаболические
нарушения. Анакинра назначалась 18 пациентам в возрасте от 4 до 32 лет в дозе
от 1 до 2 мг/кг веса [41].
Согласно наблюдениям M. Scott et al. (2007), анакинра способна
улучшить функциональный исход у больных с NOMID. Авторы провели открытое
проспективное 12-месячное исследование у 18 пациентов в возрасте от 4 до 28
лет. Больные ежедневно получали до 3,5 мг/кг препарата. Функциональный исход
включал оценку объема движений в суставах, индекс боли по ВАШ, 9-минутный тест
ходьбы и оценку общей двигательной активности. Исследователи констатировали
улучшение функционального состояния в конце лечения [42].
Аналогичные данные приводят N. Plass et al. (2007), которые с
использованием анакинры у больных с SINCA/NOMID получили хорошие результаты по
улучшению качества их жизни. Последние данные, полученные с помощью опросника
(PCDS QL) у 5 пациентов и их родителей до лечения и через 6 мес после его
завершения, продемонстрировали эффективность, что нашло отражение в снижении
воспалительной активности и улучшении качества жизни [43].
Длительная эффективность и хорошая переносимость анакинры при
синдроме SINCA/NOMID установлена J. Gortani et al. (2007). Авторы
проанализировали клинические проявления и лабораторные показатели у четырех
больных в возрасте 7–22 года с данным заболеванием, леченных ежедневными
инъекциями анакинры (1 мг/кг) в течение 27 мес. 50% из них имели мутацию гена
CIAS1 и были рефрактерны к предыдущей терапии. Клиническая и лабораторная
ремиссия достигнута через 3 мес у всех больных, имеющих и не имеющих мутации
гена CIAS1. Отмечена положительная динамика со стороны ЦНС, глазных изменений,
слуха, не зарегистрировано лихорадочных атак. Побочные реакции — локальные в
области введения препарата. Отмена анакинры индуцировала немедленное
возобновление лихорадочных приступов, что потребовало возврата терапии. Авторы
заключают, что длительное применение анакинры при синдроме SINCA/NOMID
является безопасным и высокоэффективным [44].
Rigante et al. (2007) констатируют, что использование анакинры
п/к ежедневно в дозе 1 мг/кг может контролировать два детских
аутовоспалительных синдрома — HIDS и SINCA/NOMID, при которых уровни Ил-1β
тесно связаны с клинической картиной заболевания и его тяжестью.
Приводятся два наблюдения
Наблюдение 1. 7-летняя девочка с
HIDS, заболела в 3-месячном возрасте. Заболевание началось с возвратных
эпизодов лихорадки в сочетании с болями в животе и сыпью. Назначена анакинра.
Через 24 часа внезапно изменилась клиническая картина заболевания. Исчезла
лихорадка и др. воспалительные признаки, через 10 дней улучшились лабораторные
показатели (СОЭ, количество лейкоцитов в крови, СРБ). В следующие 18 мес
уменьшилось количество фебрильных атак в месяц, количество фебрильных дней в
каждую атаку, затем исчезли все фебрильные дни.
Наблюдение 2. Мальчик 7 лет с
синдромом SINCA/NOMID, начавшимся на 2-й день жизни с персистирующей
уртикарной сыпью, задержкой роста, изменением со стороны коленных суставов,
ложными отеками, церебральной атрофией, высокими показателями воспалительной
активности. После назначения анакинры уменьшились и исчезли пики температуры,
уртикарная сыпь, изменения со стороны суставов, улучшились лабораторные
показатели. Через 24 мес после начала лечения анакинрой отмечен прогресс в
психоинтеллектуальной сфере. Улучшение со стороны ЦНС подтверждено данными МРТ.
Авторы заключают, что анакинра показала хорошие результаты по
HIDS и SINCA/NOMID, хотя необходимы дальнейшие исследования [45].
PFAPA-синдром
PFAPA-синдром (Periodic Fever, Aphtousis stomattis,
Pharingitis, cervical Adenitis) — периодическая лихорадка, афтозный стоматит,
фарингит, аденит. Болезнь также называют синдромом Маршалла (G. S. Marshall)
[46].
Синдром PFAPA формально не входит в группу наследственных
периодических синдромов, т. к. при нем пока не обнаружено причинного
генетического фактора (конкретного мутантного гена), однако в связи со
сходством клинической картины он освещается среди этих состояний.
Наследственная предрасположенность не доказана. Описываются
спорадические случаи. Чаще данный синдром встречается у мальчиков.
G. S. Marshall впервые в 1987 г. описал состояние,
характеризующееся следующим симптомокомплексом: гектическая лихорадка с
ознобом и подъемом температуры до 40°С, дебютирующая с 5-летнего возраста,
характеризующаяся рецидивирующими приступами, цикличность которых колеблется
от 2 до 12 недель и может продолжаться годами. Длительность фебрильной
лихорадки (до 39–40°С) составляет приблизительно 5 дней, снижается обычно
спонтанно.
Типичны для этого синдрома:
-
афтозный стоматит;
-
фарингит;
-
аденоидит;
-
шейный лимфаденит;
-
головная боль;
-
абдоминальные боли со рвотой;
-
артралгии;
-
ускорение СОЭ, лейкоцитоз;
-
асимптомные интервалы между эпизодами.
Спустя 10 лет представленные критерии были
модифицированы (Thomas et al., 1999):
-
периодическая фебрильная лихорадка;
-
начало заболевания в раннем возрасте (до 5 лет);
-
симптомы поражения респираторного тракта при отсутствии инфекции;
-
афтозный стоматит;
-
шейный лимфаденит;
-
фарингит/тонзиллит;
-
исключена циклическая нейтропения;
-
наличие бессимптомных интервалов;
-
нормальный рост и развитие.
В начале очередной атаки больные жалуются на недомогание,
повышенную утомляемость, раздражительность. Боли в животе обычно не сильные и
не требуют консультации хирурга. Афты проявляются не у всех больных. Обычно
это мелкие, до 5 мм, не сгруппированные, множественные поражения слизистой
полости рта, которые возникают в первый день приступа. Их саморазрешение
происходит в течение 5–10 дней.
В межприступный период дети чувствуют себя абсолютно
здоровыми. Их рост и развитие не нарушаются.
Согласно наблюдениям ряда исследователей, в терапии этого
синдрома традиционно используются антибиотики, хотя их эффективность
минимальная. Купировать приступ помогает применение гормональной терапии (преднизолон
1–2 мг/кг/сут), но последняя не предотвращает появления следующих атак.
Существуют отдельные сообщения о положительном эффекте
циметидина при этом синдроме. Отдельные авторы констатируют, что
тонзиллэктомия в 90% случаев приводит к прекращению приступов, хотя не все
исследователи это подверждают. Прогноз благоприятный, возможно самостоятельное
выздоровление [8].
Диагноз и дифференциальный диагноз HAIDS представляют большие
сложности даже для опытного клинициста и нередко требуют мультидисциплинарного
подхода с привлечением специалистов различного профиля. Диагностический
алгоритм при распознавании HAIDS предусматривает исключение широкого спектра
инфекционных заболеваний, сопровождающихся рецидивирующим типом лихорадочных
реакций, вызываемых рядом агентов: Borrelia recurrentis, Rickettsia
provazeki, Entamoeba hystolytica, Hepatitis virus, Plasmodium malariae,
Epstein-Barr virus и др.). Должна быть исключена туберкулезная инфекция,
онкологическая патология. После этого в круг дифференцируемых состояний
включается ряд ревматических заболеваний и аутовоспалительных синдромов.
Значительное число диагностических ошибок и позднего
распознавания указанных заболеваний обусловлено многими объективными и
субъективными причинами, в т. ч. недостаточной осведомленностью
врачей-педиатров об этой патологии, однако, согласно изречению крупнейшего
мыслителя и врача Средневековья Парацельса, «болезнь не может
приспосабливаться к знаниям врача».
Резюмируя все вышеизложенное, можно констатировать, что в
последние годы достигнуты определенные успехи в изучении патогенеза
аутовоспалительных синдромов и усовершенствованы подходы к их лечению.