Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.
Эпилепсия — самое частое из серьезных пароксизмальных
расстройств церебральных функций с распространенностью в общей популяции от
0,3% до 2% [1]. Эпилепсия — группа хронических пароксизмальных болезней
головного мозга, проявляющихся повторными судорожными или бессудорожными
стереотипными припадками, сопровождающимися разнообразными изменениями
личности и снижением когнитивных функций [2–5].
Разновидности эпилепсии в настоящее время рассматриваются в
соответствии с классификацией, принятой в 1981 г. По типу имеющихся приступов
выделяют: I. Парциальные (фокальные) припадки: а) простые парциальные; b)
сложные парциальные; c) парциальные с вторичной генерализацией; II.
Генерализованные припадки: a) абсансы (типичные, атипичные): b) миоклонические
припадки; c) клонические припадки; d) тонические припадки; e)
тонико-клонические припадки; f) атонические припадки; III. Неклассифицируемые
эпилептические припадки [1].
В классификации эпилепсий, эпилептических синдромов и схожих
заболеваний, принятой Международной лигой по борьбе с эпилепсией (1989),
выделяют следующие рубрики:
I. Локализационно-обусловленные формы (очаговые, фокальные,
локальные, парциальные):
-
идиопатические (с возрастзависимым началом): доброкачественная эпилепсия
детского возраста с центрально-височными пиками (роландическая); эпилепсия
детского возраста с затылочными пароксизмами; первичная эпилепсия чтения;
-
симптоматические: хроническая прогрессирующая парциальная эпилепсия
Кожевникова; приступы, характеризующиеся специфическими способами
провокации; другие формы эпилепсии с известной этиологией или
органическими изменениями в мозге (лобная, височная, теменная,
затылочная);
-
криптогенные.
II. Генерализованные формы эпилепсии:
-
идиопатические (с возрастзависимым началом): доброкачественные семейные
судороги новорожденных; доброкачественные судороги новорожденных;
доброкачественная миоклоническая эпилепсия младенческого возраста;
абсансная эпилепсия детская (пикнолепсия); абсансная эпилепсия юношеская;
юношеская миоклоническая эпилепсия; эпилепсия с генерализованными
судорожными приступами пробуждения; другие идиопатические генерализованные
формы эпилепсии, не названные выше; формы, характеризующиеся
специфическими способами провокации (чаще — фотосенситивная эпилепсия);
-
криптогенные и/или симптоматические: синдром Веста (инфантильные спазмы);
синдром Леннокса–Гасто; эпилепсия с миоклонически-астатическими
приступами; эпилепсия с миоклоническими абсансами;
-
симптоматические: 2.3.1. неспецифической этиологии: ранняя миоклоническая
энцефалопатия; ранняя младенческая эпилептическая энцефалопатия с
паттерном «вспышка–угнетение» на ЭЭГ (синдром Отахара); другие
симптоматические генерализованные формы эпилепсии, не названные выше;
2.3.2. специфические синдромы.
III. Эпилепсии, не имеющие четкой классификации как
парциальные или генерализованные:
-
имеющие как генерализованные, так и парциальные проявления: судороги
новорожденных; тяжелая миоклоническая эпилепсия раннего детского возраста;
эпилепсия с непрерывными пик-волнами во время медленного сна;
приобретенная эпилептическая афазия Ландау–Клеффнера; другие
неклассифицируемые формы эпилепсии, не определенные выше;
-
приступы, не имеющие четких генерализованных или парциальных признаков.
IV. Специфические синдромы:
-
ситуационно обусловленные приступы: фебрильные судороги; приступы,
возникающие только по причине острых метаболических или токсических
нарушений;
-
изолированные приступы или изолированный эпилептический статус [1].
Клинические проявления зависят от формы эпилепсии и типов
приступов. Диагностика основывается на тщательном сборе анамнеза, особенностей
приступов (продолжительность, частота, время возникновения, наличие ауры,
изменения сознания, цвет кожных покровов, постиктальная слабость и т. д.),
оценки неврологического статуса (включая выявление врожденных дефектов органов
зрения и других аномалий, дисморфичности хабитуса, изменений кожи и пр.).
Инструментальные и лабораторные исследования при эпилепсии
включают: электроэнцефалографию (ЭЭГ) и/или видео-ЭЭГ-мониторинг, методы
нейровизуализации — компьютерная томография (КТ) и магнитно-резонансная
томография (МРТ) головного мозга, рентгенографическое исследование черепа (при
отсутствии КТ и МРТ), ЭКГ-исследование (для исключения кардиогенного
происхождения пароксизмов), биохимическое исследование крови (Са, глюкоза,
лактат, пируват, карнитин и др.), анализ аминокислот в крови и спинномозговой
жидкости (СМЖ), исследование хромосомного кариотипа, анализ ДНК на наличие
фрагильной хромосомы и др. [1–7].
Антиэпилептические препараты (АЭП), используемые в РФ,
сравнительно многочисленны. Среди АЭП 1-го поколения фигурируют фенобарбитал,
бензобарбитал, примидон, фенитоин, клоназепам, этосуксимид, вальпроаты и
карбамазепин, а в числе новых АЭП (2-е поколение) — топирамат, ламотриджин,
леветирацетам, окскарбазепин, габапентин, зонисамид и др. Помимо перечисленных
АЭП, в различных клинических ситуациях могут применяться следующие средства:
ацетазоламид, мидазолам, диазепам и т. д. [8].
Альтернативные методы медикаментозной терапии эпилепсии
предусматривают применение при некоторых формах болезни человеческих
иммуноглобулинов для внутривенного введения, синтетического аналога
адренокортикотропного гормона (АКТГ) и нейропептидного препарата кортексин
[9]. Из немедикаментозных методов терапии эпилепсии по показаниям применяются
психотерапия, система биологической обратной связи; нейрохирургические
вмешательства (гемисферэктомия, передняя темпоральная лобэктомия, ограниченная
темпоральная резекция, экстратемпоральная неокортикальная резекция);
стимуляция блуждающего нерва имплантируемыми устройствами,
нейродиетологические методы [9, 10].
Среди последних кетогенные диеты (КД): классическая (по Wilder
R. M. et al.), либерализованная (по Huttenlocher P. R. et al. — на основе
среднецепочечных триглицеридов), КД на основе длинноцепочечных триглицеридов,
КД на основе кукурузного масла (по Woody R. C. et al.), «John Radcliff», «The
Great Ormond Street» и др. [10]. КД имитируют в организме состояние голодания,
заставляя его использовать в качестве источников энергии большее количество
жиров, приводя к выработке кетоновых тел. Hartman A. L. et al. (2007) среди
нейрофармакологических факторов КД выделяют влияние на систему
гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) и нейростероиды; эксайтоторные
аминокислотные системы и ионотропные глутаматные рецепторы; воздействие на
ионные каналы и белки, ассоциированные с синаптической передачей; влияние на
метаболизм энергии; изменения pH головного мозга и др. [11]. Применяются и
другие нейродиетологические методы: диета Аткинса, олигоантигенная диета,
витаминотерапия, использование пищевых добавок и других нутриентов (лецитин,
эссенциальные жирные кислоты — омега-3, карнитин, таурин, диметилглицин, Mg,
Mn) и др. [12].
К числу эпилепсий с возможным дебютом в любом возрасте
относятся симптоматические и вероятно симптоматические фокальные эпилепсии,
среди которых выделяют височную (медиальную и латеральную), лобную, теменную и
затылочную формы (в зависимости от локализации эпилептогенного очага) [2, 6,
7, 13]. Именно они заслуживают особого внимания в детской неврологии.
Лобная эпилепсия. Это заболевание с
высокой частотой и сравнительно короткой продолжительностью приступов
характеризуется выраженным разнообразием:
-
приступы, исходящие из моторной коры (простые фокальные, часто с вторичной
генерализацией и постиктальным параличом);
-
приступы, исходящие из дополнительной моторной коры (внезапное напряжение
конечности или конечностей с вокализмами, тоническое приведение рук и ног,
остановка речи, вторичная генерализация);
-
оперкулярные приступы («жевание», гиперсаливация, вегетативные нарушения,
остановка речи, простые парциальные припадки);
-
передние фронтополярные пароксизмы (адверсия головы в начале приступа,
нарушения контакта, аксиальные клонические судороги, насильственные
мысли);
-
орбитофронтальные пароксизмы (сложные парциальные приступы с мoторными/жестовыми
автоматизмами, обонятельными галлюцинациями, вегетативными нарушениями);
-
комбинированные медиальные фронтальные припадки (приступы, напоминающие
таковые при поражении различных медиальных структур лобной доли);
-
дорсолатеральные приступы (тонические или клонические, могут сочетаться с
адверсией головы и/или глаз, остановкой речи);
-
«цингулярные» пароксизмы (сложные фокальные приступы с моторными
автоматизмами, вегетативные симптомы, аффективные нарушения);
-
синдром Кожевникова (четко локализованные парциальные моторные приступы);
-
синдром Расмуссена (парциальные моторные или сенсомоторные приступы в
сочетании с моторным дефицитом — вследствие одностороннего поражения
мозга);
-
лобная аутосомно-доминантная эпилепсия с ночными пароксизмами
(неспецифическая аура с последующим появлениям диспноэ, вокализации,
патологической двигательной активности или гиперкинетических проявлений,
рефлекторного возбуждения с постуральными изменениями) [2, 6, 7, 13].
Височная эпилепсия. Полиморфность
приступов: простые и сложные парциальные, а также вторично-генерализованные,
возникающие изолированно или серийно. Нередко сопровождаются вегетативными и
психическими нарушениями, сенсомоторными феноменами (галлюцинации и т. д.).
Выделяют медиальные и латеральные приступы. Появление у пациентов
односторонних клонических или тонических приступов, односторонней дистонии или
автоматизмов расценивается как признак латерализации [2, 6, 7, 13].
Теменная эпилепсия. Для нее типичны
простые парциальные (чаще в сочетании с сенсорными феноменами) и
вторично-генерализованные пароксизмы. При этой форме эпилепсии рассматривают:
задние теменные приступы (застывший взгляд, неподвижность, зрительные
феномены, нарушения сознания), передние теменные (наиболее частые — в виде
позитивных или негативных сенсорных феноменов), нижние теменные
(головокружение, дискомфорт в области живота, дезориентация в пространстве) и
парацентральные (с патологическими ощущениями в области гениталий на
контралатеральной стороне, вращательными движениями или постуральными
нарушениями), а также теменные приступы, исходящие из доминантного
(рецептивные/кондуктивные нарушения речи) и/или недоминантного (асоматогнозия,
метаморфопсия) полушарий [2, 6, 7, 13].
Затылочная эпилепсия. Ее особенность
— позитивные и/или негативные зрительные феномены, возникающие на
контралатеральной эпилептогенному очагу стороне. Другие проявления — поворот
головы в сторону, отведение (тоническое, клоническое) глаз — обычно в сторону,
противоположную локализации эпилептического очага; моргание, нистагмоидные
подергивания. Эпилептические разряды могут распространяться на другие отделы
мозга: височную, лобную, дополнительную моторную или теменную области [2, 6,
7, 13].
Средствами первой линии выбора при фокальных приступах и
симптоматических парциальных эпилепсиях считаются карбамазепин, фенитоин и
окскарбазепин, второй линии выбора — топирамат, леветирацетам и ламотриджин
[13, 14]. Особого внимания заслуживает топирамат — АЭП из класса
сульфамат-замещенных моносахаридов, обладающий свойствами исключительной
утилизации и биодоступности, отсутствия антитерапевтического взаимодействия с
другими антиконвульсантами [15].
Большинство АЭП обладает сравнительно высоким потенциалом
нежелательного взаимодействия при назначении в составе комплексной терапии. В
этой связи очевиден ряд преимуществ топирамата. АЭП 2-го поколения должны
обладать двумя основными свойствами: эффективностью, не меньшей или
превышающей таковую антиконвульсантов 1-го поколения; меньшим числом и
выраженностью побочных эффектов [15]. Топамакс (топирамат) в полной мере
отвечает указанным требованиям.
Изучены далеко не все механизмы действия и фармакологические
свойства топирамата, но экспериментально установлена его эффективность при
парциальных и генерализованных припадках. Его антиэпилептическая активность
подтверждена в ходе биохимических и электрофизиологических исследований на
культурах нейронов. Топирамат уменьшает частоту возникновения потенциалов
действия, характерных для нейронов в состоянии стойкой деполяризации, что
свидетельствует о зависимости блокирующего действия препарата на Na-каналы, а
также от состояния нейронов. Топирамат потенцирует активность
гамма-аминобутирата в отношении некоторых подтипов GABA-рецепторов и
модулирует активность самих GABAA-рецепторов, не влияет на активность
N-метил-D-аспартата и NMDA-рецепторов и угнетает активность некоторых
изоферментов карбоангидразы [15, 16].
White H. S. et al. (2007) подчеркивают, что топирамат
ограничивает глутамат-опосредуемую эксайтоторную нейропередачу, оказывая
действие более чем на одну молекулярную мишень, то есть имеются основания и
прямые показания для использования этого АЭП при рефрактерных формах эпилепсии
[16]. В РФ препарат «Топамакс» нашел применение с 2003 г.
При соблюдении терапевтических концентраций топирамата в крови
всего 13–17% препарата связываются с белками плазмы, а фармакокинетический
профиль топирамата характеризуется быстрой и практически полной абсорбцией.
Линейная фармакокинетика позволяет прогнозировать возможные изменения
концентрации топирамата в плазме крови при различных режимах дозирования.
Препарат используется вне зависимости от приема пищи.
Кратность приема топирамата может составлять 1–2 раза в день, устойчивая
концентрация достигается в течение 1 недели [15].
Парциальные припадки с вторично-генерализованными
тонико-клоническими судорогами (или без таковых) наиболее часто встречаются у
пациентов любого возраста. Топирамат показан для применения в составе моно- и
политерапии эпилепсии взрослым и детям (старше 2 лет) при наличии именно
начальных парциальных припадков или генерализованных тонико-клонических
приступов; он является средством комплексного лечения резистентных к
фармакотерапии приступов, связанных с рефрактерными эпилептическими
синдромами.
В режиме монотерапии рекомендуемая минимальная эффективная
доза топирамата у детей составляет около 6 мг/кг/сутки, а при использовании в
комплексе с другими АЭП в детском возрасте терапевтический диапазон дозы
варьирует от 5 до 9 мг/кг/сутки [15].
Публикации Ritter F. et al. (2000), Holland K. D. и Wyllie P.
E. (2000), Wheless J. W. (2000) и Villenеuve N. (2002) указывают на
эффективность применения топирамата у детей с различными эпилептическими
синдромами, сопровождающимися локализационно-обусловленными припадками,
генерализованными приступами, инфантильными спазмами и другими видами
рефрактерных эпилепсий [17–20]. Verrotti А. et al. (2007) на основании
наблюдения представительной группы пациентов приводят данные об эффективности
топирамата в лечении лобной эпилепсии (режим монотерапии) [21].
Наш собственный 5-летний опыт применения топирамата при
эпилепсии у детей к настоящему времени позволяет подтвердить данные,
представленные зарубежными коллегами, а также констатировать
когнитивно-модулирующий (стимулирующий) эффект препарата при его использовании
в режимах моно- и политерапии. Наиболее очевидно позитивное влияние препарата
у детей с эпилепсией на такие параметры когнитивных функций (КФ), как
внимание, память, моторная координация и оперативная деятельность (вербальное
и компьютерное тестирование с использованием системы «Психомат»).
В соответствии с гипотезой Ketter T. A. et al. (1999), все
известные АЭП обладают положительными или отрицательными психиатрическими
эффектами (стимулирующее или супрессорное действие различной выраженности), а
топирамат относится к АЭП со «смешанным профилем психиатрических эффектов»
[22]. Зозуля И. С. с соавт. (2005) указывают, что топирамат принадлежит к
агонистам ГАМК, что объясняет его нейропротективное и антигипоксическое
действие — субстрат когнитивно-модулирующих эффектов [23]. Zullino D. F. et al.
(2007) рассматривают топирамат в качестве когнитивно-модулирующего средства
наряду с такими АЭП, как ламотриджин и леветирацетам [24].
Хотя на фоне применения топирамата возможны побочные реакции,
препарату в значительно меньшей степени свойственны такие эффекты, как
возбуждение, индуцированная эмоциональная лабильность, афазия, амнезия,
диплопия, анорексия, тошнота, нистагм, нефролитиаз, нарушения зрения и речи, а
также извращение вкусовых ощущений. Loiseau P. (1996) указывает, что
переносимость топирамата у большинства пациентов значительно лучше, чем
таковая практически всех традиционных АЭП.
Чрезвычайно важным моментом является лекарственное
взаимодействие АЭП. Назначение фенитоина или карбамазепина в составе
комплексной терапии с использованием топирамата приводит к снижению содержания
последнего в плазме крови, что следует учитывать при комбинированной терапии
эпилепсии.
Добавление топирамата к терапии другими АЭП (вальпроаты,
карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, примидон) практически не влияет на
уровни их концентрации в крови. Лишь в редких случаях присоединение топирамата
к терапии фенитоином индуцирует повышение концентрации последнего. Добавление
к терапии Топамаксом или отмена вальпроатов не сопровождаются значимыми
изменениями концентрации топирамата в крови.
Неоспоримыми преимуществами препарата Топамакс являются
высокая биодоступность и быстрое всасывание в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ),
слабое связывание с белками плазмы, линейная фармакокинетика, выраженный
период полураспада и адекватный период выравнивания концентрации топирамата.
Большое значение имеет отсутствие снижения концентрации других АЭП и
фармакокинетических взаимодействий с ними, когнитивно-модулирующий эффект
топирамата [15].
Aldenkamp A. P. (2005) заявляет, что в лечении эпилепсии
следует рассматривать две основных стратегии: контроль приступов и адекватное
состояние когнитивных функций; ни один их этих аспектов не должен
игнорироваться или достигаться в ущерб другому [25]. Это утверждение
совершенно справедливо применительно к пациентам детского возраста с
локализационно-обусловленными эпилепсиями.
Литература
-
Эпилепсия. B кн.: «Клинические рекомендации. Педиатрия
2005-2006» / Под ред. Баранова А .А. М.: ГЭОТАР-Медиа. 2007. С. 188–210.
-
Arzimanoglou A. et al. Aicardi’s epilepsy in children. —
3rd ed — Philadelphia-Tokyo. Wolters Kluwer. 2004.
-
Студеникин В. М. и соавт. Эпилепсия у детей и ее лечение
//Фарматека. 2002. ‡‚ 1 (54). С. 48–52.
-
Child Neurology (Menkes J. H. et al). — 7th ed.
Philadelphia-Baltimore. Lippincott Williams & Wilkins. 2006.
-
Студеникин В. М. и др. Эпилепсия у детей: диагностика и
лечение // Лечащий Врач. 2003. ‡‚ 2. С. 60–64.
-
Wallace S. J., Farrell K. Epilepsy in children. London.
Arnold Press. 2004.
-
Epileptic syndromes in infancy, childhood and adolescence
(Roger J. et al). Montrouge. John Libbey Eurotext. 2005.
-
Регистр лекарственных средств России «Энциклопедия
лекарств». Изд. 15-е. М.: РЛС-2008.
-
Звонкова Н. Г. и др. Альтернативные методы лечения
эпилепсии у детей // Вопр. совр. пед. 2005. Т. 4. ‡‚ 4. С. 28–32.
-
Freeman J. M. et al. The ketogenic diet. A treatment for
children and others with epilepsy. New York. Demos. 2007.
-
Hartman A. L. et al. The neuropharmacology of the
ketogenic diet //Pediatr. Neurol. 2007. V. 36. P. 281–292.
-
Gaby A. R. Natural approaches to epilepsy // Altern. Med.
Rev. 2007. V. 12. P. 9–24.
-
Броун Т. Р., Холмс Г. С. Эпилепсии с дебютом в любом
возрасте: симптоматические и вероятно симптоматические фокальные
эпилепсии. В кн.: Эпилепсия. Клиническое руководство. Пер. с англ. М.:
БИНОМ. 2006. С. 57–72.
-
Wyllie E. The treatment of epilepsy: Principles and
practice. — 4th ed. Philadelphia/Baltimore. Lippincott Williams & Wilkins.
2006.
-
Студеникин В. М. Топирамат — новый антиэпилептический
препарат в нейропедиатрии // Доктор.ру. 2003. Декабрь. С. 29–33.
-
White H. S. et al. Mechanisms of action of antiepileptic
drugs // Int. Rev. Neurobiol. 2007. V. 81. P. 85–110.
-
Ritter F. et al. Effectiveness, tolerability, and safety
of topiramate in children with partial-onset seizures//Epilepsia. 2000. V.
41. S. 82–85.
-
Holland K. D., Wyllie P. E. Use of topiramate in
localization-related epilepsy in children // J. Child. Neurol. 2000. V.
15. S. 3–6.
-
Wheless J. W. Use of topiramate in childhood generalized
seizure disorders //J. Child Neurol. 2000. V. 15. S. 7–13.
-
Villenеuve N. Antiepileptics // Arch. Pediatr. 2002. V. 9.
P. 854–861.
-
Verrotti A. et al. Topiramate in frontal lobe epilepsy //
Acta Neurol. Scand. 2007. V. 115. P. 132–135.
-
Ketter T. A. et al. Positive and negative psychiatric
effects of antiepileptic drugs in patients with seizure disorders //
Neurology. 1999. V. 53. S. 53–67.
-
Зозуля И. С. и др. Нейропротекторы, ноотропы,
нейрометаболиты в интенсивной терапии поражений нервной системы. К.:
Интермед. 2005.
-
Zullino D. F. et al. Improvement of cognitive performance
by topiramate: blockage of automatic processes may be the underlying
mechanism // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2007. V. 31. P.
787.
-
Aldenkamp A. P., Bodde N. Behaviour, cognition and
epilepsy // Acta Neurol. Scand. Suppl. 2005. V. 182. P. 19–25.