Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.
Современную кардиологию невозможно представить без препаратов
группы бета-адреноблокаторов, которых в настоящее время известно более 30
наименований. За последние 50 лет клинической практики бета-адреноблокаторы
заняли прочные позиции в профилактике осложнений и в фармакотерапии
сердечно-сосудистых заболеваний: артериальной гипертензии (АГ), ишемической
болезни сердца (ИБС), хронической сердечной недостаточности (ХСН),
метаболического синдрома (МС). Традиционно, в неосложненных случаях,
медикаментозное лечение АГ начинают с бета-адреноблокаторов и диуретиков,
снижающих риск развития инфаркта миокарда (ИМ), нарушения мозгового
кровообращения и внезапной кардиогенной смерти.
Гетерогенность этиологии и механизмов формирования высоких
цифр артериального давления (АД) в настоящее время общепринята
клиницистами-кардиологами. По мнению Г. Г. Арабидзе, «мозаичная теория»
демонстрирует тесное взаимодействие различных механизмов, составляющих
интегральную систему регуляции АД [1]. Эта концепция привлекает все большее
внимание исследователей и клиницистов. Однако общепринятая модель патогенеза
АГ недостаточно учитывает вклад нарушений реологических свойств крови,
определяемых углеводно-белково-липидным составом (гипергликемия,
гиперфибринемия, атерогенная дислипидемия) и функциональным состоянием
форменных элементов крови (тромбоциты, эритроциты, лейкоциты) в формировании
высоких цифр АД как интегрального показателя нарушений центральной и
периферической гемодинамики.
АГ в экономически развитых странах относится к числу наиболее
распространенных хронических неинфекционных заболеваний среди взрослого
населения с высоким риском поражения органов-мишеней: мозговые инсульты, ИМ,
первичный нефросклероз. За последние 5–10 лет во взглядах ведущих специалистов
в области кардиологии на патофизиологию, диагностику и лечение АГ произошли
весьма существенные изменения, которые были отражены в Европейских
рекомендациях по диагностике и лечению АГ (2007 г.). Окончательно признана
полигенность эссенциальной АГ, что означает необходимость ее рассмотрения не
только как болезни хронически повышенного АД, но и как сложный комплекс
взаимосвязанных гемодинамических, метаболических и нейрогуморальных нарушений
[2, 5].
Ожирение признано неинфекционной эпидемией конца ХХ — начала
ХХI веков из-за широкой распространенности среди населения, особенно в странах
с развитой экономикой, высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний
(ССЗ), ранней инвалидизацией больных и преждевременной смертностью. Сегодня в
мире наблюдается настоящая эпидемия — 30% населения Земли страдают ожирением,
не включая тех, кто имеет просто избыток массы тела. Ожирение это не только
избыточный объем жировой ткани, обладающий тенденцией к прогрессированию в
отсутствие специфической терапии, но и сложный комплекс метаболических
нарушений. Отечественных клиницистов также волновал вопрос ожирения и
сопутствующих заболеваний. В 1930 годах Г. Ф. Ланг указывал на связь АГ с
сахарным диабетом (СД), ожирением: «Гипертония наблюдается часто у лиц,
которые в силу социального и экономического положения и связанных с ними
привычками едят много, злоупотребляют алкоголем, много курят и ведут сидячий
образ жизни. Необходимо подчеркнуть, что в большинстве случаев эти факторы
действуют не в отдельности, а совместно» [6, 7].
Основной причиной роста ожирения принято считать изменение
образа жизни современного человека в сторону потребления избытка
высококалорийной пищи и недостатка физической активности, произошедшее среди
населения высокоразвитых индустриальных стран за последние десятилетия.
Лидером по распространенности ожирения являются США. В России, по данным НИИ
питания РАМН от 2005 года, 55% россиян имеют избыточную массу тела, из них 22%
страдают ожирением [6].
Один из важных результатов исследования регистра REACH (REduction
of Aterotrombosis for Continued Health), основанного на включении 63 857
пациентов из 44 стран, — высокая распространенность избыточной массы тела и
ожирение, особенно в странах Северной Америки. Распространенность ожирения, по
данным измерения индекса массы тела (ИМТ), коррелирует с частотой ожирения,
диагностируемого на основании увеличения окружности талии (ОТ) [11, 12, 14].
Диагностика типа ожирения основывается на определении
соотношения обхват талии (ОТ) и обхвата бедер (ОБ). Абдоминальный тип ожирения
— ОТ/ОБ = > 1,0 для мужчин и более 0,85 для женщин. Более удобным и простым
методом диагностики абдоминальное ожирение (АО) служит измерение ОТ. По
результатам метарегрессивного анализа 15 проспективных исследований,
посвященных МС, была выявлена достоверная связь между ОТ/ОБ, ОТ и риском
возникновения ССЗ: каждый лишний сантиметр талии увеличивает риск ССЗ на 2%, а
при повышении ОТ/ОБ на 0,01 риск ССЗ возрастает на 5%. Являясь одним из
главных модифицируемых факторов риска развития ССЗ, ожирение способствует
быстрому прогрессированию заболеваний сердечно-сосудистой системы (ССС), их
более тяжелому течению и высокой частоте развития осложнений. По данным
исследования INTERHEAT АО является независимым фактором риска (ФР) развития ИМ
[6].
У мужчин и женщин повышение массы тела часто сопровождается
повышением АД, сопряженного с активацией симпатического тонуса и
ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) с задержкой натрия и
жидкости, увеличением объема циркулирующей крови (ОЦК), вызванных развитием
резистентности к инсулину (ИР), нарушением уровней липидов плазмы в сторону
атерогенной дислипидемии. Эти изменения имеют тенденцию к прогрессированию при
дефиците эстрогенов, гормонов щитовидной железы. Таким образом, ожирение —
один из факторов в созвездии метаболических нарушений, которые приводят к
развитию АГ [8, 9, 11].
В последние годы в центре внимания находится проблема лечения
пациентов с АГ, сочетающейся с метаболическими нарушениями со стороны
липидного и гликемического профилей. Важным решением этой проблемы является
использование вместо неселективных бета-блокаторов и тиазидных диуретиков
метаболически нейтральных кардиоселективных блокаторов адренорецепторов у
«проблемных» пациентов с АГ. Выбор антигипертензивной терапии у больных АГ
сложен [2, 3, 7, 8, 10]. Он обусловлен необходимостью исключения препаратов,
оказывающих неблагоприятные воздействия на процессы метаболизма глюкозы и
липидов. Одновременно лекарственные средства должны обладать нефро-, кардио- и
сосудистым протективными эффектами.
Современное представление на ведение пациентов с ССЗ, в том
числе больных АГ, предусматривает многофакторный метод лечения, направленный
не на один или несколько, а на все существующие ФР у конкретного пациента.
Такой подход диктует необходимость совместного применения препаратов с
различной фармакологической направленностью, что создает определенные
трудности в достижении необходимого терапевтического эффекта. Появление в
распоряжении практикующего врача препарата с плейотропными свойствами
(сочетание одновременного воздействия на различные ФР) будет способствовать
повышению приверженности пациентов к лечению.
Все вышеизложенное мотивировало проведение данного
исследования для оценки метаболической нейтральности и терапевтической
эффективности кардиоселективного бета-блокатора — Бисогаммы у больных АГ.
Материал, методы обследования и результаты лечения
В клиническое обследование было включено 96 пациентов с АГ I–II
степени (52 — мужчины, 44 женщины) в возрасте от 20 до 40 лет (средний возраст
по группе составил 32,4 ± 3,5 года), у 76 пациентов (79,2%) ИМТ ≥ 25 кг/м2
и в среднем по группе составил 31,2 ± 1,3 кг/м2. По исходным
демографическим и антропометрическим данным подгруппы мужчин и женщин с АГ не
различались между собой.
Всем больным, включенным в программу исследования, до и после
лечения проводилось суточное мониторирование АД и ЭКГ на бифункциональном
мониторе Card (X)plore. У всех наблюдаемых пациентов с АГ до, после
4-недельной (выписка из стационара) и 4-месячной терапии (амбулаторно)
исследовали липидный спектр (с расчетом индекса атерогенности — ИА = [ОХС —
0,5 ТГ — ЛПВП]/ЛПВП), где ОХС — общий холестерин, ТГ — триглицериды, ЛПВП —
липопротеиды высокой плотности; углеводный профиль крови (глюкоза натощак),
оценивали агрегационную активность тромбоцитов (ААТр), электрофоретическую
подвижность эритроцитов (ЭФПЭ), содержание Mg в волосах. У 37 пациентов
(38,5%) при исходном обследовании уровень содержания магния в волосах был ниже
нормативной величины (17 мкг/кг) и в среднем составил 13,2 ± 1,4 мкг/кг.
Селективный бета1-блокатор — Бисогамма применялся в
качестве монотерапии по нарастающей схеме в зависимости от клинического
эффекта от 2,5 мг до 10,0 мг однократно в сутки в течение 4 месяцев у 59
пациентов с АГ (средняя суточная доза составила 7,2 ± 0,9 мг), у 37 больных АГ
с сопутствующим «дефицитом магния» (Mg в волосах < 17,0 мкг/кг) к
гипотензивной терапии (средняя суточная доза Бисогаммы составила 6,1 ± 0,6 мг)
был добавлен Магнерот 2 г/сутки.
Результаты исследования до и после лечения (через 4 месяца)
представлены в табл. 3.
В таблице показано, что к концу исследования (контрольная
точка), САД снизилось (статистически достоверно) по сравнению с исходным
уровнем на 11,7%, ДАД уменьшилось на 13,1%, т. е. через 4 месяца лечения в
среднем по группе были достигнуты целевые уровни давления (САД — 136,7 ± 4,8,
ДАД — 84,1 ± 2,9 мм рт. ст).
Следует отметить, что лечение больных АГ II стадии с
«дефицитом магния» (Mg в волосах — 13,2 ± 1,4 мкг/кг) Бисогаммой в дозе от 5
до 7,5 мг в сутки (средняя суточная доза — 6,1 ± 0,6 мг) в сочетании с
Магнеротом (2 г в сутки) практически в 90% наблюдений привело к снижению ДАД в
среднем на 15,6 ± 6,5 мм рт. ст. (на 16,3%, p < 0,01).
Нормализация липидного профиля у больных АГ на фоне лечения
Бисогаммой подтверждается результатами наших исследований: ИА в целом по
группе снизился на 11% (р < 0,05), преимущественно за счет его статистически
достоверного уменьшения на 14% в подгруппе больных с ИА > 2,5 (от 3,5 ± 0,16
до 3,01 ± 0,12, р < 0,01). Уменьшение ИА произошло в результате суммарного
изменения липидного спектра крови в сторону антиатерогенного состава: ХС ЛПВП
увеличился на 15,6% (от 0,96 ± 0,04 ммоль/л до 1,11 ± 0,07 ммоль/л, р < 0,01),
концентрации ТГ и ХС ЛПНП снизились соответственно на 23,8% (от 2,1 до 1,6
моль/л, р < 0,01) и на 6,0% (от 3,36 до 3,16 моль/л, р < 0,05).
За период 4-месячного наблюдения не было выявлено случаев
изменений углеводного уровня крови в сторону его патологического увеличения. В
подгруппе больных с исходным уровнем глюкозы натощак > 5,5 ммоль/л к концу
контрольного исследования отмечено статистически достоверное снижение глюкозы
натощак на 16,4% (в среднем по подгруппе от 6,7 ± 0,18 ммоль/л до 5,6 ± 0,17
ммоль/л, р < 0,01).
После проведенного лечения ААТр снизилась на 30,0% по
сравнению с исходными величинами; ЭФПЭ увеличилась на 27,0%. Увеличение ЭФПЭ к
концу исследования на 27,0% суммарно по всей группе больных АГ на фоне лечения
Бисогаммой, возможно, опосредовано через нормализацию липидного профиля в
сторону антиатерогенности. Известно, что нарушение липидного состава
эритроцитарных мембран является одной из причин снижения способности
эритроцитов к деформации, а следовательно, ведет к нарушению их подвижности и,
в целом, текучести крови, что способствует повышению периферического
сопротивления сосудов и АД. Снижение агрегационной активности тромбоцитов к
концу исследования на 30,0% суммарно по всей группе косвенно свидетельствует о
наличии в тромбоцитарной мембране бета-адренорецепторов. Использование
бета-адреноблокаторов при лечении АГ оказывает эффект «успокоения»
тромбоцитов, делая их нечувствительными к катехоламинам, что подтверждается
результатами исследования ряда авторов и нашими наблюдениями.
Метаболическая нейтральность (отсутствие «атерогенного и
диабетогенного» эффектов), достоверная гипотензивная и дезагрегационная
активность делают Бисогамму предпочтительным бета-блокатором перед другими
препаратами этой группы в программе лечения пациентов с АГ и ИМТ > 25 кг/м2,
сочетающимися с нарушением липидного и гликемического профилей сыворотки
крови.
Обсуждение результатов лечения
Препараты из группы бета-блокаторов отличаются друг от друга
по наличию или отсутствию кардиоселективности, внутренней симпатической
активности, мембраностабилизирующим, вазодилятирующим свойствам, растворимости
в липидах и воде, влиянию на агрегацию тромбоцитов, по продолжительности
действия и путям выведения.
Общеизвестно, что применение кардиоселективных
бета-адреноблокаторов в лечении АГ направлено на уменьшение минутного объема
сердца (МОС) за счет отрицательного хронотропного и инотропного эффектов,
т. е. уменьшение ударного объема (УО) и частоты сердечных сокращений (ЧСС),
т. к. МОС = УО ЧСС; ингибирование продукции ренина и, как следствие, снижение
уровня ангиотензина II; ослабление центральных адренергических влияний за счет
блокады пресинаптических адренорецепторов.
Важна роль среди эффектов бета-адреноблокаторов — подавление
прямых кардиотоксических воздействий катехоламинов, за счет снижения их
выброса из нейронов, через блокаду пресинаптических бета-адренорецепторов. На
фоне гипотензивного эффекта бета-адреноблокаторы оказывают кардиопротективное
действие через ингибирование апоптоза кардиомиоцитов, активируемое
бета-адренергическими путями. Этот же механизм бета-адреноблокаторов
способствует снижению агрегации тромбоцитов, увеличению подвижности
эритроцитов, предотвращает разрывы атеросклеротических бляшек и, как
следствие, тромбообразование.
В настоящее время многие страны мира переходят на
использование дженериковых препаратов для улучшения показателей
фармакоэкономики — современной науки о возможностях качественного лечения
большего числа пациентов за счет выверенного экономического подхода к терапии.
Дженерик, выполненный на основе GMP (good manufactured practice) производства
в соответствии со строгим контролем качества, является удачной бюджетной
альтернативой при использовании широкими слоями населения. Особое внимание
заслуживают компании, осуществляющие брендирование (продвижение) дженериков,
обеспечивая тем самым их узнаваемость, а значит, имеющие все основания и
способные отвечать за высокое качество таких препаратов.
Бисогамма (бисопролол) — высокоселективный бета1-адреноблокатор,
не обладающий внутренней симпатомиметической активностью и
мембраностабилизирующим эффектом, с длительным периодом полувыведения (10–12
ч). Индекс кардиоселективности (ci/бета1 к ci/бета2) для бисопролола равен
75:1, для атенолола и бетаксолола — 35:1, для метопролола — 20:1. В
терапевтически рекомендуемых дозах (от 2,5 до 10 мг) препарат почти не
проявляет антагонистической активности в отношении бета2-адренорецепторов и
поэтому не вызывает таких метаболических эффектов, как гипергликемия,
дислипидемия или гипокалиемия, не оказывает ангиоспастического влияния на
артерии, не вызывает бронхоспазм [12].
Фармакокинетической особенностью Бисогаммы (бисопролол), как
кардиопротектора, является его высокая биодоступность (> 90%) и растворимость
одновременно в липидах и в воде (амфофильность), что обусловливает двойной
путь элиминации — через печень и почки, не требует коррекции терапевтической
дозы при заболевании этих органов. Фармакокинетика бисопролола не зависит от
патологических изменений белкового состава плазмы крови, например при
повышении концентрации кислых альфа1-гликопротеидов, так как только 30%
активного вещества в крови связано с белком плазмы.
Бисогамма (бисопролол) при длительном применении не влияет на
уровни фракций атерогенного холестерина (ТГ, ХС ЛПНП). В исследовании (в
течение 13 месяцев) среди больных АГ, которые получали бисопролол в суточной
дозе от 5 до 10 мг, не было зарегистрировано статистически достоверных
изменений содержания ОХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП в сторону атерогенности [12, 13,
14].
Последние годы клинической практики характеризуются повышенным
вниманием к изучению процессов агрегации тромбоцитов, эластичности и
подвижности эритроцитов в сопоставлении с плазменными компонентами крови у
больных с АГ [4, 9]. Имеются данные, что под влиянием бета-адреноблокаторов
снижается ААТр и увеличивается подвижность эритроцитов, за счет улучшения
эластичности мембраны. Бета-адреноблокаторы уменьшают проницаемость мембран
клеточных элементов крови для Na+ и Cl- cо снижением внутриклеточной
концентрации Ca++. Подобная динамика электролитов способствует улучшению
морфофункциональных характеристик тромбоцитов и эритроцитов, что суммарно
улучшает кровоток на уровне резистивных артериол и капиллярного русла [3, 5].
В наших исследованиях, при лечении больных АГ Бисогаммой, зарегистрировано
снижение ААТр на 30,0% с одновременным увеличением подвижности эритроцитов на
27%, что также внесло свой вклад в снижение САД и ДАД соответственно на 11,7%
и 13,1%.
Таким образом, все вышеизложенное, данные литературы и
результаты исследования, представленные в данной статье, свидетельствуют о
многокомпонентном гипотензивном эффекте Бисогаммы с метаболической
нейтральностью, что позволяет рекомендовать данный кардиоселективный
бета-блокатор при лечении больных АГ, сочетающейся с ожирением, нарушениями
липидного и гликемического профилей сыворотки крови.