Антисекреторная активность эзомепразола (эманера®) у пациентов с кислотозависимыми заболеваниями

С. Курилович, доктор медицинских наук, профессор, Е. Чекалина, А. Белковец, Л. Щербакова
Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины, Новосибирск
Новосибирский государственный медицинский университет
E-mail: kurilovich@yandex.ru 

Цель исследования. Изучение антисекреторного потенциала генерика эзомепразола - препарата Эманера® (КРКА).

Материалы и методы. Выполнено длительное (48-часовое) мониторирование внутрижелудочного рН у 10 пациентов с кислотозависимыми заболеваниями (язвенная болезнь и эрозивный гастродуоденит) с помощью аппарата «Гастроскан-24» (Исток-Система, Фрязино). Препарат Эманера® в дозе 40 мг пациент получал на вторые сутки исследования. Оценивали среднесуточные значения и медиану рН; медиану время поддержания рН>4 и >6; долю времени с соответствующими значениями рН; площадь под кривой распределения рН от 1 до 10. Сравнивали соответствующие показатели до и после приема 40 мг препарата Эманера®, используя критерий Уилкоксона. Различия считали достоверными при р<0,05. Результаты исследования. Показан высокий антисекреторный потенциал препарата. В ответ на прием первой дозы (40 мг) препарата после короткого латентного периода (в среднем 1,27 ч) получено существенное повышение рН в теле желудка. Сравнение площадей под кривыми распределения рН (за 1 сут) до и после приема препарата подтверждает высокую антисекреторную активность Эманеры. Случаев первичной резистентности не выявлено.

Заключение. Эманера® в дозе 40 мг может быть использована при кислотозависимых состояниях, в том числе предъявляющих высокие требования к уровню подавления кислотности (оптимизированная эрадикационная терапия, эрозивная гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) и пищевод Барретта, внепищеводные проявления ГЭРБ и др.).

Ключевые слова: кислотозависимые заболевания, эзомепразол, язвенная болезнь, эрозивный гастродуоденит, pH-метрия, Эманера®.

Кислотозависимые заболевания занимают важное место в терапевтической практике. Необходимость блокады желудочной секреции возникает при язвенной болезни и предъязвенных состояниях, симптоматических язвах, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), панкреатите и др. [1]. Ингибиторы секреции соляной кислоты являются необходимым компонентом схем эрадикации Helicobacter pylori (Нр), а показания к ней расширяются и включают не только кислотозависимые заболевания, но и внежелудочные проявления инфекции, такие как необъяснимая железодефицитная анемия и идиопатическая тромбоцитопения [2]. Поэтому оценка функционального состояния желудка давно была в центре внимания гастроэнтерологов, методы ее совершенствовались – от исследования извлеченного желудочного сока до краткосрочной (1–3 ч) внутрижелудочной рН-метрии [3, 4]. Совершенствование рН-метрических зондов и программного обеспечения позволило проводить длительное (24-48 - часовое) мониторирование внутрипищеводного и внутрижелудочного рН [5–8].

Суточная рН-метрия желудка позволяет судить о процессе кислотообразования в течение 1 сут в естественных условиях с оценкой действия различных факторов (прием пищи, курение, горизонтальное или вертикальное положение тела, прием медикаментов и т.д.), что выгодно отличает ее от ранее использовавшихся методов [9–11]. Кроме того, преимуществом длительного мониторирования рН является возможность выявления резистентности к блокатору секреции и ночных кислотных прорывов, требующих особого терапевтического подхода. Незаменима роль этого исследования в диагностике и дифференциальной диагностике ГЭРБ, особенно при атипичных и внепищеводных проявлениях [12, 13].

Именно длительное мониторирование рН позволило установить требования к уровню подавления кислой секреции при различных клинических ситуациях. Так, еще в 1990 г. канадскими учеными [14] при обработке 490 протоколов суточного мониторирования рН в желудке при разных режимах лечения язвенной болезни установлено, что для оптимального заживления язв необходимо поддержание в желудке рН>3 в течение 18 ч ежесуточно на протяжении 4 нед. В дальнейшем те же авторы показали, что для лечения эрозивного эзофагита требуется более выраженное подавление секреции HCl: поддержание в пищеводе рН>4 в течение >21 ч на протяжении 8 нед [15]. Позднее американские ученые установили, что лучший эрадикационный эффект в отношении Hр достигается при поддержании среднесуточного рН>6. Считается, что Hр выживают, но могут входить в нерепликативное состояние (т.е. становятся фенотипически резистентными), когда рН в их микроокружении становится <6 и >3 [16]. Это происходит в слое слизи, что показано как прямым измерением генной экспрессии Hр [17], так и непрямым способом, путем маркирования повышения эффективности антибактериальной терапии при удалении слоя слизи проназой [18]. При рН 6–7 Hр активно реплицируют и становятся более чувствительными к антибактериальным препаратам, в том числе к кларитромицину и амоксициллину [19]. Требования к подавлению кислой секреции при желудочном кровотечении и внепищеводных проявлениях ГЭРБ также строги (требуется поддержание рН>6). В то же время, при функциональной диспепсии, поддерживающей терапии ГЭРБ и профилактике гастропатий, обусловленных приемом нестероидных противовоспалительных препаратов, требования не столь высоки. Таким образом, в конкретной клинической ситуации врач стоит перед выбором блокатора секреции.

Сделать правильный выбор позволяют сведения об истинной антисекреторной активности препарата, которые можно получить в условиях длительного мониторирования рН. Именно суточное мониторирование рН позволило выявить слабые стороны Н2-блокаторов (недостаточный антисекреторный эффект, наличие «синдрома усталости рецепторов» с резким снижением антисекреторной активности уже с 5-го дня приема препарата), что резко ограничило их применение с появлением ингибиторов протонной помпы (ИПП). Наш почти 20-летний опыт суточного мониторирования рН уже с самого начала также показал преимущества первого ИПП (омепразола) над Н₂-блокаторами. У большинства генериков омепразола антисекреторный ответ оказался существенно ниже, чем у оригинального/референтного препарата (к тому же при большом разбросе показателей среди отдельных торговых марок), предсказуемость – хуже, так как уровень резистентности достигал 20%, что было трудно объяснить особенностями фармакокинетики омепразола, и вставал вопрос о качестве ряда генериков (табл. 1) [20–22]. В то же время при дальнейших исследованиях была показана приближенность антисекреторной активности некоторых генериков лансопразола и пантопразола к эффекту оригинального омепразола [23, 24].

С разработкой эзомепразола – левовращающего оптического изомера омепразола, появились дополнительные преимущества – по многим фармакокинетическим параметрам он оказался более выгодным, чем правовращающий изомер и рацемат омепразола. Более медленный клиренс эзомепразола обеспечивает бóльшую продолжительность и мощность антисекреторного эффекта. Важно также меньшее участие в метаболизме эзомепразола (по сравнению с омепразолом) изо-фермента CYP 2С19, что сопряжено с меньшим образованием неактивного метаболита и созданием более высокой концентрации препарата в плазме крови, а также лучшей предсказуемостью антисекреторного ответа (меньшей зависимостью от скорости метаболизма на фоне генетического полиморфизма CYP 2С19), лучшим профилем взаимодействия с другими медикаментами [25]. Эти фармакокинетические преимущества эзомепразола реализуются в клинике в более быстром и надежном купировании симптомов, заживлении эрозий, язв и т.д. [26, 27].

С учетом полученного нами ранее различающегося (как при внутригрупповом, так и межгрупповом сравнении) антисекреторного эффекта у оригинальных препаратов и генериков ИПП [22, 23] представлялась целесообразной оценка антисекреторного потенциала новых генериков, появляющихся на российском рынке.

Целью настоящего исследования было оценить антисекреторную эффективность первой дозы эзомепразола компании КРКА – препарата Эманера® в условиях длительного (48-часового) мониторирования внутрижелудочного рН.

В исследовании участвовали 10 пациентов (средний возраст 48±1,75 года) с гастродуоденальной патологией (язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки, эрозивный гастрит), подписавших информированное согласие на исследование. За 3 сут до исследования пациенты не получали блокаторы секреции, возможные симптомы разрешалось купировать антацидами. Интрагастральную кислотность исследовали с помощью аппарата «Гастроскан-24» («Исток-Система», Фрязино) в течение 48 ч. Перед каждым исследованием прибор калибровали по стандартным буферным растворам с номиналами при 37±1°С «1,2» и «9,18». Положение электродов в кардиальном, корпусном и антральном отделах контролировали рентгенологически. В 1-е сутки пациент при обычном образе жизни не получал медикаменты, на следующие сутки за 30 мин до завтрака он получал 40 мг препарата Эманера®.

В 1-е и 2-е сутки исследования оценивали стандартные параметры: среднесуточные значения и медиану рН в теле желудка и антральном отделе; среднее время поддержания рН в пределах от >3 до >7 и долю времени (% от суток) с соответствующими значениями рН (от >3 до >7) в теле желудка. Кроме того, оценивали медианы площади под кривыми распределения рН от 1 до 10 (в течение 1 сут) в теле и антральном отделе желудка (S, ед/мин).

Рассчитывали разницу значений изученных показателей до приема (в 1-е сутки) и после приема 40 мг препарата Эманера® (∆ между 1-ми и 2-ми сутками). На 2-е сутки оценивали латентный период – время от приема медикамента до повышения рН>4.

Статистическая обработка результатов выполнена в программе SPSS, 15 версия. Учитывая малочисленность группы и неправильность распределения показателей, для расчета достоверности различий между показателями в 1-е и 2-е сутки использовали непараметрические методы, в том числе для сравнения двух зависимых выборок – критерий Уилкоксона. Показателем достоверности различия считали р<0,05.
 

Исходный среднесуточный рН (в 1-е сутки) составил в теле желудка 3,21±1,9 (при разбросе значений 1,53–5,27); в антральном отделе – 5,17±1,78 (разброс 1,75–5,24). После приема 40 мг препарата Эманера® среднесуточный рН возрос до 6,25±1,25 (колебания 4,02–7,92) в теле желудка и до 6,75±0,92 (колебания в пределах 5,81–8,07) в антральном отделе. Таким образом, в теле желудка секреция оказалась подавленной на 48,6% (рН∆=3,05±0,44), соответственно, закисление антрального отдела снизилось на 23,4% (рН∆=1,58±0,44). Подобной была и динамика медианы среднесуточного рН: произошел ее прирост в теле желудка на 46,4% (см. табл. 1).

Таблица 1. Медиана среднесуточного рН до приема (1-е сутки) и после приема (2-е сутки) 40 мг препарата Эманера®

Примечание. Достоверность различий медианы рН до и после приема Эманеры: * – в антральном отделе (p<0,013); ** – в теле желудка (p<0,005). Оценка выполнена по критерию Уилкоксона (p<0,013).

 

Рис. 1. 48-часовая рН-грамма больной Г. (в теле желудка). В 1-е сутки (без медикаментов): время с рН<1,6=9,9 ч; среднесуточное рН=4,3; доля времени с рН>4=43,9%; 2-е сутки (после приема 40 мг Эманеры): латентное время - 28 мин; среднесуточный рН=7; время с рН<1,6=0; время с рН>4=12,3 ч; доля времени с рН>4=99,7%

Необходимо заметить, что оба способа оценки среднесуточных показателей рН (среднее и медиана) продемонстрировали очень близкие значения прироста рН как в теле желудка, так и в антральном его отделе, что свидетельствует о существенном снижении кислотности желудка, т.е. о хороших антисекреторных возможностях препарата Эманера®. Рис. 1 демонстрирует значительное повышение показателей внутрижелудочного рН на 2-е сутки исследования (после приема 40 мг препарата Эманера®) при 48-часовом мониторировании у пациента с эрозивным гастродуоденитом (корпусный электрод).

Для дополнительной демонстрации антисекреторных возможностей препарата Эманера® мы рассчитали время поддержания разных значений рН (в соответствии с требованиями, предъявляемыми для разных клинических ситуаций) и доли времени с соответствующими значениями рН от суток. После приема 40 мг препарата Эманера® произошло высокодостоверное повышение времени со всеми значениями рН: 3-кратное – с рН>4, 4-кратное – с рН>5, 5-кратное – с рН>6 и даже время с рН>7 возросло в 4,5 раза (табл. 2). Доля времени (% от суток) с соответствующими значениями рН также достоверно увеличилась: >85% при рН>4 и >60% – при рН>6 (табл. 3).

Отметим, что в наших предшествующих исследованиях (24-часовая рН-метрия) с использованием различных генериков омепразола мы не получили столь значительного антисекреторного ответа (табл. 4).

Латентный период для 40 мг препарата Эманера® составил 1,27 ч, таким образом, биодоступность не отличалась от полученной нами ранее для оригинального эзомепразола [23]. Действительно, площади под кривыми концентраций в плазме для препаратов Нексиум и Эманера® не отличались при изучении биоэквивалентности генерика от оригинатора. Таким образом, признано, что рецептура эзомепразола компании КРКА, выпускаемого в капсулах, биоэквивалентна рецептуре референтных таблеток эзомепразола [28].

Таблица 2. Среднее время с различными значениями рН до и после приема 1-й дозы препарата Эманера® (эзомепразол - 330), корпусный электрод

Примечание. В числителе - значение показателя в минутах, в знаменателе - в часах.

Таблица 3. Доля времени с различными значениями рН до и после приема 1-й дозы препарата Эманера® (эзомепразол - ЭЗО), корпусный электрод

Таблица 4. Продолжительность антисекреторного ответа (ч; в числителе) и % времени поддержания различных значений рН (в знаменателе) для генериков омепразола

Примечание. Представлены генерики омепразола (ОМЕ) 5 разных производителей.
 

Медиана площади под кривой распределения рН от 1 до 10 (за 1 сут исследования) в теле желудка после приема 40 мг препарата Эманера® составила 6800 ед./мин (по сравнению с 3915 ед./мин в 1-е сутки исследования (до приема препарата), т.е. увеличилась более чем на 40% (рис. 2). В антральном отделе произошло такое же увеличение показателя (с 2510,4 до 3359,4 ед./мин, т.е. почти на 39%), рис. 3.

 

Рис. 2. График распределения рН от 1 до 10 (в течение 1 сут) до и после приема 40 мг Эманеры (в теле желудка)

Рис. 3. График распределения рН от 1 до 10 (в течение 1 сут) до и после приема 40 мг Эманеры (в антральном отделе желудка)

Учитывая, что антисекреторная активность ИПП при повторных приемах возрастает [19], при курсовом лечении можно рассчитывать на еще большую антисекреторную активность изучаемого препарата.

Высокая антисекреторная активность препарата Эманера® безусловно обеспечивается защищенной лекарственной формой: эзомепразол в ней заключен в кислотоустойчивые пеллеты, высвобождающиеся из капсулы в желудке, что обеспечивает его защиту от кислого желудочного содержимого и лучшую биодоступность при высвобождении из пел-лет в кишечнике. Кроме того, такая форма удобна в случае затруднения глотания и при необходимости введения препарата через зонд (можно вскрыть капсулу Эманеры, размешать пеллеты в негазированной воде и выпить, или ввести их с водой через зонд). Доверие к препарату Эманера® добавляет собственный синтез компанией КРКА субстанции и пеллет, формулы которых защищены патентами. Препарат производится с соблюдением всех требований GMP, что подтверждено документами контролирующих европейских организаций.

Таким образом, длительное (48-часовое) мониторирование внутрижелудочного рН показало высокий антисекреторный ответ препарата Эманера® в дозе 40 мг уже при 1-м применении. Случаев рефрактерности при применении указанной дозы не отмечено, разброс межиндивидуальных значений был невысоким, что предполагает хорошую предсказуемость антисекреторного ответа.

После 1-го приема препарата Эманера® в дозе 40 мг время поддержания рН>4 в среднем составило около 18 ч, а доля времени с таким рН – около 80% от суток; время поддержания рН>6 в среднем составило около 13 ч (при медиане 15 ч), а доля времени с таким рН – в среднем около 60% от суток.

Среднесуточные значения рН после 1-го приема 40 мг препарата Эманера® оказались впечатляющими (>6), при этом совпали при расчете медианы и средней. Медиана площади под кривой распределения значений рН от 1 до 10 после приема 40 мг препарата Эманера® увеличилась на 46,4%, наиболее наглядно демонстрируя антисекреторную эффективность препарата.

Высокая антисекреторная активность препарата Эманера® в дозе 40 мг, отсутствие рефрактерности и хорошая предсказуемость позволяют рекомендовать препарат для лечения кислотозависимых заболеваний, в том числе в ситуациях с высокими требованиями к ИПП (оптимизированная эрадикационная терапия, эрозивная ГЭРБ, пищевод Барретта, внепищеводные проявления ГЭРБ и др.).

Литература

Статья опубликована на сайте http://www.gastroscan.ru