Дуоденогастроэзофагеальный рефлюкс: клиническое значение и подходы к терапии

И.В. Маев, Ю.С. Гуленченко, Д.Н. Андреев, А.Н. Казюлин, Д.Т. Дичева
ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России

Введение

Согласно современной дефиниции гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) характеризуется спонтанным, регулярно повторяющимся забросом желудочного и/или дуоденального содержимого в пищевод, что приводит к поражению слизистой оболочки его нижнего отдела. В экономически развитых странах доля населения, страдающего ГЭРБ, достигает 20-40% [1]. Перманентная тенденция к росту распространенности, существенное влияние на качество жизни больных, а также прямые и косвенные экономические затраты здравоохранения определяют высокую актуальность проблемы совершенствования терапии пациентов, страдающих ГЭРБ.

На сегодняшний день антисекреторная терапия по-прежнему является базисной в лечении ГЭРБ. Применение ингибиторов протонной помпы (ИПП) в большинстве случаев оказывается высокоэффективным в купировании симптомов заболевания, заживлении эрозивных повреждений пищевода и предотвращении осложнений. Однако в ряде случаев терапия ИПП оказывается безуспешной, и если при использовании двойной дозы ИПП или их комбинации с блокаторами гистаминовых Н2-рецепторов не удается достичь регрессии симптомов ГЭРБ, можно говорить о рефрактерной форме заболевания [2, 3]. Согласно исследованиям M.Vaezi (2004 г.) и J.Richter (2007 г.) у 5-17% пациентов с ГЭРБ двойная доза ИПП является недостаточно эффективной [4, 5]. Причины рефрактерной ГЭРБ представляют собой довольно большую группу гетерогенных факторов, к ним относятся прежде всего феномен «ночного кислотного прорыва» и дуоденогастроэзофагеальный рефлюкс (ДГЭР). Если тактика лечения первого достаточно хорошо разработана, то с ДГЭР все не так очевидно [6, 7].

Значение ДГЭР

Исследования природы рефрактерности ГЭРБ и в частности ДГЭР проводятся довольно давно. Понятие «щелочной рефлюкс» было предложено еще в 1978 г. C.Pellegrini [8]. Стоит отметить, что щелочной рефлюкс в чистом виде имеет место только у пациентов с резецированным желудком за счет заброса желчи в пищевод и отсутствия соляной кислоты желудочного сока. При наличии желудка и сохраненной кислотопродукции можно говорить лишь о смешанном рефлюксе с преобладанием одного из компонентов [9]. В исследовании S.Attwood и соавт. (1989 г.) были приведены доказательства причинно-следственной связи щелочного рефлюкса с развитием эзофагита, пищевода Баррета и аденокарциномы пищевода [10]. В 2003 г. G.Tytgat опубликовал результаты собственного наблюдения, согласно которым длительное применение ИПП не приводило к исчезновению цилиндрической метаплазии в слизистой оболочке пищевода, что позволило предположить наличие смешанных кислотно-щелочных (за счет желчи) рефлюксов на фоне нарушения сократительной активности верхних отделов желудочно-кишечного тракта [11].

Встречающиеся в литературе термины «билиарного» и «щелочного» рефлюкса являются синонимами, однако вернее всего отражает суть происходящего патологического процесса термин ДГЭР. ДГЭР проявляется регургитацией желчи из двенадцатиперстной кишки в желудок, пищевод вплоть до ротовой полости. Стоит отметить, что кислые рефлюксы могут встречаться и в норме, в то время как щелочные рефлюксы всегда являются патологическими. Принято разделение ДГЭР по «высоте» рефлюкса на дуоденогастральные, дуоде-ногастроэзофагеальные и дуоденогастроэзофагооральные [3, 7, 12].

Патогенез

Развитию ДГЭР способствует целый комплекс причин: снижение тонуса нижнего пищеводного сфинктера и клиренса пищевода, повреждающие свойства рефлюктата, неспособность слизистой оболочки противостоять повреждающему действию рефлюктата и антродуоденальная дисмоторика [3, 7].

По данным недавно опубликованного исследования ГС. Джулай и соавт. (2014 г.), при сочетании ГЭРБ и патологии билиарной системы (хронический бескаменный холецистит и желчнокаменная болезнь) имеет место нарушение пропульсивной активности двенадцатиперстной кишки в виде сочетания явлений гастростаза и дискинезии двенадцатиперстной кишки с дискоординацией антродуоденальной и дуоденоеюнальной пропульсии и развитием дуоденогастрального рефлюкса и ДГЭР [13]. Необходимо отметить, что причинно-следственная связь функциональных расстройств пилородуоденальной зоны и билиарного тракта еще нуждается в уточнении.

На сегодняшний день представляется, что важнейшим компонентом поражения слизистой оболочки пищевода при ДГЭР является цитотоксическое действие рефлюктата, в состав которого входят желчные кислоты, лизолецитин и панкреатические ферменты (трипсин и панкреатическая фосфолипаза А) [2, 3, 12, 14]. Роль желчных кислот наиболее изучена, и им отдается ведущая роль в патогенезе повреждающего действия. Так, D.Nehra и соавт. (2003 г.) показали, что суммарная концентрация желчных кислот (в основном холевой, таурохолевой и гликохолевой) у пациентов с эрозивным эзофагитом составляла 124 ммоль/л, а с пищеводом Баррета - более 200 ммоль/л. В контрольной группе здоровых добровольцев этот показатель насчитывал 14 ммоль/л [15].

При смешанном рефлюксе в присутствии кислоты конъюгированные, тригидроксильные желчные кислоты и лизолецитин приобретают особые свойства, усиливается их цитотоксическое действие, что потенцирует разрушающее действие соляной кислоты по отношению к слизистой оболочке пищевода [1, 16]. В то же время неконъюгированные и дигидроксильные желчные кислоты, а также трипсин наиболее токсичны при нейтральном и слабощелочном рН. Назначение ИПП приводит к превалированию неконъюгированных желчных кислот над конъюгированными, а длительная антисекреторная терапия может выступать в роли патогенетического фактора метаплазии и дисплазии эпителия [1, 2, 12, 16, 17].

Данные механизмы обусловливают более тяжелые проявления эзофагита при ДГЭР, что в свою очередь ведет к повышенному риску развития метаплазии пищеводного эпителия, пищевода Баррета и как следствие - аденокарциномы [18]. Кроме того, у некоторых пациентов установлена прямая причинно-следственная связь между наличием ДГЭР и катаральным фарингитом [19], а также пароксизмальным ларингоспазмом [20]. Наблюдения J.Galli и соавт. (2002 г.) позволили предположить роль ДГЭР в развитии рака гортани у больных, перенесших гастрэктомию или операцию Бильрот-2 [21].

Клиническая картина

Мнения о клинических особенностях ДГЭР неоднозначны. Как правило, считается, что при ДГЭР по сравнению с «кислым» рефлюксом пациенты реже предъявляют жалобы на изжогу при более частой и выраженной регургитации. Внепищеводные проявления ГЭРБ имеют зачастую более тяжелое течение и осложненные формы за счет сочетанного влияния как кислоты, так и желчи [2,17]. При этом отмечено, что ДГЭР зачастую сопутствуют проявления диспепсии. Как правило, это жалобы на боль в эпигастрии, усиливающуюся после еды, тошноту, рвоту желчью [1, 12]. Симптом горечи во рту, который ранее считался типичным признаком билиарной диспепсии, является, по сути, проявлением «высокого» ДГЭР, причем он может наблюдаться и в отсутствие изжоги, что свидетельствует о превалировании щелочного компонента над кислым [1, 16]. При назначении ИПП возможно усиление этой симптоматики.

В ранее упоминавшейся работе Г.С. Джулай и соавт. изучали клинические особенности сочетанного течения ГЭРБ и патологических состояний билиарного тракта. Было установлено, что явления ДГЭР во всех случаях провоцируют изжогу, выступающую основным пищеводным симптомом, которая у 86,7% пациентов сопровождалась отрыжкой и устойчивым горьким привкусом. Эпизоды изжоги, как правило, были более продолжительными, что нередко требовало приема повторных доз антацидных препаратов. Внепищеводные симптомы регистрировались у 38,6% пациентов с ДГЭР, в их структуре 62,5% наблюдений были представлены рефлюксзависимым бронхообструктивным синдромом, в 25% - стойким неприятным запахом изо рта, в 12,5% - ощущением жжения в кончике языка. У всех пациентов имелась комбинация симптомов желудочной, кишечной и билиарной диспепсии разной степени выраженности [13].

Диагностика

Диагностика ДГЭР представляет определенные трудности. Наиболее широко в клинической практике распространена суточная рН-метрия, которая является международным стандартом диагностики ГЭРБ. Однако при определении желчного рефлюкса возможности метода обладают низкой специфичностью. Так, повышение пищеводного рН>7 нередко может быть обусловлено не забросом дуоденального содержимого, а повышенной продукцией слюны или бикарбонатов железами пищевода [1]. Помимо этого необходимо использовать только стеклянные электроды, соблюдать определенные диетические ограничения, санировать ротовую полость перед исследованием. В случае наличия у пациента осложненной формы ГЭРБ, сформировавшихся стриктур пищевода производится их дилатация во избежание накопления слюны [1, 3].

Исследования, основанные на прямой аспирации содержимого пищевода, достаточно противоречивы и неспецифичны, что обусловлено методическими различиями, разной длительностью процедуры, зависимостью от приема и качества пищи [15].

Фиброоптическая спектрофотометрия (билиметрия) позволяет судить о наличии желчи в пищеводе или желудке посредством определения абсорбционного спектра билирубина. Метод был зарегистрирован в 1993 г. под названием «Bilitec 2000». Суть исследования заключается в том, что при введении в просвет пищевода фиброоптического зонда световые сигналы отражаются от стенок пищевода и фиксируются оптоэлектронной системой, которая рассчитывает поглощение излучаемого света на соответствующей длине волны (453 нм). Степень абсорбции прямо пропорциональна концентрации билирубина в просвете органа [1, 22, 23]. В связи с высокой вариабельностью результатов у одного и того же больного в зависимости от количества и состава пищи целесообразно использование стандартизированной диеты, хотя мнения исследователей на этот счет расходятся. Учитывая этот фактор, а также определенные технические трудности при выполнении исследования, данная методика не нашла широкого клинического применения [1]. Ценность билиметрии возрастает при сочетании ее с рН-метрией, что позволяет оценить профиль забрасываемых в пищевод желчных кислот и его корреляцию с уровнем рН [22].

Достаточно широко используется динамическая билисцинтиграфия с меченым меброфенином (Бромезида99тТс). Метод позволяет исследовать и измерить рефлюкс желчи из двенадцатиперстной кишки в желудок. Как правило, данный параметр оценивается при оценке функционального состояния гепатобилиарной системы, концентрационной и двигательной функции желчного пузыря и не используется отдельно для оценки ДГЭР [24].

«Золотым стандартом» исследования некислых гастроэзофагеальных рефлюксов является импедансометрия пищевода. Методика основана на измерении импедансов между несколькими электродами, расположенными на специальном зонде, вводимом в пищевод пациента. В настоящее время импедансометрия пищевода обычно выполняется в комплексе с рН-метрией (импеданс-рН-метрия), для чего используются рН-электроды, расположенные на этом же зонде. Метод пищеводной импедансометрии известен давно, первые работы были выполнены J.Silny еще в 1990 г., однако широкое распространение в нашей стране он получил относительно недавно [25, 27]. За этот период были не только подтверждены данные о том, что симптомы ГЭРБ могут вызываться как кислым содержимым желудка, так и забросом в пищевод дуоденального содержимого; также выявлена связь клинических проявлений ГЭРБ с прохождением через пищевод газовых болюсов из желудка. До появления импедансометрии пищевода достоверное обнаружение некислых рефлюксов, не говоря уже о газовых болюсах, было фактически невозможно [26, 27].

Терапия

Понимание характера рефлюктата и патогенетических механизмов ДГЭР принципиально важно для правильного подбора лечения и обусловливает устойчивую мировую тенденцию к индивидуализации терапии ГЭРБ на основе стандартизированных схем лечения. Для профилактики и лечения ДГЭР необходимы нормализация антродуоденальной моторики, функции желчевыводящей системы и антисекреторная терапия (кроме случаев гастрэктомии или ахилии). С этой целью в мировой практике используются ИПП, препараты урсодезоксихолевой кислоты (УДХК), антациды, холестирамин, сукральфат и прокинетики [16, 28-30].

Если необходимость назначения ИПП для клиницистов достаточно очевидна, то применение других препаратов нередко вызывает непонимание. Стоит остановиться на этом подробнее.

Применение УДХК (Урсосан) обусловлено ее холеретическим, холелитическим и цитопротективным эффектом. Под действием урсотерапии происходит конкурентное замещение в общем пуле желчных кислот токсичных гидрофобных желчных кислот на гидрофильную УДХК, что значительно снижает индуцированный гидрофобными желчными кислотами апоптоз эпителиоцитов. Так при курсовом приеме УДХК в общем пуле желчных кислот доля УДХК увеличивается с 5 до 60%. Помимо этого УДХК повышает выведение гидрофобных желчных кислот в кишечник, а также встраивается в фосфолипидный слой клеточных мембран, делая их более устойчивыми по отношению к повреждающим факторам. За счет этих эффектов УДХК снижается повреждающее действие рефлюктата на слизистую оболочку пищевода [31, 32]. Кроме того, под влиянием УДХК снижается литогенность желчи, что приводит к улучшению ее эвакуации из желчного пузыря. Тем самым нормализуется моторно-эвакуаторная функция желчевыводящей системы, что тесно связано с работой антродуоденальной зоны [16, 30-33].

Таким образом, УДХК можно назвать препаратом выбора, который отвечает принципам многоцелевой патогенетической терапии ДГЭР, обеспечивая цитопротективный, холеретический и холелитический эффекты, а также обладая высоким уровнем безопасности при длительном приеме. При лечении ДГЭР целесообразно назначать УДХК в суточной дозе 500 мг, по одной капсуле перед завтраком и обедом, что будет способствовать опорожнению желчного пузыря в ответ на естественные пищевые стимуляторы и обеспечит качественное участие желчи в процессе пищеварения. Тем самым будет предотвращаться выделение желчи в межпищеварительный период, что уменьшает риск возникновения ДГЭР [16].

Антацидные препараты помимо антисекреторной активности обладают адсорбирующим и обволакивающим действием. При ДГЭР антациды назначаются не столько с целью нейтрализации свободной соляной кислоты желудочного содержимого, сколько для адсорбции желчных кислот и повышения устойчивости слизистой оболочки пищевода к воздействию агрессивных компонентов рефлюктата [30, 34, 35]. Преимущество этой группы препаратов состоит в быстром достижении положительного клинического эффекта, а существование разных лекарственных форм антацидов (гель, суспензия, таблетки, жевательные таблетки) позволяет повысить приверженность пациентов лечению [3, 16].

Сукральфат относится к гастропротективным средствам благодаря своему свойству формировать защитную пленку, повышать синтез простагландинов, снижать активность пепсина и связывать соли желчных кислот. Необходимо помнить, что действие препарата зависит от рН среды. Сукральфат, попадая в кислую среду, растворяется и образует клейкую полимерную пастообразную массу, обладающую щелочными свойствами, которая прочно связывается белками экссудата (альбумином, фибриногеном) слизистой оболочки. При этом с неизмененной слизистой он практически не взаимодействует. Образуемая пленка защищает пораженные участки слизистой от влияния агрессивных факторов (желчь, пепсин, соляная кислота) в течение 6 ч [30].

Холестирамин относится к группе секвестрантов желчных кислот, обладает комплексообразующим действием и свойствами адсорбента. Он препятствует всасыванию желчных кислот и холестерина в кишечнике, связывая их с образованием комплексов, выводящихся с каловыми массами. Стоит отметить, что в настоящее время в России отсутствуют допущенные к применению лекарственные средства, содержащие холестирамин, а широкому применению препарата в мировой клинической практике препятствуют большое количество побочных эффектов и наличие альтернативных адсорбирующих средств с лучшим профилем безопасности [36].

Применение прокинетиков в терапии ДГЭР обусловлено их воздействием на антродуоденальную координацию и уменьшением частоты спонтанных расслаблений нижнего пищеводного сфинктера. На сегодняшний день в качестве прокинетиков используются метоклопрамид, домперидон и итоприда гидрохлорид. Клиницисты все чаще отдают предпочтение последнему препарату в силу его эффективности (за счет двойного механизма действия) и хорошей переносимости [16, 29, 30]. Итоприда гидрохлорид (Итомед®) в отличие от метоклопрамида и домперидона активизирует высвобождение ацетилхолина, в то же время препятствуя его деградации. Препарат метаболизируется флавинзависимой монооксигеназой и не взаимодействует с лекарственными средствами, метаболизирующимися ферментами системы цитохрома Р-450 [33, 37, 38]. Это особенно актуально, учитывая необходимость назначения сразу нескольких препаратов при лечении рефрактерной ГЭРБ и ДГЭР [37]. Итоприда гидрохлорид при ГЭРБ рекомендовано назначать по 50 мг 3 раза в сутки, за 30 мин до приема пищи [37, 39].

Заключение

Таким образом, несмотря на целый ряд применяемых лекарственных препаратов и успехи в понимании многокомпонентного патогенеза заболевания, лечение ГЭРБ и, в частности, ДГЭР до сих пор остается непростой задачей. Комплексный подход позволяет повысить эффективность терапии, снизить риск развития осложнений, уменьшить выраженность клинических проявлений и улучшить качество жизни больных. Для этого стандартные схемы лечения дополняют препаратами, влияющими на разные звенья патогенеза. При ДГЭР это прежде всего препараты УДХК. Обладая цитопротективными, холеретическими и холелитическими эффектами, УДХК уменьшает повреждающее действие рефлюктата на слизистую оболочку пищевода. Патогенетически обоснованной является комбинация УДХК (Урсосан) с прокинетиками (Итомед®), способствующая нормализации нарушенной моторно-эвакуаторной функции билиарного тракта и улучшению антродуоденальной координации.

Литература

1. Буеверов А.О., Лапина Т.Л. Дуоденогастроэзофагеальный рефлюкс как причина рефлюкс-эзофагита. Фарматека. 2006; 1: 22-7.
2. Осадчук А.М., Давыдкин И.Л., Палушкина М.Г. Рефрактерная форма гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Актуальные и нерешенные вопросы консервативной терапии. Мед. альманах. 2012; 1:29-34.
3. Маев И.В., Андреев Д.Д., Дичева Д.Т. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: от патогенеза к терапевтическим аспектам. Cons. Med. 2013; 8:30-4.
4. Vaezi M.F. Refractory GERD: acid, nonacid, or not GERD? Am J Gastroenterol 2004; 99 (6): 981 -8.
5. Richter J. The refractory GERD patient. World Gastroenterol News 2007; 12:11-3.
6. Cicala M., Emerenziani S., Guarino M.P., Ribolsi M. Proton pump inhibitor resistance, the real challenge in gastro-esophageal reflux disease. World Gastroenterol 2013; 19 (39): 6529-35-7.
7. Moraes-Filho J.P. Refractory gastroesophageal reflux disease. Arq Gastroenterol 2012; 49 (4): 296-301.
8. Pellegrini C.A., DeMeester T.R., Wemly J.A. et al. Alkalinegastroesophageal reflux. AmJSurg. 1978; 135 (2): 177-84-9.
9. Tinozzi S., Valesi M.G., Ferrari R. Alkaline reflux after gastric resection using the Billroth II method. Chirltal 1983; 35 (6): 843-50.
10. Attwood S.A., DeMeester T.R., Bremner C.G. et al. Alkaline gastroesophageal reflux: Implications in the development of complications in Barrett's columnar-lined lower esophagus. Surgery 1989; 106: 764-70.
11. Tytgat G.N.J. What is the rate ofoccurence ofesophageal columnar metaplasia after long-term PPI therapy? In: Barrett's esophagus. fohn Libbey Eurotext2003; 1: 73-7.
12. Бабок О.Я. Желчный рефлюкс: методы патогенетической терапии. Здоровье Украины. 2006; 3:25-6.
13. Джулай Г.С, Секарева Е.В., Червинец В.М. и др. Гастроэзрфагеальнаярефлюксная болезнь, ассоциированная с дуоденогастроэзофагеалъным рефлюксом, у больных с билиарной патологией: особенности течения и микробного биоценоза эзофагогастродуоденальной зоны. Терапевт, арх. 2014; 2:17-22.
14. Dixon M., Neville P., Mapsfone N. et al. Bile reflux gastritis and Barrett's esophagus: Further evidence of a role for duodenogastroesop-hageal reflux. Gut 2001; 49:359-63.
15. Nehra D. Composition of the refluxate. In: Barretts esophagus. John libbey Eurotext 2003; 1: 18-22.
16. Маев И.В., Дичева Д.Т., Андреев Д.Н. Подходы к индивидуализации лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Эффективная фармакотерапия. Гастроэнтерология. 2012; 4:18-22.
17. Vaezi M.F., Richter J.E. Synergism of acid and duodenogastroesop-hageal reflux in complicated Barrett esophagus. Surgery 1995; 117: 699-704.
18. Gutcow C.A., Schroder W., Holscher A.H. Barrett's esophagus: what is the poison - alkaline, biliary or acidic reflux? Dis Esophagus 2002; 15:5-9.
19. Poelmans J., Feeustra L, Tack J. The role of DGER in unexplained excessive throat phlegm. Dig Dis Sci 2005; 50:824-32.
20. Poelmans J., Tack J., Feenstra L. Paroxysmal laryngospasm: atypical but underrecognised supraesophageal manifestation of gastroesophageal reflux. Dig Dis Sci 2004; 49:1868- 74
21. Gatti J. Cammarota G, GaloL et al. The role of acid and alkaline reflux in laryngeal squamous cell carcinoma. Laryngoscope 2002; 112:1861-65.
22. Pace F, Sangaletti O, Pallotta S et al. Biliary reflux and non-acid reflux are two distinct phenomena: a comparison between 24-hour multichannel intraesophageal impedance and bilirubin monitoring. Scand] Gastroenterol 2007; 42:1031.
23. Vaezi MF, Lacamera RG, RichterJE. Validation studies ofBilitec 2000: an ambulatory duodenogastric reflux monitoring system. Am JPhysiol 1994; 267: G 1050.
24. Радионуклидная диагностика для практических врачей. Практическое руководство. Под ред. Ю.Б. Лишманова, В.И. Чернова. Томск: STT, 2004.
25. SilnyJ. Intraluminal multiple electric impedance procedure for measurement of gastrointestinal motility. J Gastrointest Motil 1991; 3:151-62.
26. Гриневич В.В. Мониторинг рН, желчи и импедансмониторинг в диагностике ГЭРБ. Эксперим. и клин, гастроэнтерология. 2004; 6:119-21.
27. Кайбышева В.О., Сторонова О.А, Трухманов А.С, Ивашкин В.Т. Возможности внутрипищеводной рН-импедансометрии в диагностике ГЭРБ. РЖГГК 2013; 2:4-16.
28. Маев И.В., Андреев Д.И.,Дичева Д.Т., Гончаренко А.Ю. Фармакотерапевтические аспекты применения ингибиторов протонной помпы. Мед. вестн.МВД. 2013; 3:9-14.
29. Андреев Д.Н., Кучерявый Ю.А. Перспективы лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Cons. Med. Гастроэнтерология. 2013; 2:9-14.
30. Маев И.В., Дичева Д.Т., Андреев Д.Н. Возможности терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Мир фармации и медицины. 2013; 4:15-6.
31. Буеверов А.О. Возможности клинического применения урсодезоксихолевой кислоты. Cons.Med. 2008; 6:460-3.
32. Amaral J.D., Viana R.J., Ramalho R.M. et al. Bile acids: regulation of apoptosis by ursodeoxycholic acid. J Lipid Res 2009; 50 (9): 1721-34.
33. Маев И.В., Дичева Д.Т., Андреев Д.Н. и др. Дифференцированная тактика лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. В сб.: Актуальные проблемы гастроэнтерологии. МГКГ МВД России, 2012; с. 71 -9-
34. Маев И.В., Самсонов А.А., Андреев Д.Н. Роль и место антацидов в современных алгоритмах терапии кислотозависимых заболеваний. Фарматека. 2013;2: 65-72.
35. Кучерявый Ю.А, Андреев Д.Н. Перспективы лечения больных с кислотозависимыми заболеваниями. Клин, перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2014; 2:15-24.
36. Mabrut J.Y., Collard J.M., Baulieux J. Duodenogastric and gastroesophageal bile reflux"Chir (Paris) 2006; 143 (6): 355-65.
37. Маев И.В., Дичева Д.Т., Андреев Д.Н. и др. Терапевтическая роль прокинетических препаратов влечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Мед. совет. 2014; 4:66-70. 
38. Walwaikar Р.Р., Kulkarni S.S., Bargaje R.S. Evaluation of new gastrointestinal prokinetic (ENGIP-I) study. Indian Med Assoc 2005; 103 (10): 559-60.
39. Tack J. Prokinetics andfundic relaxants in upper functional GI disorders. Curr Opin Pharmacol 2008; 8 (6): 690-6.

Статья опубликована на сайте http://www.gastroscan.ru