Достижения в диагностике и лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

И.В. Маев, Ю.А. Кучерявый

В последние годы наблюдается тенденция к увеличению распространенности гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), несвоевременное или неадекватное лечение которой может приводить к таким тяжелым осложнениям, как стриктуры пищевода, кровотечения, формирование пищевода Барретта, повышающего риск возникновения рака пищевода. Заболевание характеризуется большим разнообразием клинической симптоматики со стороны как пищевода, так и других органов, что значительно ухудшает качество жизни больных и затрудняет диагностику ГЭРБ. Важнейшими методами инструментальной верификации ГЭРБ является комбинация методов эндоскопического исследования пищевода и желудка, суточного мониторирования рН в пищеводе и желудке, проведение диагностического теста с ингибиторами протонной помпы. Наиболее эффективным препаратом для лечения ГЭРБ, по мнению авторов, является рабепразол.  
 

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) - это хроническое рецидивирующее заболевание, обусловленное нарушением моторно-эвакуаторной функции гастроэзофагеальной зоны и характеризующееся спонтанным или регулярно повторяющимся забросом в пищевод желудочного и/или дуоденального содержимого, с развитием характерных симптомов независимо от того, возникают ли при этом морфологические изменения слизистой оболочки (СО) пищевода.

В настоящее время принято выделять эндоскопически негативную (НЭРБ), эрозивную ГЭРБ и пищевод Барретта (метаплазию Барретта). Первое определение распространяется на те случаи, когда у пациента с проявлениями заболевания, отвечающего клиническим критериям ГЭРБ, отсутствуют повреждения СО пищевода по эндоскопическим данным. Разделение ГЭРБ на эндоскопически негативный и позитивный варианты в значительной степени обусловлено существенными различиями в течении и прогнозе этих вариантов заболевания. Установлено, что, хотя в 5-12 % случаев недостаточно эффективно корригируемая НЭРБ и может прогрессировать в рефлюкс-эзофагит, в большинстве случаев данная форма заболевания характеризуется относительно стабильным не прогрессирующим течением, хорошим прогнозом, отсутствием каких-либо осложнений и требует иных подходов к выбору лечебно-диагностической тактики, чем эрозивная ГЭРБ.

Частота распространенности ГЭРБ среди населения значительно выше данных статистики в связи с существующими ограничениями и сложностями использования применяемых диагностических методов исследования и тем фактом, что далеко не все больные обращаются за врачебной помощью. В последние годы наблюдается тенденция к увеличению распространенности ГЭРБ. Распространенность изжоги и эрозивного эзофагита максимальна в США и странах Западной Европы (около 20 % населения) и минимальна в Китае (2,5%) и Корее (3,5%) [9]. Россия по частоте встречаемости этого симптома занимает промежуточное положение - около 10 % [3]. Причины таких различий не совсем ясны. Высказывались предположения о наибольшей встречаемости Helicobacter pylori в азиатских странах и, возможно, протективном эффекте бактерии в отношении ГЭРБ, однако данная взаимосвязь не была доказана.  

В формировании ГЭРБ наряду с моторными нарушениями пищевода и дисфункцией нижнего пищеводного сфинктера ведущее значение придается контакту СО пищевода с агрессивным содержимым желудка и/или двенадцатиперстной кишки, с развитием эзофагита и его осложнений. Длительность контакта агрессивного рефлюксата с СО пищевода определяется двумя факторами: нарушением антирефлюксных барьеров и замедлением пищеводного клиренса. Кроме этого в возникновении повреждений СО пищевода имеют значение и другие факторы: количество слюны, снижение резистентности СО к действию желудочного содержимого и степень агрессивности желудочного содержимого. К факторам, провоцирующим желудочно-пищеводные рефлюксы, относятся любые состояния, сопровождающиеся повышением внутри-брюшного давления и/или снижающие давление в нижнем пищеводном сфинктере, включая грыжу пищеводного отверстия диафрагмы (ГПОД), метеоризм и запоры, пилороспазм и дуоденостаз, беременность, длительные наклоны туловища вперед и горизонтальное положение тела, избыточную массу тела, курение, употребление алкоголя и некоторых пищевых продуктов (жиров, томатов, перца, цитрусовых, кофе, шоколада), применение некоторых лекарственных средств (нитратов, антагонистов кальция и др.) (рис.1).
 

 

Рис. 1. Патогенез ГЭРБ

В развитии ГЭРБ большую роль играет состав рефлюктата, но какие именно компоненты являются наиболее агрессивными в развитии ГЭРБ, до сих пор остается неуточненным. Повреждение эпителия пищевода соляной кислотой связано со способностью ионов водорода проникать в его цитоплазму и приводить к гибели клеток. В то же время апикальная мембрана эпителия пищевода является кислотоустойчивой. Однако, если в просвет пищевода одновременно с соляной кислотой попадает пепсин, рефлюктат повреждает межклеточные соединительные структуры пищеводного эпителия. Эти повреждения ведут к проникновению ионов водорода в клетку и закислению (ацидификации) внутриклеточного пространства. В совокупности это приводит к цепи неблагоприятных последствий и в конечном счете - к клеточному некрозу.  

 

Характерные симптомы ГЭРБ, такие как изжога, отрыжка, срыгивание, дисфагия (затруднения при глотании), одинофагия (боль при глотании), ощущение горечи во рту, боль в эпигастральной области и пищеводе, икота, рвота, ощущение кома за грудиной, существенно ухудшают качество жизни и снижают работоспособность пациентов. У части пациентов с ГЭРБ наблюдаются менее типичные симптомы: рефлюкс-ассоциированные сердечные (non-cardiac chest pain) и легочные проявления, а также симптомы со стороны ЛОР-органов и полости рта, которые подвергаются обратному развитию при адекватном подавлении секреции желудочного сока. К бронхолегочным проявлениям ГЭРБ относятся: длительный кашель, особенно в ночное время, бронхиальная астма, фиброзирующий альвеолит, аспирационные пневмонии, пароксизмальные ночные апноэ, кровохарканье. Отоларингологическими проявлениями ГЭРБ являются: осиплость голоса, пароксизмальный ларингоспазм, полипы, язвы, гранулемы голосовых складок, стеноз и злокачественные поражения гортани, ларингит, фарингит, чувство кома в горле, синусит, средний отит. В группу стоматологических проявлений ГЭРБ входят эрозии эмали зубов, эксфолиативный хейлит, ангулярный стоматит, веррукозная лейкоплакия, хронический генерализованный парадонтит и др.

Таким образом, первичная диагностика ГЭРБ из-за многообразия клинических прявлений может вызывать затруднения у врачей общей практики. Это осложняется тем, что.многие больные не в состоянии адекватно изложить свои жалобы врачу, например некоторые из них понимают под изжогой совершенно другие ощущения. С целью улучшения первичной диагностики ГЭРБ за рубежом недавно была разработана и внедрена новая шкала оценки симптомов у больных с подозрением на ГЭРБ - Reflux Questionnaire (ReQuest™), применение которой дало хорошие первичные результаты в клинических исследованиях [7,17].  

При эндоскопическом исследовании у больных ГЭРБ могут отмечаться признаки рефлюкс-эзофагита различной степени выраженности: гиперемия и рыхлость СО пищевода (катаральный эзофагит, относящийся к НЭРБ), эрозии и язвы (эрозивный эзофагит, градация которого осуществляется в зависимости от площади повреждения), наличие экссудата, контактной кровоточивости, налетов фибрина или признаков состоявшегося кровотечения. Помимо этого могут отмечаться пролапс СО желудка в пищевод, истинное укорочение пищевода, рефлюкс желудочного и/или дуоденального содержимого в пищевод. Во многих случаях клиническая симптоматика не коррелирует с эндоскопическими и морфологическими изменениями.

Использование эндоскопического метода высокого разрешения, позволяющего достоверно выявлять и классифицировать начальные эндоскопические изменения при ГЭРБ, дает возможность диагностировать ранние стадии рефлюкс-эзофагита - изменение капиллярной сети СО пищевода, зазубренность Z-линии, треугольные вдавления СО. Все это наряду с использованием флюоресцентной эндоскопии и хромоэндоскопии существенно повышает диагностические возможности эндоскопической диагностики ГЭРБ.

Важнейшим методом инструментальной верификации ГЭРБ является компьютерная 24-часовая рН-метрия, признанная "золотым стандартом" диагностики и позволяющая не только установить наличие патологического рефлюкса, но и оценить его характер (кислотный, щелочной), продолжительность, взаимосвязь с клинической симптоматикой, приемом пищи, положением тела, курением, приемом лекарств. Данный метод дает возможность индивидуального подбора терапии и контроля за эффективностью лечения.

Определенное значение в диагностике ГЭРБ имеет эзофагоманометрия. Методика может дать ценные сведения о снижении давления в зоне нижнего пищеводного сфинктера, нарушениях перистальтики и тонуса пищевода. Однако в клинической практике этот метод применяется редко.

Для диагностики ГЭРБ оправданно применение теста с ингибитором протонной помпы (ИПП), т.н. омепразолового или рабепразолового теста. Использование рабепразола представляется в данном случае более предпочтительным по причине самой высокой скорости развития антисекреторного эффекта среди всех ИПП. Рабепразол назначают по 20 мг однократно в сутки на протяжении нескольких дней. Исчезновение симптомов ГЭРБ в течение 1-3 дней свидетельствует о наличии заболевания, однако длительность проведения данного теста окончательно не установлена [19]. По диагностической ценности этот тест не уступает суточному рН-мониторированию и эндоскопическому исследованию пищевода.

При торпидном течении заболевания (отсутствии клинико-эндоскопической ремиссии в течение 8 недель адекватной терапии), а также при наличии осложнений (формировании стриктуры пищевода, подозрении на развитие метаплазии Барретта) обязательным является морфологическое (гистологическое) исследование биоптатов СО пищевода. Патогномоничным для ГЭРБ является атрофия эпителия пищевода с истончением эпителиального слоя, перемежающаяся с участками гипертрофии эпителия. Морфологическим субстратом НЭРБ является расширение межклеточных пространств в базальном слое эпителия СО пищевода, которое отчетливо определяется при электронно-микроскопическом исследовании. 

Целью лечения ГЭРБ являются устранение жалоб, улучшение качества жизни больного, предотвращение или лечение осложнений, воздействие на симптоматические проявления со стороны других органов. Консервативное лечение предусматривает соблюдение определенного образа жизни и диеты, применение фармакологических средств. Показаниями к оперативному лечению являются: повторные кровотечения, пептические стриктуры пищевода, пищевод Барретта, неэффективность медикаментозной терапии. Общие рекомендации по изменению стиля жизни и диете традиционны и включают [1]:

• сон с приподнятым не менее чем на 15 см головным концом кровати;
• снижение массы тела при ее избытке;
• частое дробное питание (не менее 5-6 раз в день);
• в течение 1-1,5 часов после еды не ложиться и не принимать пищу перед сном (последний прием - за 3 часа до сна);
• молчание во время еды (с целью уменьшения аэрофагии);
• ограничение приема жиров, увеличение в рационе количества белка;
• ограничение (исключение) потребления содержащих кофеин (кофе, крепкий чай, кола) и газированных напитков, соков из цитрусовых, кетчупа, томатов, в т. ч. сока;
• ограничение приема горячей, острой пищи;
• отказ от курения;
• избегание тесной одежды, тугих поясов;
• включение в рацион продуктов, богатых пищевыми волокнами.

Результаты мета-анализа работ, посвященных сравнительной оценке эффективности использования блокаторов желудочной секреции, показали, что частота заживления эрозий СО пищевода в течение 12 недель лечения составляет при применении ИПП более 80 %, а при использовании блокаторов Н2-рецепторов гистамина - менее 50 % [13]. Эти данные полностью подтверждают правило Белла (1992), в соответствии с которым эрозии пищевода заживают в 80-90 % случаев при условии поддержания в пищеводе рН > 4 не менее 16-22 часов в течение суток [8], что достигается только при использовании ИПП. В связи с этим ИПП в настоящее время признаны наиболее эффективными средствами для лечения ГЭРБ и должны назначаться при всех ее стадиях.

Продолжительность лечения зависит от выбранного варианта терапии и ее эффективности и может колебаться в среднем от 4 до 26 недель. К настоящему моменту существует несколько вариантов терапии ИПП: постоянная поддерживающая, прерывистые курсы и терапия по требованию. Показания и режимы лечения большей частью универсальны и регламентируются национальными рекомендациями по лечению ГЭРБ.

Лечение ГЭРБ при использовании различных ИПП неодинаково эффективно, что, по всей видимости, связано с особенностями их абсорбции, биодоступности, временем начала антисекреторного действия и метаболизма. В последние годы доказаны явные преимущества рабепразола в лечении ГЭРБ. Он обладает быстрой конвертацией в активную форму, выраженным антисекреторным действием, минимумом побочных эффектов, хорошо переносится и безопасен в применении [4-6].

Так, по данным суточного рН-мониторирования, в первые сутки приема разовых доз различных ИПП достоверно более мощный антисекреторный эффект отмечен в группе рабепразола [20]. Результаты другого аналогичного исследования соответствуют этим данным - время сохранения уровня рН > 4 в желудке на фоне приема 20 мг рабепразола составило 12,1 часа, омепразола (20 мг) - 11,8, лансопразола (30 мг) - 11,5, пантопразола (40 мг) - 10,1 часа [16]. При назначении рабепразола и омепразола в дозе 20 мг в первый день приема доля суток, в течение которой в желудке сохраняется рН > 4, превысила 45 %, а при приеме эзомепразола составила около 30 % [23]. При применении омепразола и рабепразола в дозе 20 мг уровень суточной секреции соляной кислоты в первый день приема был достоверно ниже при приеме последнего (331 и 640 ммоль), причем данная тенденция сохранялась и к 8-му дню лечения [24]. В первый день после приема 40 мг омепразола выраженная изжога отмечалась у 14 % больных, при приеме рабепразола -у 8 %, а в первую ночь - у 16 и 6 % соответственно [25].

Мета-анализ 63 контролируемых исследований, проведенных в Японии, Северной Америке и Европе, которые были посвящены изучению рабепразола, показал хорошую переносимость препарата [15], продемонстрировал сопоставимость частоты побочных эффектов, возникающих при приеме различных суточных доз рабепразола (10, 20 и 40 мг/сут) и приеме плацебо [10,14].

При назначении длительной поддерживающей терапии следует учитывать сопутствующие экономические факторы. Так, по данным мета-анализа, проведенного в США, затраты на лечение одного больного с эрозивной ГЭРБ в течение года, включая стоимость стационарного лечения, амбулаторных процедур, визитов к врачу, стоимость ИПП, составляют 1414 долл. США при использовании рабепразола; 1599 долл. - омепразола; 1671 долл. - лансопразола. Преимущество рабепразола обусловлено также его более высокой эффективностью в профилактике рецидивов, которая составляет 86 %, при использовании омепразола - 81 %; лансопразола - 68 % [11].

При неадекватном лечении ГЭРБ или отсутствии лечения существует реальная опасность развития таких серьезных осложнений, как стриктура пищевода, кровотечение, матаплазии Барретта (пищевода Барретта) и аденокарциномы пищевода (рис. 2).
 

 

Рис. 2. Относительный риск развития рака пищевода у больных ГЭРБ [18]

Частота выявления пищевода Барретта при эндоскопических исследованиях у пациентов с симптомами ГЭРБ превышает 10 % [22]. Наличие пищевода Барретта повышает риск развития аденокарциономы пищевода в десятки раз, составляя для больных ГЭРБ 0,5 % в год [21]. Актуальность проблемы состоит также и в том, что при аденокарциноме пищевода отмечается низкая пятилетняя выживаемость, которая не превышает 11 % [2]. Основным способом профилактики канцерогенеза, доступным в настоящее время, можно считать раннюю диагностику метаплазии и эффективное подавление желудочной секреции либо применение малоинвазивных хирургических методик. Длительное применение ИПП пациентами с пищеводом Барретта приводит к снижению уровней маркеров пролиферации, способствует частичному регрессу ограниченного участка кишечной метаплазии [12].

В отсутствие адекватной терапии в 7-23 % случаев ГЭРБ может осложниться формированием пептических стриктур пищевода, чему способствуют необоснованно укороченные курсы лечения (менее 4 недель), недостаточное подавление желудочной секреции из-за применения несоответствующих лекарственных средств и доз препаратов, несоблюдения пациентом режима лечения или рекомендаций по диете и образу жизни.  
 

1. Арутюнов А.Г., Бурков С.Г. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь у пациентов пожилого и старческого возраста // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2005. № 1. С 31-38. 
2. Ивашкин В.Т., Трушанов А.С Современный подход к терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни во врачебной практике // РМЖ. 2003. № 2. С. 43-48. 
3. Исаков В.А. Эпидемиология ГЭРБ: Восток и Запад // Экспериментальная клиническая гастроэнтерология. 2004. № 5 (Спецвыпуск). С. 2-6. 
4. Надинская М.Ю. Рабепразол (париет) в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни с позиции медицины, основанной на научных доказательствах // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2004. № 1. С. 9-19. 
5. Старостин Б.Д. Оценка эффективности ингибиторов протонной помпы // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, ко-лопроктологии. 2003. № 4. С. 21-27.
6. Шептулин А.А. Профиль безопасности клинического применения париета // Военно-медицинский журнал. 2001. № 5. С. 35-40.
7. Bardhan K.D, Stanghellini V., Armstrong D., et al. Evaluation of GERD Symptoms during therapy. Part I. Development of the new GERD questionnaire ReQuest™. Digestion 2004; 69 (4) : 229-37.
8. Bell N.J.V., Burget D., Howden O.N., et al. Appropriate acid suppression for the management of ga-stro-esophageal reflux disease. Digestion 1992; 51 (Suppl. 1) : 59-67. 
9. Cho Y.S., Choi M.G, Jeong J.J, et al. Prevalence and clinical spectrum of gastroesophageal reflux: a population-based study in Asan-si, Korea. Am J Gastroenterol 2005; 100 (4) : 747-53. 
10. Cloud M.L, Enas N., Humphries T.J,, et al. Rabepra-zole in treatment of acid peptic disease. Results of three placebo-controlled dose-response clinical trails in duodenal ulcer, gastric ulcer and gastroesophageal reflux disease (GERD). Dig Dis Sci 1998; 43 (5) : 993-1000. 
11. Dean B.D., Siddique R.M., Yamashita B.D., et al. Cost-effectiveness of proton - pump inhibitors forma-intance therapy of erosive reflux esophagitis. AmerJ Health Syst Pharm 2001 : 58 (14) : 1338-46. 
12. DeMeester T.R. Clinical biology of the Barrett's metaplasia, dysplasia to carcinoma sequence. Surg Oncol 2001; 10 (3) : 91-102.
13. Holtmann G. The clinical usefulness of PPIs: Are they all the some? (Yes). "PPIs: Are they all the some? - The Ultimate Debate". - 10 UEGW, Absrtact Book. Geneva 2002 : 10-11. 
14. Humphries T.J., Hindi G., Fiocca R. Argyrophil ECL cell histology in the gastric corpus and antrum in 243 patients taking rabeprazole 10 mg or 20 mg or omeprazole 20 mg for one year. World Congress of Gastroenterology. Vienna 1998: A. 111. 
15. Johnson D.A., Riff R., Perdomo C., et al. Rabeprazole: safety profile of a new proton pump inhibitor. Gastroenterology 1999, 116: A. 209. 
16. Miner P., Katz P.O., Chen Y., et al. Gastric acid control with esomeprazole, lansoprazole, omeprazole, pantoprazole, and rabeprazole: a five-way crossover study. Am J Gastroenterol 2003; 98 (12) 2616-20.
17. Monnikes H., Bardhan K.D., Stanghellini V., et al. Evaluation of GERD Symptoms during therapy. Part II. Psychometric evaluation and validation of the new questionnaire ReQuest™ in erosice GERD. Digestion 2004; 69 (4) : 238-44. 
18. Lagergren J., Bergstrom R., Lindgren A., Symptomatic gastroesophageal reflux as a risk factor for esophageal adenocarcinoma. N Engl J Med 1999; 340 (11) : 825-31. 
19. Ofman J.J., Dorn G.H., Fennerty M.B., et al. The clinical and economic impact of competing management strategies for gastro-oesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther 2002, 16 : 261-73. 
20. Pantoflickova D., Dorta G., Jornord P., et al. Identification of characteristics influencing the degree of antisecretory activity odd PPIa. Gastroenterology 2000; 118 A. 1290. 
21. Shaheen N.J., Crosby M.A., Bozymski E.M., et al. Is there publication bias in the reporting of cancer risk in Barrett's esophagus? Gastroenterology 2000; 119 : 333-38. 
22. Shaheen N.J. Is there a Barrett's iceberg? Gastroenterology 2002; 123 : 636-39. 
23. Smout A.J.P.M. The clinical usefulness of PPIs: are they all the some? (NO). "PPIs: are they all the some? - The ultimate debate" -10 UEGW, Absrtact Book. Geneva 2002: 10-11. 
24. Williams M.P., Sercombe J., Hamilton M.l., et al. A placebo-controlled trial to assess the effects of 8 days of dosing with rabeprazole versus omeprazole on 24-h intragastric acidity and plasma gastrin concentration in young healthy male subjects. Aliment Pharmacol Ther 1998; 12 : 1079-89. 
25. Williams M.P., Blanshard C., Milson C., et al. A placebo-controlled trial to assess the effects of 7 days of dosing with 10, 20 and 40 mg rabeprazole and 24-h intragastric acidity and plasma gastrin in healthy young male subjects. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14 : 671-99. 

Статья опубликована на сайте http://www.gastroscan.ru