Главная    Med Top 50    Поиск и бронирование лекарств    Реклама  

  MedLinks.ru - Вся медицина в Интернет

Логин    Пароль   
Поиск   
  
     
 

Основные разделы
· Разделы медицины
· Библиотека
· Книги и руководства
· Словари
· Рефераты
· Доски объявлений
· Психологические тесты
· Мнение МедРунета
· Биржа труда
· Почтовые рассылки
· Популярное · Медицинские сайты
· Зарубежная медицина
· Реестр специалистов
· Медучреждения · Тендеры
· Исследования
· Новости медицины
· Новости сервера
· Пресс-релизы
· Медицинские события · Быстрый поиск
· Расширенный поиск
· Поиск лекарств
· Вопросы доктору
· Гостевая книга
· Чат
· Рекламные услуги
· Публикации
· Экспорт информации
· Для медицинских сайтов

Рекламa
 

Статистика



Статьи / Дерматология и венерология | Опубликовано 18-10-2016
Размер шрифта: 12px | 16px | 20px

Дерматология и венерология
Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.


Иммунотерапия генитальной папилломавирусной инфекции

А. В. Молочков, доктор медицинских наук, профессор
МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского, Москва

Генитальная папилломавирусная инфекция (ПВИ) является одной из самых частых инфекций, передаваемых половым путем (ИППП). Только в США ею поражено около 20 млн и ежегодно заражается 5,5 млн человек [16]. Чрезвычайная опасность и важная социальная значимость этой инфекции обусловлена ее этиологической ролью в развитии практически всех случаев рака шейки матки, около 50% других раков аногенитальной области, а также целого ряда разновидностей злокачественных новообразований верхних дыхательных путей и кожи [18, 23].

В России, где официально регистрируются лишь случаи аногенитальных (венерических) бородавок, интенсивный показатель заболеваемости ими, составивший в 2004–2005 гг. 32,9–32,1 случая на 100 тысяч населения, свидетельствует об эпидемическом характере распространенности этой категории ПВИ [5]. В то же время, даже с учетом 10-кратного роста регистрируемой за последние 10 лет заболеваемости ПВИ [7], эти цифры не отражают масштабов ее истинной распространенности. Во многом это связано со сложностью диагностики субклинических и латентных форм инфекции.

При половом заражении вирус папилломы человека (ВПЧ) чаще всего приводит к развитию аногенитальных бородавок, классической формой которых являются остроконечные кондиломы — доброкачественные мягкие папилломатозные разрастания, расположенные, как правило, в аногенитальной области и обычно обусловленные ВПЧ 6 и 11 и реже другими, в том числе высокоонкогенными, типами ВПЧ. В целом же не менее 35 типов ВПЧ (16, 18 и др.) вызывают дисплазию и рак половых органов (шейки матки, вульвы, влагалища, полового члена), гортани и заднего прохода [3].

Пик частоты ВПЧ-инфекции гениталий приходится на 18–25 лет — возраст наивысшей половой активности. После 30 лет ее распространенность снижается, но существенно возрастает частота дисплазий и рака шейки матки, причем пик частоты последнего приходится на 45 лет.

К числу важных в эпидемиологическом и клиническом отношении особенностей ПВИ-инфекции, наряду с ее нередким субклиническим течением, относится длительность инкубационного периода (от нескольких месяцев до нескольких лет), что также существенно затрудняет ее диагностику и лечение [11].

ВПЧ относятся к подгруппе А семейства паповавирусов (Papovaviridae). Вирионы не имеют оболочки, диаметр их равен 50–55 нм. Геном представлен двуспиральной кольцевидно скрученной ДНК, включает около 8000 основных пар и кодирует всего 8 открытых рамок считывания. В процессе репликационного цикла геном вируса экспрессирует от 8 до 10 белковых продуктов. Ранние белки (early), контролирующие репликацию вируса, транскрипцию и клеточную трансформацию, кодируются онкопротеинами Е6 и Е7. Поздние белки (late) L1 и L2 кодируют структурные белки вириона. Белок L1 формирует капсомеры. Белки Е1 и Е2 регулируют репликацию вирусной ДНК и экспрессию генов. Онкогены Е6 и Е7 всегда выявляются в опухолевых клетках, зараженных ВПЧ, в то время как другие фрагменты вирусного генома могут быть утеряны в процессе его длительной персистенции.

В инфицированных эпителиальных клетках на начальных стадиях вирусный генетический материал персистирует в эписомальной форме, при этом клетка способна продуцировать вирусные частицы. На более поздних стадиях геном вируса интегрирует в клеточный геном, и способность к репродукции вируса утрачивается. Интеграция вирусной ДНК в клеточную может индуцировать несколько важных событий. Во-первых, она часто сопровождается потерей вирусного материала, при этом обязательно обеспечивается сохранение генов Е6 и Е7; во-вторых, независимо от делеций вирусный геном в интегрированной форме не способен к полной репликации; в-третьих, индуцируется нестабильность клеточного генома. Так, показано, что в канцерогенез шейки матки вовлечены определенные участки хромосом, что указывает на множественность генетических нарушений в опухолевой клетке. При интеграции вирусного генома в клеточный не только сохраняется транскрипция вирусных генов, прежде всего Е6 и Е7, но и активируется транскрипция некоторых клеточных генов.

Обнаружениe существенных различий в спектре синтезируемых этой опухолью РНК указывает на разнообразие генетических механизмов, вовлеченных в процесс канцерогенеза, обусловленного ВПЧ. В частности, белки Е6 и Е7 могут инактивировать белки-супрессоры опухолевого роста р53 и рRb105 соответственно. Кроме того, указанные онкобелки влияют на некоторые белки-циклины и циклин-зависимые киназы, являющиеся регуляторами цикла деления клетки [15, 22].

В настоящее время доказано, что ВПЧ является онкогенным вирусом, связанным не только с цервикальными и аногенитальными раками, но и с плоскоклеточным раком гортани, предстательной железы, кожи [1] и др. (особенно на фоне иммуносупрессии).

Чаще всего в ткани генитальных опухолей обнаруживаются ВПЧ 6, 11, 16, 18, 31, 33, 35, 41, 42, причем у одного больного может быть несколько типов ВПЧ одновременно. ВПЧ инфицирует пролиферирующие эпителиальные клетки базального слоя эпителия через механические, бактериальные и другие микроповреждения.

Репликация ДНК ВПЧ происходит только в клетках базального слоя, поэтому методы лечения, направленные на удаление поверхностного слоя эпидермиса, неэффективны и сопровождаются рецидивом заболевания. Инфицированные клетки базального слоя служат постоянным источником инфицирования эпителиальных клеток, проходящих затем последовательные стадии дифференцировки с персистирующим, репликативно неактивным вирусом.

После инфицирования ВПЧ в клетках эпидермиса нарушается нормальный процесс дифференцировки, особенно это касается клеток шиповатого слоя, в котором наблюдается клональная экспансия инфицированных ВПЧ клеток базального слоя, прошедших только первичную стадию дифференцировки. Эта клональная экспансия связана с их трансформацией и последующей иммортализацией. Трансформация и иммортализация клеток эпидермиса контролируется генами ВПЧ, кодирующими ранние (early) белки Е6 и Е7. При этом наблюдается деформация внутренних слоев эпидермиса и утолщение кожи, а клетки шиповатого слоя при переходе в зернистый оказываются наиболее активными в синтезе ДНК. Эта фаза жизненного цикла ПВИ включает второй этап репликативной дессиминации вируса внутри эпидермиса, в результате чего значительно поражается зернистый слой эпидермиса, при отсутствии экспрессии поздних (late) генов L1 и L2. Последняя, как показано, наступает на конечной стадии дифференцировки в ороговевающем слое, где и наблюдается активная сборка зрелых вирусных частиц, их выделение из клетки и почкование прямо на поверхности кожи. Именно эти участки кожи инфекционно опасны в отношении контактного заражения.

Иммунный ответ хозяина играет важную роль в предотвращении клинической манифестации ВПЧ-инфекции. ВПЧ вызывает как гуморальный, так и клеточный типы иммунного ответа. Клеточный иммунитет, особенно Т-клеточная иммунная система, играет основную роль как в персистенции очагов ПВИ, так и в их спонтанном регрессе, который имеет место в 90% случаев и может наступить через 6–8 месяцев после начала заболевания.

Роль иммунных нарушений в патогенезе ВПЧ-инфекции подтверждается данными о более высокой частоте ВПЧ-ассоциированных заболеваний у реципиентов трансплантата внутренних органов [12] и ВИЧ-инфицированных [20], обнаружении нарушения Т-клеточного иммунитета у больных с генитальными бородавками, снижении количества клеток Лангерганса в очагах цервикальной интраэпителиальной неоплазии, а также большим количеством CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов в инфильтрате регрессирующих генитальных бородавок [21], предотвращении ВПЧ-инфицирования экспериментальных животных и развития у них опухолевого процесса после иммунизации неструктурными белками ВПЧ (Е6 и Е7) [14].

Важная роль клеточного звена иммунитета в патогенезе ВПЧ-инфекции также подтверждается данными о полной ремиссии ВПЧ-ассоциированных заболеваний после специфической стимуляции Т-клеточного иммунного ответа на гиперэкспрессию онкобелков Е6 и Е7 (гиперэкспрессия онкобелков Е6 и Е7 на клеточной поверхности возникает при интеграции ВПЧ в геном клетки) [8, 19].

В этой связи важно отметить, что онкобелки Е6 и Е7 довольно иммуногенны, хорошо распознаются Т-лимфоцитами и проявляют свой эффект через формирование комплексов со специфическими белками — р53 и Rb, которые обычно выполняют в клетке противоопухолевую функцию. У вирусов с высоким онкогенным потенциалом комплексы Е6-р53 и Е7-Rb более стабильны, а инфицированные вирусом клетки неотвратимо становятся раковыми.

Клинически выделяют 4 типа генитальных бородавок.

  1. Остроконечные кондиломы — наиболее частая разновидность генитальных бородавок. Это мягкие папилломатозные фиброэпителиальные разрастания, по внешнему виду напоминающие цветную капусту, часто с мацерированной поверхностью, поражающие, как правило, слизистые оболочки (головка полового члена, наружное отверстие уретры, внутренний листок крайней плоти, малые половые губы, вход во влагалище, шейка матки, анус и анальный канал), реже — ороговевший эпителий (пах, промежность, перианальная область). На слизистых оболочках они более плоские. При гистологическом исследовании роговой слой состоит из паракератотических клеток, зернистый слой отсутствует. Эпидермис в состоянии акантоза и резко выраженного папилломатоза с утолщением и удлинением ветвящихся эпителиальных выростов; характерна вакуолизация верхних слоев эпидермиса. Дерма резко отечная, сосуды ее расширены; отмечаются очаговые воспалительные инфильтраты. В ряде случаев остроконечные кондиломы могут трансформироваться в гигантскую кондилому Бушке–Левенштейна.
  2. Кератотические бородавки — папулы, имеющие роговой вид и часто напоминающие цветную капусту или себорейный кератоз, обычно располагающиеся на коже ствола полового члена, мошонки, половых губ, паховых складок.
  3. Папулезные бородавки — куполообразные папулы диаметром от 1 до 4 мм с гладкой поверхностью (менее роговой, чем кератотические), имеющие цвет сырого мяса и располагающиеся на коже, покрытой полностью ороговевшим эпителием.
  4. Плоские бородавки — пятнистые элементы или слегка приподнятые папулы, обычно невидимые невооруженным глазом, располагающиеся на фоне частично или полностью ороговевшего эпителия.

Без лечения генитальные бородавки могут спонтанно инволюцировать (в 90% случаев), длительно персистировать или увеличиваться в размере и количестве, трансформируясь в рак (10%). Рак in situ без лечения переходит в инвазивный рак в 36% случаях за 3,8–5,7 года [18]. С меньшей частотой спонтанной инволюции подвергаются более длительно существующие очаги поражений. Отсутствие спонтанной инволюции генитальных бородавок также может быть связано с повторным инфицированием новыми типами ВПЧ. Реинфекция же одним и тем же типом ВПЧ встречается не часто, возможно благодаря приобретенному иммунитету.

Прогноз генитальных бородавок зависит от типа обусловливающих их ВПЧ, сопутствующих заболеваний (включая ИППП). Если ВПЧ 16 обычно приводит к развитию плоскоклеточного рака, то ВПЧ 18 — к развитию аденокарценомы шейки матки — формы рака с очень плохим прогнозом. Плохим прогностическим фактором является и молодой возраст пациентки [10].

Для выявления ВПЧ-инфекции чаще всего применяются молекулярно-генетические методы: неамплификационные (дот-блот, саузерн-блот гибридизация, гибридизация in situ на фильтре и ткани) и амплификационные (ПЦР и HC-анализ (Hybrid Capture)). При сравнении эффективности методов цервикальной цитологии и ПЦР в обнаружении ВПЧ-инфекции установлено, что ПЦР-метод является более чувствительным, чем цитологический.

В то же время ценность ВПЧ-типирования в клинической практике все еще не совсем ясна. Во всяком случае, положительные результаты не являются определяющими в предсказании исхода этой инфекции. Это связано как с возможностью технических ошибок при выявлении ВПЧ высокого риска, так и с необходимостью тщательного наблюдения за лицами с обнаруженными у них ВПЧ среднего и высокого риска, поскольку клинические и гистологические признаки ВПЧ-инфекции развиваются через 1–8 месяцев после первоначальной экспозиции вируса и даже нелеченные элементы могут регрессировать спонтанно, длительно существовать как доброкачественные или прогрессировать в предраковые поражения и рак.

Для использования в скрининге и мониторинге терапии тестирования на ДНК ВПЧ и для уверенности в надежности результатов используемый тест должен отвечать ряду требований. Это выявление широкого спектра генотипов ВПЧ высокого онкогенного риска (не менее 10 высокораспространенных) и невыявление низкоонкогенных типов ВПЧ, снижающих специфичность исследования. Кроме того, важной задачей ВПЧ-теста является возможность определения вирусной нагрузки. При этом выявление вируса в количестве, не превышающем порогового, имеет малое клиническое значение, так как говорит о высокой вероятности спонтанного излечения. При этом как положительные должны учитываться только случаи вирусной нагрузки, превышающей порог. В то же время при послеоперационном мониторинге введение порога неоправданно, поскольку выявление вируса даже с низкой нагрузкой может быть маркером рецидива [9].

Несмотря на то, что генитальные бородавки редко персистируют, а тем более увеличиваются в размере и количестве и обычно регрессируют спонтанно, выраженный онкогенный потенциал целого ряда типов ВПЧ, особенно в условиях иммуносупрессии, ставит проблему лечения генитальных бородавок в разряд весьма актуальных проблем современной медицины.

Исходя из биологических особенностей ПВИ, помимо удаления генитальных бородавок большое внимание должно быть уделено лечению субклинической и латентно протекающих ВПЧ-инфекций. Кроме того, решающее значение для предотвращения рецидива и приостановления процесса канцерогенеза имеет элиминация ВПЧ.

В настоящее время эффективность различных методов лечения генитальных бородавок, даже с учетом проведения повторных курсов, составляет 60–80% [13]. Рецидивы в 25–50% случаев наступают в течение первых трех месяцев после лечения и чаще всего обусловлены реактивацией вируса.

Поскольку в большинстве случаев больные с генитальными бородавками страдают и другими ИППП, их половые партнеры должны быть также соответствующим образом обследованы, в том числе на ВПЧ и ВИЧ-инфекции. Лечение генитальных бородавок, как и других ИППП, следует проводить обоим половым партнерам, причем в период его проведения им следует воздерживаться от половой жизни. После окончания лечения необходима барьерная контрацепция в сроки до 6 месяцев.

При разработке стратегии лечения важно учитывать возраст больного, локализацию, количество элементов, площадь очагов поражения, частоту рецидивов, наличие сопутствующей соматической патологии (в том числе урогенитальных инфекций), переносимость метода лечения, а также клинический опыт врача.

Наиболее часто применяются следующие методы лечения остроконечных кондилом.

1. Физические методы:

  • криодеструкция;
  • электрокоагуляция;
  • лазерная вапоризация.

2. Химическая цитодеструкция:

  • подофиллотоксин;
  • Подофиллин;
  • трихлоруксусная кислота.

3. Антивирусная и иммуномодулирующая химиотерапия:

  • Цидофовир;
  • имиквимод;
  • интерфероны (ИНФ) альфа-2 и гамма;
  • блеомицин;
  • фторурацил;
  • ретиноиды.

4. Фотодинамическая терапия:

  • с внутривенным применением фотосенсибилизатора;
  • с местным применением фотосенсибилизатора.

В большинстве случаев бывает достаточно криодеструкции, электрокоагуляции, лечения лучами лазера или фотодинамической терапии (ФДТ).

При распространенном, рецидивном процессе более эффективна комбинация местного и общего лечения. При этом обычно вначале проводится деструктивное лечение. Затем, в связи с тем, что латентная стадия жизненного цикла ВПЧ протекает в клетках базального слоя эпидермиса и физическими методами очаг поражения трудно удалить полностью (ДНК ВПЧ могут быть на расстоянии до 1 см от видимых границ опухоли), сразу после регенерации эпидермиса, во избежание рецидива, осуществляется противовирусная терапия препаратами ИНФ или кремом имиквимод. В случае рецидива применяют антивирусные и иммунотропные препараты.

Все ИНФ эффективны в отношении ВПЧ. При остроконечных кондиломах их применяют (инъекции внутрь очага или системно) в качестве терапии резерва, особенно при отсутствии эффекта от общепринятой терапии. ИНФ — это цитокины первой фазы иммунного ответа, обладающие антивирусными, антипролиферативными и иммуностимулирующими свойствами благодаря способности усиливать цитотоксическую активность Т-лимфоцитов и стимулировать их способность уничтожать клетки с измененной антигенной структурой.

Как известно, большинство вирусов индуцирует синтез ИНФ (альфа и бета), обладающих выраженной противовирусной и иммуномодулирующей активностью. В клинической практике при лечении ВПЧ-ассоциированных заболеваний широко используется ИНФ альфа-2.

Внутриочаговые инъекции под основание генитальных бородавок проводят препаратами ИНФ альфа-2 в дозе 5 млн МЕ 3 раза в неделю в течение 3 недель. ИФН применяют также с целью предварительной терапии крупных очагов поражения для уменьшения их площади перед деструктивным методом, а также с целью профилактики рецидивов [17].

Необходимо отметить техническую трудность проведения местного обкалывания генитальных бородавок, выраженный гриппоподобный синдром при парентеральном введении ИНФ, а также выраженную болезненность при проведении таких манипуляций.

Подобных недостатков лишен препарат рекомбинантного ИНФ альфа-2 Виферон. В его состав входят мембраностабилизирующие препараты — антиоксиданты — витамины Е и С в терапевтически эффективных дозах. Это усиливает противовирусную и иммуномодулирующую активность препарата в 10–14 раз по сравнению с препаратом ИНФ альфа-2b Реафероном [2]. Применение его позволяет снизить суточную дозу ИНФ при однократном введении и пролонгировать его действие. Лекарственная форма препарата — ректальные суппозитории — также обеспечивает уменьшение побочных реакций, характерных для парентерального введения препаратов ИНФ, таких как повышение температуры, гриппоподобный синдром, и, кроме того, придает препарату новые фармакокинетические свойства: при сравнении титров ИНФ в сыворотке крови здоровых добровольцев при внутривенном, внутримышечном и ректальном с антиоксидантами введении рекомбинантного ИНФ альфа-2b отмечено, что при введении 1 млн МЕ ИНФ ректально титр ИНФ в сыворотке крови превышал таковой при внутривенном или внутримышечном введении 2 млн МЕ ИНФ [4]. Существенно, что даже при длительном применении Виферона (в течение 2 лет) не образуется антител, нейтрализующих антивирусную активность ИНФ альфа-2b [6].

При лечении эндоуретральных кондилом используют ежедневные инстилляции ИФН альфа-2 в дозе 25 млн МЕ в течение 6 недель и с цитологическим контролем через 2 и 6 недель после окончания курса лечения, а затем — каждые 3 месяца в течение года. Рецидив служит показанием к проведению повторного курса лечения [17].

По нашему мнению, для лечения эндоуретральных кондилом наиболее оправдано использование геля Виферон. Основной компонент препарата — человеческий рекомбинантный ИНФ альфа-2 обладает выраженным противовирусным действием. Природный антиоксидант — витамин Е и его синергисты — бензойная и лимонная кислоты, метионин — способствуют стабилизации клеточных мембран, обладают ранозаживляющим действием. Гелевая основа обеспечивает пролонгацию воздействия препарата, а вспомогательные вещества — стабильность специфической активности и надлежащую микробиологическую чистоту препарата.

Под нашим наблюдением находилось 18 пациентов (12 мужчин и 6 женщин) с диагнозом «остроконечные кондиломы аногенитальной области». Возраст пациентов варьировал от 19 до 38 лет и в среднем составлял 24,7 года. Для идентификации типа ВПЧ в каждом случае проводилась ПЦР, необходимо отметить, что наиболее часто выявлялись ВПЧ 6, 11, 31 и 33 типов, при этом в группе женщин из 6 пациенток у 5 был выявлен ВПЧ 6 типа. Все пациенты ранее неоднократно проходили лечение по поводу остроконечных кондилом с применением различных методов деструкции: электрокоагуляция, криодеструкция, лазерная вапоризация и др. В среднем количество рецидивов составляло 2,8, при этом средний межрецидивный период составлял 2,1 месяца и ни в одном случае его продолжительность не превышала 4 месяцев.

Всем пациентам проводился 14-дневный курс терапии ректальными суппозиториями Виферон по 3 млн МЕ в сутки, местно применялся гель Виферон. На 15 день проводилась деструкция новообразований методом электрокоагуляции, после чего рекомендовалось продолжить применение ректальных суппозиториев Виферон по 1 млн МЕ в сутки в течение еще 15 дней. Ближайшие результаты лечения в каждом случае были хорошими (рис. 1, 2). В период наблюдения в течение не менее 8 месяцев рецидивов заболевания не было ни в одном случае. Особо необходимо отметить хорошую переносимость применявшихся препаратов, поскольку побочных эффектов или осложнений также не наблюдалось.

Полученные результаты позволяют рассматривать Виферон как эффективный препарат для иммунотерапии ВПЧ-ассоциированных генитальных неоплазий и рекомендовать его широкое внедрение в практику специалистов.

Литература

  1. Давыдов М., Демидов Л., Поляков В. Современное состояние и проблемы онкологии // Врач. 2007. № 13. С. 3–7.
  2. Деленян Н. В., Ариненко Е. Н., Мешкова Е. Н. и др. Виферон. Руководство для врачей / Под ред. В. В. Малиновской. М., 1997.
  3. Дмитриев Г. А., Биткина О. А. Папилломавирусная инфекция. М.: Медицинская книга. 2006.
  4. Джуминго П. А. ИНФообразование и продукция специфических антител в процессе комбинированной терапии реафероном и антиоксидантами у больных простым рецидивирующим герпесом / Дисс… канд. мед. наук. М., 1990.
  5. Евстигнеева Н. П. Папилломавирусная инфекция урогенитального тракта женщин: эпидемиология, факторы персистенции, оптимизация ранней диагностики и профилактики онкогенеза / Автореф. дис..докт. мед. наук. М., 2007.
  6. Ершов Ф. И. Система ИНФа в норме и при патологии. М., Медицина, 1996.
  7. Киселев В. И. Вирусы папилломы человека в развитии рака шейки матки. М.: Димитрейд График Групп, 2004.
  8. Киселев В. И., Киселев О. И. Вирусы папилломы человека в развитии рака шейки матки. С.-Пб, М., 2003.
  9. Куевда Д. А. Современная концепция диагностики папилломавирусной инфекции. Тез. докл. Межрегиональной научно-практической конференции «Дерматовенерология в период реформирования здравоохранения и реализации национальных проектов». Екатеринбург, 22–23 мая 2007. C. 112–113.
  10. Мазуренко Н. Н. Роль вирусов папилломы в канцерогенезе шейки матки // Современная онкология. 2003. № 1. С. 7–10.
  11. Allen A. L., Siegfried E. C. What’s new in human papillomavirus infection // Curr Opin Pediatr. 2000; 12: 365–369.
  12. Benton С., Shahidullah H., Hunter J. A. A. Human papillomavirus in the immunosuppressed // Papillomavirus Rep. 1992. Vol. P. 23–26.
  13. Berman B., Ramires C. C. Anogenital warts / Treatment of Skin Disease / Compehansive therapeutic strategies / Ed. M. G. Lebwohl et al. 2 nd ed. 2006. Mosbi. P. 47–49.
  14. Brandsma J. L. Animal models for HPV vaccine development // Papillomavirus Rep. 1994. Vol. 5. P. 105–111.
  15. Greenfield I., Cutill S. Antivirals / Human papillomavirus. Clinical and scientific advances / Ed. J. C. Sterling & S. K. Tyring-london: Arnold. 2001. P. 1120–1130.
  16. Kirnbauer R., Lenz P., Okun M. M. Human papilllomavirus In Dermatology / Ed. J. L. Bolognia et al. Edinburg-Mosby. 2002. P. 1217–1234.
  17. Koutsky L. A., Kiviar N. B. Genital human papilomavirus. In: Sexual Transmitted Diseases / Ed. K. K. Holmes et al. 3 rd ed. Mc. Growhill., New York, 1999. P. 347–360.
  18. Munoz N. Human papillomavirus and cancer: the epidemiological evidence // J. Clin. Virol. 2000. Vol. 19. P. 1–90.
  19. Munger K., Howley P. M. Human papillomavirus immortalization and transformation functions // Virus Res. 2002. Vol. 89. P. 213.
  20. Palefski J. M. Anal sguamous cell intraepithelial lesions: relation to HIV and human papillomavirus infection // J. Acquir. Immun. Defic. Syndr. 1999. Vol. 21 (Suppl.). Р. 42–48.
  21. Tagami H. Regression phenomenon of numerous Hat wars — An experiment on the nature of tumor immunity in man // Int. J. Dermatol. 1983. Vol. 22. P. 570–571.
  22. Wiley D. J., Douglas J., Beutner K. et al. External gеnital warts: diagnosis, treatment? And prevention // Clin. Inf. Dis. 2002. Vol. 35. P. 210–224.
  23. Zur Hauzen H. Papillomavirus infection- a major cause of human cancer // Byochem. Biophys. Acta. 1996. Vol. 1288. F. 55–78.

Статья опубликована в журнале Лечащий Врач





Если вы заметили орфографическую, стилистическую или другую ошибку на этой странице, просто выделите ошибку мышью и нажмите Ctrl+Enter. Выделенный текст будет немедленно отослан редактору
Закладки  Получить код  Оставить комментарий  Версия для печати  Отправить ссылку на публикацию по e-mail  Оценить материал

Коды ссылок на публикацию

Постоянная ссылка:


BB код для форумов:


HTML код:

Оцените публикацию
Рейтинг: 7.2/10 (всего оценок - 5)

 Комментарии

Важно: если Вы не еще не зарегистрированы, как пользователь нашего сайта, или зарегистрированы, но не авторизированны, рекомендуем перед добавлением комментария зарегистрироваться или пройти авторизацию. Это позволит связать все ваши комментарии с вашей учетной записью и заполнять часть полей автоматически.

Все комментарии проходят премодерацию. Для того чтобы ваш комментарий стал виден, он должен быть одобрен модератором. Данная форма предназначена только для публикации комментариев, вопросы по диагностике и лечению Вы можете задать в медицинских конференциях "Вопросы доктору. Поля, помеченные *, являются обязательными к заполнению.

Ваше имя: * *
Не более 60 символов.
Ваш e-mail: *

*
Не публикуется в свободном доступе. Формат ввода: | moyemail@site.ru |
Заголовок * *
Заголовок начинается с большой буквы. Точка в конце не ставится. Не более 255 символов.
Текст комментария: *
Осталось знаков
*
Текст начинается с большой буквы. Не забывайте про орфографию и знаки препинания. Не более 1000 символов. HTML и BBcode запрещены. Отображение текста в комментарии будет соответствовать расположению текста в форме.
Код подтверждения:
Если картинка нечитабельна - кликните по ней сколько угодно много раз до тех пор, пока не увидите нормальную читабельную строку.
Повторите код: * *




Почтовые рассылки сервера Medlinks.ruХотите своевременно узнавать новости медицины и быть в курсе новых поступлений медицинской библиотеки? Подпишитесь на почтовые рассылки сервера Medlinks.ru Почтовые рассылки сервера Medlinks.ru



Дерматология и венерология

Информация по теме
· Все по теме
· Статьи по теме
· Новости по теме
· Советы по теме
· Пресс-релизы
· Книги по теме
· Сайты по теме
· Рефераты по теме
· Дискуссии на форуме
· Медицинские события
· Вакансии и резюме
· Специалисты
· Медучреждения


Новое в разделе
1. Ученые из Вашингтонского университета нашли препарат, эффективный при хроническом зуде
2. Псориаз повышает риск преждевременной смерти
3. Мал ноготок, да дорог: диагностика по ногтям
4. Устойчивый к лечению педикулез активно захватывает Россию
5. Прививка от менингита защищает и от гонореи
6. Высокие дозы витамина D позволяют снять воспаление при солнечных ожогах
7. Оральный секс может привести к неизлечимой гонорее
8. Количество заболевших псориазом постоянно растет
9. Пора отпусков и кожные болезни
10. Спиртные напитки могут стать причиной кожных дефектов

Социальные сети



Правила использования и правовая информация | Рекламные услуги | Ваша страница | Обратная связь |





MedLinks.Ru - Медицина в Рунете версия 4.7.18. © Медицинский сайт MedLinks.ru 2000-2017. Все права защищены.
При использовании любых материалов сайта, включая фотографии и тексты, активная ссылка на www.medlinks.ru обязательна.