Популярно о использование стволовых клеток в лечении диабета
И.И. Никберг
Д-р меднаук, профессор, чл.-корр. Российской академии естествознания
Одно из приоритетных направлений современных
диабетологических научных исследований - изучение возможностей использования в
лечении и профилактике диабета «стволовых» клеток (СК) . Первооткрыватель этих
клеток - профессор гистологии Петербургской военно-медицинской академии
Александр Александрович Максимов (1874 - 1928). Исследуя
клетки костного мозга он обратил внимание, на то, что среди них есть такие,
которые могут самопроизвольно делиться и преобразовываться в другие клетки,
образуя подобные себе структуры. Эти исходные клетки А.Максимов назвал
стволовыми , подчеркнув тем самым их способность создавать своеобразные
клеточные отростки с различными морфологическими и функциональными
свойствами. Его исследования проводились в 1901-1908 гг. в Петербурге и в
различных научных лабораториях Германии, в которой Максимов часто бывал и
работал в те годы.
Обобщенные результаты своих исследований он сформулировал в
статье «Лимфоцит как общая стволовая клетка разнообразных элементов крови в
эмбриональном развитии и постфетальной жизни млекопитающих», впервые
опубликованной в 1909 году (Maximow A. Der Lymphozyt als gemeinsame Stammzelle
der verschiedenen Blutelemente in der embryonalen Entwicklung und im postfetalen
Leben der Säugetiere. «Folia Haematologica» 8.1909, 125—134).
В немецком
варианте статьи автор использовал термин «Stammzelle», удачно отражающий
свойство СК как «порождающих» другие. В последующие годы это наблюдение было
дополнено и расширено многочисленными исследованиями ученых разных стран, среди
первых из них следует особо выделить выполненные московскими учеными Александром
Фриденштерном м Иосифом Чертковым. Еще в двадцатые годы прошлого столетия они
показали, что в костном мозге имеются стромальные (стволовые) клетки, которые
при подсадке в другой орган, способны формировать ткань, присущую этому органу.
Затем последовала череда важных открытий в науке о СК, позволивших реально
приблизится к их практическому использованию для лечения многих заболеваний. Не
случайно в научной медицинской литературе открытие и перспективы использования
СК для лечения различных заболеваний часто называют третьим по значимости
событием в биологии после расшифровки двойной спирали ДНК и проекта «Геном
человека». Современные научные представления о СК таковы. Всё
начинается с единственной зародышевой клеточки – зиготы, возникшей после
проникновения сперматозоида в зародышевую клетку. К 4-5 дню из зиготы
формируется предэмбрион (бластоциста) представляющий собой несколько десятков
(50-150) одинаковых первичных эмбриональных стволовых клеток (ЭСК).
Из этих клеток далее образуется второе и третье поколение СК.
Современная классификация СК включает три основных их группы –
эмбриональные (полученные на ранней стадии развития зародыша), фетальные
(полученные из плодного материала после (9-12 недельного аборта) . Фетальные
клетки уже начали дифференцировку, и, следовательно, каждая из них, может дать
начало не любым, а достаточно определенным видам специализированных клеток.
Третья группа – СК взрослого организма, они имеются в костном мозге и других
органах человека. В отличие от первых двух, исследование и применение этих
клеток не вызывает серьезных возражений с этической точки зрения. Запасы СК в
костном мозге не безграничны – чем старше человек, тем меньше у него таких
клеток, тем более ослаблены у него процессы восстановления клеточных тканей.
Если у эмбриона одна СК приходится на 10 тысяч, то у пожилого человека такая
клетка встречается лишь среди нескольких миллионов других. Некоторое количество
СК содержится и в таких органах, как печень, жировая ткань, кожа, скелетная
мускулатура, но, в отличие от СК костного мозга, способных преобразовываться в
различные типы клеток других тканей, СК печени, кожи и т.п. могут воспроизводить
только ткань органа, из которого они происходят. В процессе последующего
развития зародыша ЭСК дифференцируются на три первичных зародышевых листка –
эктодерму, эндодерму и мезодерму, содержащих боле двухсот разновидностей клеток,
из которых впоследствии формируются все ткани и органы человека.
Относительно допустимости использования эмбриональных СК
общественное мнение неоднозначно. Отрицательно относится к такому использованию
Русская Православная Церьков, воспринимающая эмбрион как человека, обладающего
душой, а уничтожение эмбриона как грех убийства. Ряд ограничений к исследованию
и использованию эмбриональных СК содержатся в решении Суда Европейского союза.
После долгих колебаний, в 2010 г. Федеральная служба России по надзору в сфере
здравоохранения разрешила применение собственными, а с 2011 г. и донорскими СК
при возрастных изменениях кожи лица, раневом дефекте и трофических язвах кожи,
её атрофических поражениях, диабетической стопе и др. видах патологии. Несколько
более расширенное количество заболеваний с 2012 г. было разрешено лечить с
помощью СК на Украине. В США, Англии, Канаде, Германии, Франции и ряде
других крупных стран, в т.ч. в России. созданы и функционирую клиники клеточной
терапии, в большинстве которых проводятся исследовательская и лечебная работа и
со СК.
Приведем наиболее известные примеры научных достижений в сфере применения
стволовых клеток: создание кпиллярных кровеносных сосудов (Япония, 2004),
выращивание полноценных клеток головного мозга (США, 2005), выращивание клапанов
человеческого сердца (Швейцария, 2006), тканей печени (Англия, 2006), мочевого
пузыря , мышц (США, 2006), часть сердечной мышцы (Англия, 2007), роговицы глаза,
зуба, тромбоцитов (Япония, 2007, 2008). В России и за рубежом
появились запатентованные новые биоинженерные технологии, связанные с
трансплантацией гемопоэтических СК, позволяющие формировать необходимые ткани в
органах. Если ориентироваться на многочисленные публикации о возможности и
успехах применения СК для лечения различных заболеваний, то можно убедится, что
они охватываю практически весь спектр современной патологии человека. В
различных рекламных объявлениях, как объекты успешного использования СК
упоминаются, например, такие заболевания: острые нарушения мозгового
кровообращения (инсульты), болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, деменция,
детский церебральный паралич (ДЦП), инфаркт миокарда в остром периоде и при
последующей реабилитации, эндартериит облитерирующий, различные кожные
заболевания, дегенеративные изменения в суставах и другие заболевания
опорно-двигательного аппарата, диабет, язвенная болезнь желудка и
двенадцатиперстной кишки, цирроз печения и многие другие (всего – более 100
наименований заболеваний !). Очевидно, что подобная реклама зачастую
значительно и без достаточных научных и практических обоснований преувеличивает
реальные успехи и возможности использования СК в лечении столь большого
количества заболеваний. Этиология и генез многих из них вообще мало связаны с
поражением и функционированием клеточных систем. Поэтому, к такой рекламе
следует относится очень осторожно и пользоваться предложениями рекламодателей
только с учетом рекомендаций опытных специалистов в той или иной патологии.
Следует учитывать и то, что терапевтический потенциал стволовых клеток не
является однозначным, его эффективность зависит от индивидуальных особенностей
организма- реципиента. Поэтому в одних случаях у больных с имплантированными СК
наблюдается очевидное улучшение, в других – такого улучшения нет. О значении и
масштабах проводимых научных исследований в сфере клеточных технологий
свидетельствуют выделяемые на них денежные средства, исчисляемые многими
миллионами долларов. Правительство Австралии, например, выделило на исследование
СК 22 миллиона долларов. В США, Японии и ряде других стран такие суммы еще более
велики.
Исследования СК и стремление использования их с лечебной целью
обусловили понимание того, что в перспективе каждый человек должен иметь запас
таких собственных клеток для лечения различных болезней, которые у него могут
возникнуть в будущем. С этой целью в ряде стран практикуется взятие крови из
пуповины новорожденного с последующим ее замораживанием и хранением в
специальных банках. Такие банки, имеющиеся во многих странах ( США,
Великобритании, Канаде, Мексике, Центральной и Южной Америке, Европе, в Индии,
на Ближнем Востоке, в Азии, Африке, Австралии и Новой Зеландии. Корее, Японии и
др. странах ) Сохраняемые в них СК могут долгие годы (десятилетия) храниться
при температуре -196 С° (жидкий азот). Реципиентами таких клеток могут стать
кровные родственники донора, имеющие с ним иммунологическую совместимость. Т.о.
, предлагают «биологическую страховку»-выделение и длительное персональное
криогенное хранение стволовых клеток плацентарной (пуповинной) крови, выделение
стволовых клеток из костного мозга и другие подобные услуг. В Австралии,
например, практикуется сохранение стволовых клеток игроков спортивных клубов, с
высоким риском профессионального травматизма. Клиентами таких банков стали
известные артисты, спортсмены и другие лица. В многочисленной совокупности
заболеваний, для эффективного лечения которых в реальном будущем могут быть
использованы СК, приоритетное, либо одно одно из приоритетных , мест принадлежит
сахарному диабету. Значение этого заболевания как объекта соответствующих
экспериментальных и клинических исследований клеточной терапии не является
случайным. Оно обусловлено тремя важными причинами. Во первых, ежегодным
значительным ростом количества заболевших, позволяющим оценивать сахарный диабет
как эпидемическую патологию современности. Вторая – несмотря на то, что при
соблюдении надлежащего образа жизни и использовании эффективных лекарственных
средств (инсулин, сахароснижающие и другие препараты), сахарный диабет продолжает
оставаться неизлечимым, пожизненным заболеванием. В третьих –теоретическая
возможность применения СК для лечения и профилактики сахарного диабета
основывается на механизме возникновения и течения этого заболевания.
В
большинстве случаев сахарный диабет возникает в результате абсолютной или
относительной недостаточности функционирования бета-клеток поджелудочной
железы, производящих гормон инсулин. Поскольку СК могут преобразовываться в
любые другие клетки организма, то логично предположить, что они могут
превратиться и в бета-клетки. Источники СК для такой процедуры различны. При
использовании СК из собственного костного мозга предварительно производится
непродолжительная (примерно 25-30 минут) амбулаторный его забор под местной
анестезией из тазовой кости. Дальнейшая обработка костного мозга выполняется в
специальной лаборатории, в которой тестируется качество выделенных клеток и
способность их к превращению в панкреатические бета-клетки. Выделенные СК
вводятся в организм катетером через панкреатическую артерию, внутривенно или
другими способами. Источником СК могут быть и клетки, взятые из протоков
поджелудочной железы и другие. Исследования и клинические наблюдения по
использованию СК для лечения сахарного диабета исчисляются сотнями и тысячами.
Они показали, что пересадка здоровых бета-клеток больному в ряде случаев дает
очевидный лечебный эффект, увеличивая продукцию инсулина, позволяет снизить дозу
вводимого, улучшает контроль гликемии, оказывает другое положительное действие.
Приведем некоторые примеры.
Значительный вклад в проблему
перспективного применения СК для лечения диабета внесли исследования ученых
Гарвардского института стволовых клеток, Медицинской школы Массачусетского
университета в Вустере, и компании BetaLogics (США
(США), и Университета провинции Британская Колумбия (Канада), компании
BetaLogics (США), посвященные технологиям получения in
vitro бета-клеток
поджелудочной железы (2014). Им удалось взяв в качестве исходного материала
стволовые клетки человеческого эмбриона получить клетки, обладающие свойствами
бета-клеток, способных продуцировать инсулин в ответ на присутствие глюкозы. Ими
же разработана методика получения бета-клеток в количестве до до 300 млн. клеток,
что достаточно для компенсации недостающего инсулина у человека весом около 70
кг. Представляют интерес исследования ученых из университета Копенгагена,
разработавших инновационный 3D-метод
выращивания работающей поджелудочной железы из СК. Этот метод, будучи
адаптированным для СК человека позволит не только тестировать экспериментальные
противодиабетические препараты без экспериментов над животными но и выращивать
бета-клетки для пересадки пациентам с 1-м типом диабета (2013). О значительно
успехе сообщили (2009 -2013 г.) ученые из о Университета в Чикаго (США) и
Университета Сан Пауло (Бразилия). Они осуществили пересадку аутологичных
(собственных) СК взятых из костного мозга 23 пациентам с диабетом 1 типа в
возрасте от 14 до 30 лет. У 20 участников эксперимента наблюдался положительный
эффект от лечения. 12 из них на момент публикации не нуждались в инъекциях
инсулина: при этом один пациент прошел терапию пять лет назад, четверо – три
года, трое – два года, а остальные – год назад. Восемь участников после
улучшения состояния вынуждены были вновь начать заместительную терапию
инсулином. У троих участников терапия не дала положительного результата. Ученым
из Канады удалось провести эксперимент, который впервые показал, что
эмбриональные стволовые клетки могут применяться и для лечения сахарного диабета
2 типа. Подобные, а в ряде случаев еще болеее впечатляющие результаты
использования СК для лечения диабета получены практически во всех странах,
разрабатывающих эту проблему, в т.ч. в России, Украине и др. Но вследствие
иммунологической несовместимости и других причин обычно такой эффект не стойкий,
и длится сравнительно непродолжительное время. Так, например, по данным
украинских ученых, у 62% пациентов с легкой и средней степенью тяжести сахарного
диабета, введение клеточных препаратов позволило устранить необходимость в
медикаментозной коррекции гипергликемии. Однако, продолжительность клинической
ремиссии более чем у 60% больных составила от 12 до 14 месяцев.
Получение СК,
способных превращаться в нормально функционирующие бета-клетки, является сложным
и трудоемким процессом. К проблемам, связанным с этим процессом относятся, в
частности, формирование бета-клеток, способных продуцировать и выделять инсулин
не спонтанно, а в зависимости от потребности организма, в свою очередь
зависящей от реального уровня глюкозы в крови. Как показывают экспериментальные
исследования на животных, потенциальную опасность представляет и опасность
перерождения СК в злокачественные. Одной из важнейших и сложнейших проблем
использования СК для лечения сахарного диабета I
типа у людей является их защита от иммунологической реакции отторжения
организмом. Ведь организму человека присущи те же иммунологические реакции по
отношению к трансплантированным СК, которые, могут могут стать мишенью и для
иммунной системы реципиента как чужеродные агенты (как это происходило и по
отношению к собственным бета-клеткам при возникновении заболевания диабетом).
Использование химических антидепрессантов полноценно эту проблему не решает.
Для
суждения о возможных отрицательных последствий трансплантации СК нужны
длительные (годы) наблюдения, ибо такие последствия могут выявиться не сразу. И
пока такие наблюдения не будут осуществлены, нельзя быть уверенным в
безопасности трансплантации СК, в т.ч. при диабете. Вспомним, что даже
создание и введение в лечебную практику аналогов инсулина потребовало более 10
лет! Не случайно опытные и ответственные специалисты призывают с осторожностью
относится к рекламным объявлениям о излечении диабета и, тем более, прекращении
необходимости ежедневных инжекций инсулина!
Полагаясь на такую рекламу и отдавая
себя в руки «стволовиков» надо понимать, что даже при наличии положительного
эффекта трансплантации СК они не могут гарантировать длительный срок их
эффективности и гарантировать отсутствие каких-либо осложнений их
трансплантации. Только после многолетних наблюдений, которые покажут
эффективность, стабильность и безопасность СК и пояснят их механизмы,
использование СК в терапии сахарного диабета можно будет рассматривать как
допустимый для широкого применения в клинической практике. Судя по состоянию
этой проблемы, решение её в обозримой перспективе вполне реально. Но
предположительно для этого потребуются еще годы, количество которых предсказать
трудно. По мнению многих исследователей – не менее 5-6 лет.