Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.
Проблемы долгосрочного лечения больных синдромом
Шерешевского–Тернера
Е. Б. Башнина, доктор медицинских наук, профессор
М. Ф. Персаева
СпбМАПО, Санкт-Петербург
Синдром Шерешевского–Тернера (СШТ) — генетически
детерминированное заболевание, развивающееся в результате качественного либо
количественного нарушения одной половой Х-хромосомы. По данным разных авторов
частота встречаемости заболевания колеблется от 1:2000 до 1:2500 новорожденных
девочек. Классическое описание СШТ было сделано американским врачом Генри
Тернером в 1938 году. Однако еще раньше, 12 ноября 1925 года, профессор Н. А.
Шерешевский представил клинические данные женщины 25 лет: низкий рост (132 см),
выраженный половой инфантилизм — первичная аменорея, отсутствие вторичных
половых признаков, недоразвитие внутренних гениталий.
Основными задачами лечения больных с СШТ в детском и
подростковом возрасте являются увеличение конечного роста, формирование
вторичных половых признаков с установлением регулярного менструального цикла,
коррекция пороков развития и профилактика остеопороза. Своевременно начатая и
адекватно проводимая терапия обеспечивает в последующем женщинам с СШТ
полноценную активную жизнь. Однако многообразие клинических проявлений
заболевания, неоднородность патофизиологических механизмов их развития создают
проблемы в достижении оптимальных результатов лечения.
Наряду с низкорослостью и гипергонадотропным гипогонадизмом у
больных с СШТ часто наблюдаются пороки развития внутренних органов,
обусловленные хромосомными аберрациями. По мнению некоторых авторов, хромосомные
аномалии, характерные для СШТ, могут иметь до 3% всех эмбрионов женского пола,
однако вследствие спонтанных абортов лишь 1% плодов сохраняется до конца
беременности. Таким образом, СШТ ответственен за 7–10% всех самопроизвольных
прерываний беременности [1].
Гипогонадизм встречается почти у 98% больных СШТ. Редко
диагностируют сохранную функцию яичников, проявляющуюся, как правило,
увеличением молочных желез. Для первичной овариальной недостаточности,
развивающейся в результате дисгенезии гонад, характерно значительное увеличение
уровня гонадотропных гормонов в результате отсутствия отрицательного
подавляющего влияния половых гормонов на гипоталамо-гипофизарную систему. У
девочек с СШТ уже в первые недели жизни определяется повышение уровня
гонадотропных гормонов, преимущественно фолликулостимулирующего гормона (ФСГ).
Такое повышение сохраняется до двухлетнего возраста. В возрасте от 2 до 6 лет
происходит снижение уровня гонадотропных гормонов в результате активации
универсального центрального механизма, подавляющего секрецию
гонадотропин-релизинг-гормона (ЛГ-РГ) независимо от уровня половых гормонов. В
возрасте 5–6 лет начинают вновь повышаться ФСГ и лютеинизирующий гормон (ЛГ). В
период полового развития отмечено увеличение уровня гонадотропных гормонов (ФСГ,
ЛГ) в 10 раз [1, 3, 4, 14].
У 5–7% девочек с гипергонадотропным гипогонадизмом может
отмечаться спонтанное половое развитие, чаще при мозаичном варианте хромосомного
набора. У этих девочек спонтанное половое развитие чаще является неполным и не
приводит к нормальной и длительной овариальной функции. Однако в литературе
описаны случаи спонтанных и повторных беременностей и родов у женщин с СШТ.
Необходимо отметить, что проявлением истинного пубертата следует считать только
увеличение молочных желез. Вторичное оволосение — лобковое и аксиллярное —
развивается спонтанно у всех девочек с гипергонадотропным гипогонадизмом к 12–13
годам под влиянием надпочечниковых андрогенов [1, 3].
Больные с СШТ в 100% случаев имеют низкий рост. Девочки уже при
рождении имеют низкую массу и длину тела. В течение первых 2–3 лет скорость
роста достаточно стабильна. В последующем в возрасте от 3 до 11 лет отмечается
выраженное снижение темпов роста. В возрасте пубертата ростового скачка не
происходит, и отставание в росте становится максимальным [1, 14, 22, 23]. До
недавнего времени патогенез низкорослости при СШТ оставался неясным.
Существовал ряд гипотез, объясняющих этот симптом заболевания.
При этом влияние различных вариантов кариотипа при СШТ на конечный рост доказано
не было. В последнее десятилетие было установлено, что ведущую роль в патогенезе
низкорослости у пациентов с гипергонадотропным гипогонадизмом имеют
непосредственные генетические нарушения, обусловленные делецией гена SHOX. Это
ген, локализованный в псевдоаутосомной области на конце короткого плеча
Х-хромосомы, с которым связывают низкорослость при СШТ и некоторых других
синдромах, сопровождающихся мезомиелической дисплазией костной ткани. Ген SHOX (short
stature homeobox gene) кодирует белок, содержащий гомеодомен, который с
наибольшей вероятностью работает как регулятор транскрипции. Снижение экспрессии
SHOX-гена может быть ассоциировано не только с низкорослостью, но и с
деформацией скелета (деформация Маделунга, вальгусная деформация, микрогнатия,
«готическое небо», укорочение конечностей и пястных костей) [3].
Пациенты с СШТ требуют не только коррекции гонадной
недостаточности, но и стимуляции роста. Выраженная задержка роста начинает
формироваться у детей с 5–6 лет, и конечный рост колеблется около 140 см.
Соматотропная функция у больных с СШТ на фоне стимуляционных
проб продемонстрировала адекватный выброс соматотропного гормона (СТГ) в ответ
на стимуляцию. У девочек с СШТ снижение секреции СТГ до периода полового
развития происходит в результате дефицита эстрогенов. У пациентов также было
обнаружено снижение уровня инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1),
необходимого для осуществления периферического действия соматотропного гормона
[1, 2, 5, 6]. Некоторые ученые полагают, что у больных с гипергонадотропным
гипогонадизмом отмечается частичная резистентность к гормону роста и ИФР-1.
Однако это требует дальнейшего изучения.
В мировой практике в настоящее время начато широкое применение
рекомбинантных препаратов гормона роста у девочек с СШТ. Многочисленные
исследования показали, что препараты соматропина ускоряют рост у этих детей и
увеличивают их конечное значение до 150–155 см. Увеличение конечного роста в
результате лечения супрафизиологическими дозами соматропина по данным разных
авторов весьма вариабельно — от 3 до 16 см по отношению к прогнозируемому без
лечения росту [14, 22, 25, 26]. В связи с тем, что спонтанный пубертат
развивается лишь у 20% девочек с СШТ, возникает необходимость индукции полового
развития с помощью эстрогенов. При этом эстрогены активируют закрытие
эпифизарных зон роста и являются лимитирующим фактором роста костей в длину.
Исследования ряда авторов свидетельствуют о том, что присоединение к терапии
гормоном роста препаратов эстрогенов не оказывает влияния на показатели
конечного роста пациентов.
Так, по данным Rosenfeld R. и соавт. низкие дозы парентерально
введенного депо-эстрадиола на фоне лечения гормоном роста способствуют
феминизации пациенток без влияния на конечный рост [21]. Вместе с тем имеются
доказательства того, что раннее назначение эстрогенов на фоне лечения гормоном
роста приводит к уменьшению величины конечного роста девочек с СШТ.
Следовательно, назначение половых стероидов должно быть отложено насколько это
возможно, несмотря на то, что отсроченное назначение эстрогенов может привести к
нежелательным последствиям и замедлению костной минерализации [15]. В связи с
этим до настоящего времени вопрос о сроках начала терапии гормоном роста и
препаратами эстрогенов окончательно не решен. Основные рекомендации по вопросам
лечения гормоном роста сводятся к тому, что необходимо начинать терапию
соматропином, как только рост пациента с СШТ окажется ниже 50-й перцентили
кривой роста здоровых девочек и может начинаться даже с 2-летнего возраста.
Заместительная гормональная терапия эстрогенами должна начинаться в возрасте не
ранее 12 и не позднее 15 лет [26].
Belgian Study Group for Pediatric Endocrinology провела
ретроспективное исследование показателей роста и полового развития у 186 больных
с СШТ в зависимости от сроков начала терапии гормоном роста и препаратами
эстрогенов. Результаты свидетельствовали о том, что лечение гормоном роста
приводило к увеличению окончательного роста у большинства девочек с СШТ.
Окончательный рост у леченных пациентов составил в среднем 151,7 ± 6,0 см, что
на 8,3 см выше, чем у нелеченных девочек с СШТ. При этом возраст начала терапии
гормоном роста не влиял на конечный рост. Также не оказывал влияния на
показатели конечного роста спонтанный или отсроченно индуцированный эстрогенами
пубертат [19].
В соответствии с принятыми на V Международном совещании по
синдрому Тернера в 2000 г. рекомендациями, наиболее эффективным средством
лечения низкорослости у больных с гипергонадотропным гипогонадизмом являются
препараты гормона роста человека (Генотропин, Нордитропин, Хуматроп, Сайзен),
которые вводятся ежедневно подкожно в вечерние часы в суточной дозе 0,05 мг/кг
массы тела. Терапию гормоном роста прекращают, когда костный возраст достигает
15 лет, а скорость роста падает до 2 см в год.
Заместительную терапию эстрогенами рекомендуют начинать в
возрасте 14–15 лет, когда достигнут рост, близкий к конечному. Препаратами
выбора для инициации пубертата у девочек в настоящее время являются
конъюгированные эстрогены (Премарин 625 мкг в сутки) и производные
бета-эстрадиола (Эстрофем, Прогинова 1 мг в сутки). Возможно также наружное
применение эстрогеновых препаратов в виде гелей (Дивигель). Через 12–18 месяцев
монотерапии эстрогенами переходят к циклической терапии
эстроген-прогестагеновыми препаратами [1, 3, 9, 25]. Длительность заместительной
гормональной терапии — до возраста наступления менопаузы у здоровых женщин (до
50 лет) [10]. Адекватность индивидуального подбора лечения оценивают через 3 и 6
месяцев.
Широкое развитие методов экстракорпорального оплодотворения
позволяет женщине с СШТ вынашивать беременность и рожать детей. При достижении
адекватного полового развития возможно возникновение беременности путем
экстракорпорального оплодотворения с помощью донорской яйцеклетки. Для девочек,
имеющих спонтанный, но кратковременный период овариальной активности, возможна
криоконсервация ооцитов с последующим их оплодотворением и внедрением в
эндометрий пациентки, желающей иметь ребенка. В подобных случаях необходимо
предварительное генетическое тестирование эмбриона.
У девочек старше 8 лет лечение гормоном роста рекомендуют
сочетать с оксандролоном — неароматизирующимся анаболическим стероидом,
обладающим минимальной андрогенной активностью [24]. К настоящему времени в
литературе отсутствуют результаты долгосрочных наблюдений по применению
гормональной заместительной терапии препаратами эстрогенов и лечению гормоном
роста в сочетании с оксандролоном при СШТ. Вместе с тем известен большой ряд
проблем, возникающих в течение жизни этих больных, связанных с клиническими
особенностями заболевания.
При СШТ общая заболеваемость пациенток выше, чем в популяции.
Относительный риск (ОР) развития эндокринных заболеваний выше в 4,9 раза. В том
числе риск развития аутоиммунного тиреоидита превышает 16 раз, сахарного диабета
1-го типа — 11 раз, сахарного диабета 2-го типа — 4 раза. Более чем в два раза у
этих пациенток увеличен риск развития ишемической болезни сердца и гипертонии,
сосудистых заболеваний мозга и атеросклероза. Наблюдается повышенный риск
развития цирроза печени (ОР — 5,7), остеопороза (ОР — 10,1). Относительный риск
возникновения всех раковых заболеваний составляет 1,35, в то время как риск
развития рака толстой и прямой кишки значительно повышен (4,94). По итогам
когортного исследования, проведенного в Великобритании, относительный риск
смерти у больных с СШТ превысил 4 раза вследствие заболеваний нервной,
пищеварительной, сердечно-сосудистой, дыхательной и мочеполовой систем [27].
Большую долю в увеличении заболеваемости и смертности при СШТ
отводят врожденным и приобретенным заболеваниям сердца. Характерными для СШТ
являются такие врожденные пороки, как коарктация аорты, двустворчатый аортальный
клапан. Двустворчатый аортальный клапан является наиболее частой находкой и
встречается у 13–34% больных с СШТ, в общей популяции этот порок встречается с
частотой 1–2%. Коарктацию аорты обнаруживают у 4–14% больных с СШТ,
преимущественно при кариотипе 45Х. По данным V. P. Sybert у 56% больных с СШТ
выявляется патология сердечно-сосудистой системы. Врожденные пороки сердца,
такие как: коарктация аорты, незаращение межжелудочковой и межпредсердной
перегородок, транспозиция сосудов, сердца, могут приводить к гемодинамическим
нарушениям [3, 14, 16, 22].
У 30% девочек с СШТ при амбулаторном суточном мониторировании
артериального давления выявляется артериальная гипертензия легкой степени, у 50%
выявляется ненормальный профиль суточных колебаний артериального давления. У
взрослых пациенток с СШТ было отмечено значительное повышение артериального
давления по сравнению со сходной по возрасту контрольной группой, причем у
половины из них была клинически выраженная артериальная гипертензия [20].
Несмотря на то, что ишемическая болезнь сердца и цереброваскулярные нарушения у
больных с СШТ встречаются значительно чаще, чем в популяции, показатели
липидного спектра крови при этом синдроме не отличаются от таковых в группе
контроля.
В литературе описано более 60 случаев дилятации или расслоения
аорты [11]. Увеличение заболеваемости сердечно-сосудистыми заболеваниями
связывают с хронической недостаточностью эстрогенов. Вместе с тем назначение
гормональной заместительной терапии препаратами эстрогенов и лечение гормоном
роста определяют необходимость углубленного кардиологического обследования с
учетом возможного влияния терапии на функциональное состояние сердца и
магистральных сосудов. Принимая во внимание развитие программ
экстракорпорального оплодотворения, можно предположить увеличение в будущем
количества беременностей у пациенток с СШТ [12]. При этом беременность может
увеличить риск последующего расслоения аорты.
У 80% пациенток среднего возраста с СШТ наблюдается повышение
уровня печеночных ферментов в крови, которое не связывают с заболеваниями
печени. Вместе с тем результаты эпидемиологических исследований Gravholt C. H.
et al. свидетельствуют о повышенной частоте цирроза печени при СШТ. При изучении
биоптатов печени у 27 больных с СШТ, имевших повышенные уровни печеночных
ферментов, были обнаружены различные патологические морфологические изменения,
включая выраженную узловую регенеративную гиперплазию, множественную фокальную
узловую гиперплазию, цирроз с облитерирующей портальной флебопатией, портальный
фиброз, воспалительные инфильтраты, неалкогольный жировой гепатоз.
Авторы сделали заключение о том, что основной причиной таких
морфологических изменений в печени при СШТ являются сосудистые нарушения
врожденного характера и неалкогольный жировой гепатоз. При этом была исключена
роль терапии эстрогенами в формировании патологии. Более того, лечение половыми
стероидами независимо от пути их введения (таблетированная или трансдермальная
формы 17 бета-эстрадиола) приводило к снижению повышеннных уровней сывороточной
аланинаминотрансферазы, гамма-глутаминтрансферазы, щелочной фосфатазы.
Показатели снижались в большей степени при терапии этинилэстрадиолом по
сравнению с конъюгированными эстрогенами. Полученные результаты позволили
сделать заключение о протективном действии эстрогенов в поддержании нормальной
функции печени у пациенток с СШТ [13].
Большое количество исследований посвящено вопросам состояния
костной системы и минерального обмена при СШТ. Исследователи обнаружили, что
остеопороз и переломы при этом заболевании встречаются значительно чаще, чем в
общей популяции. При этом снижение минеральной плотности костей повышает риск
возникновения переломов любой локализации и в любом возрасте, включая детский.
Механизм развития остеопороза при данной патологии до конца не установлен.
Гормональные нарушения, наблюдаемые при СШТ, способствуют формированию
остеопороза [4, 8]. Дефицит эстрогенов в период полового развития подавляет
эндоостальный рост кортикального слоя костной ткани. Это приводит к нарушению
формирования трабекулярной зоны кости. При сохраняющемся низком уровне
эстрогенов у больных система соматотропный гормон — инсулиноподобный фактор
роста в период полового развития не активизируется. В результате дефицита
гормона роста и ИФР-1 происходит недостаточное образование костной ткани.
Рядом работ показано, что адекватная заместительная терапия
препаратами эстрогенов в сочетании с гормоном роста способствует нормализации
костной массы у больных с СШТ [25]. Вместе с тем до настоящего времени не
опубликовано результатов долгосрочных исследований по изучению эффектов
эстрадиола в сочетании с гормоном роста при лечении СШТ. Необходимость таких
исследований определяется формированием оптимальной терапии в подростковом
возрасте для достижения двух целей. Первая заключается в нормализации костной
массы и сохранении минеральной плотности костей без риска влияния на конечный
рост.
Вторая — своевременная индукция полового созревания для
формирования вторичных половых признаков. Исследования Khastgir et al. показали,
что применение 2 мг эстрадиола или его эквивалента для заместительной
гормональной терапии при СШТ является недостаточным как в отношении формирования
оптимальной костной массы, так и в отношении формирования вторичных половых
признаков. Однако неизвестно, как более высокие дозы эстрогенов могут влиять на
другие показатели у взрослых пациенток [18].
У значительной части подростков и взрослых больных с СШТ
выявляются различные нарушения углеводного обмена. Чаще встречаются нарушенная
толерантность к глюкозе и сахарный диабет 2-го типа [7, 17]. Согласно
современным рекомендациям гормональная заместительная терапия препаратами
эстрогенов при СШТ продолжается до возраста естественной менопаузы (50–55 лет).
При этом сведений о долгосрочном влиянии эстрогенов на показатели углеводного
обмена нет.
Очевидно, что основными задачами лечения этих пациентов являются
увеличение конечного роста, формирование вторичных половых признаков,
профилактика остеопороза. Однако остается открытым вопрос о возрасте, когда
необходимо начинать лечение, о дозах и схемах комбинации препаратов,
стимулирующих рост и половое созревание и предотвращающих развитие осложнений со
стороны костной системы.
Литература
-
Дедов И. И., Семичева Т. В., Петеркова В. А. Половое развитие детей: норма и
патология. М., 2002. С. 160–164.
-
Дедов И. И., Тюльпаков А. Н., Петеркова В. А. Соматотропная недостаточность.
М.: ИндексПринт, 1998. С. 6–32, 38–44, 132, 206.
-
Дедов И. И., Петеркова В. А., Семичева Т. В., Волеводз Н. Н. Синдром
Шерешевского-Тернера. М., 2002. 47 c.
-
Драгун С. А. Оценка состояния минеральной плотности костной ткани, костного
метаболизма, углеводного обмена, органов репродуктивной системы и иммунного
статуса у больных с синдромом Шерешевского-Тернера в разные возрастные
периоды: автореф. дис. канд. мед. наук. М., 2006. 23 с.
-
Коледова Е. Б. Соматотропная функция гипофиза у девочек с синдромом
Шерешевского-Тернера: автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1995. 21.
-
Петеркова В. А., Гончаров Н. П., Семиченко Т. В. и др. Соматотропная функция
гипофиза у девочек с синдромом Шерешевского-Тернера // Пробл. эндокрин.
1997. № 1, с. 14–18.
-
Bakalov V. K., Cooley M. M., Quon M. J. et al. Impaired insulinsecretion in
the Turner metabolic syndrome // J Clin EndocrinolMetab. 2004; 89 (7):
3516–3520.
-
Breuil V., Euller-Ziegler L. Gonadal dysgenesis and bone metabolism // Joint
Bone Spine. 2001; 68: 1: 26–33.
-
Chernausek S. D., Attie K. M., Cara J. F. et al. Growth hormone therapyof
Turner syndrome: the impact of age of estrogen replacement onfinal height.
Genentech, Inc., Collaborative Study Group // J ClinEndocrinol Metab. 2000;
85: 7: 2439–2445.
-
Elsheikh M., Dunger D. B., Conway G. S., Wass J. A. H. Turner’s Syndromein
Adulthood // Endocr Rev. 2002; 23: 1: 120–140.
-
Elsheikh M., Casadei B., Conway G. S., Wass J. A. Hypertensionis a major
risk factor for aortic root dilatation in women withTurner’s syndrome //
Clin Endocrinol (Oxf). 2001; 54 (1): 69–73.
-
Foudila T., Soderstrom-Anttila V., Hovatta O. Turner’s syn drome and
pregnancies after oocyte donation // Hum Reprod 1999; 14 (2): 532–535.
-
Gravholt C. H., Naeraa R. W., Nyholm В. et al. Glucose metabolism, lipid
metabolism, and cardiovascular risk factors inadult Turner syndrome: the
impact of sex hormone replacement // Diabetes Care. 1998; 21 (7): 1062–1070.
-
Guarneri M. P., Abusrewil S. A., Bernasconi S. et al. Turner’s syndrome //
Pediatr Endocrinol Metab. 2001; 14: Suppl 2: 959–965.
-
Guttmann H., Weiner Z., Nikolski E. et al. Choosing an oestrogen replacement
therapy in young adult women with Turnersyndrome // Clin Endocrinol (Oxf).
2001; 54 (2): 159–164.
-
Ho V. B., Bakalov V. K., Cooley M. et al. Major vascular anomaliesin Turner
syndrome: prevalence and magnetic resonanceangiographic features //
Circulation. 2004; 110 (12): 1694–1700.
-
Igarashi Y., Ogawa E., Fujieda K., Tanaka T. Treatment of Turnersyndrome
with transdermal 17-p-estradiol. In: Basic and clinicalapproach to Turner
syndrome. I. Hibi, K. Takano, eds. Amsterdam: Elsevier. 1993; 197–202.
-
Khastgir G., Studd J. W., Fox S. W. et al. A longitudinal study of the
effect of subcutaneous estrogen replacement on bone in young women with
Turner’s syndrome // J Bone Miner Res. 2003; 18 (5): 925–932.
-
Massa G., Heinrichs C., Verlinde S. et al. Late or delayed induced or
spontaneous puberty in girls with Turner syndrome treated with growth
hormone does not affect final height // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003; 88
(9): 4168–4174.
-
Nathwani N. C., Unwin R., Brook C. G., Hindmarsh P. C. Bloodpressure and
Turner syndrome // Clin Endocrinol (Oxf). 2000; 52 (3): 363–370.
-
Rosenfeld R. L., Devine N., Hunold J. et al. Salutary effects of combining
early very low-dose systemic estradiol with growth hormone therapy in girls
with Turner syndrome // J. Clin Endocrinol Metab. 2005. 90 (12): 6424–6430.
-
Ranke M. B., Saenger P. Turner’s syndrome //Lancet. 2001; 358: 9278:309–314.
-
Rosenfeld R. G., Tesch L. G., Rodriguez-Rigau L. J. Recommendationsfor
diagnosis, treatment, and management of individuals with Turnersyndrome //
Endocrinologist. 1994; 4: 351–358.
-
Rudman D., Goldsmith M., Kutner M., Blackston D. Effect of growthhormone and
oxandrolone singly and together on growth rate ingirls with X chromosome
abnormalities // J Pediat. 1980; 96: 1: 132–135.
-
Saenger P., Wikland K. A., Conway G. S. et al. Recommendationsfor the
diagnosis and management of Turner syndrome // J ClinEndocnnol Metab. 2001;
86 (7): 3061–3069.
-
Soriano-Guillen L., Coste J., Ecosse E. et al. Adult height and pubertal
growth in Turner syndrome after treatment with recombinant growth hormone //
J. Clin. Endocrinol Metab. 2005. 90 (9): 5188–5196.
-
Swerdlow A. J., Hermon C., Jacobs P. A. et al. Mortality and can cer
incidence in persons with numerical sex chromosome abnormalities: a cohort
study // Ann Hum Genet. 2001; 65 (part 2): 177–188.
Статья опубликована в журнале
Лечащий Врач