Главная    Med Top 50    Реклама  

  MedLinks.ru - Вся медицина в Интернет

Логин    Пароль   
Поиск   
  
     
 

Основные разделы
· Разделы медицины
· Библиотека
· Книги и руководства
· Словари
· Рефераты
· Доски объявлений
· Психологические тесты
· Мнение МедРунета
· Биржа труда
· Почтовые рассылки
· Популярное · Медицинские сайты
· Зарубежная медицина
· Реестр специалистов
· Медучреждения · Новости медицины
· Новости сервера
· Пресс-релизы
· Медицинские события · Быстрый поиск
· Расширенный поиск
· Поиск врачей
· Вопросы доктору
· Гостевая книга
· Чат
· Рекламные услуги
· Публикации
· Экспорт информации
· Для медицинских сайтов

Рекламa
 

Статистика



Статьи / Педиатрия и неонатология | Опубликовано 20-11-2017
Размер шрифта: 12px | 16px | 20px

Педиатрия и неонатология
Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.


Клинические особенности антифосфолипидного синдрома у детей

Г. А. Новик, доктор медицинских наук, профессор
Н. М. Калинина, доктор медицинских наук, профессор
Л. Н. Аббакумова, кандидат медицинских наук, доцент
К. Г. Кикнадзе

СпбГПМА, Санкт-Петербург

Изучение антифосфолипидного синдрома (АФС) началось в 1907 г. с разработки Васcерманом лабораторного метода диагностики сифилиса. Впервые АФС описал в 1986 году английский ревматолог Hughes G. С этого времени начинается интенсивное изучение патофизиологических и клинических особенностей АФС. Критерии диагностики АФС, которые были сформулированы в октябре 1998 г. на VIII Международном симпозиуме [1], делятся на клинические и лабораторные. Нужно отметить, что эти критерии разработаны для диагностики АФС у взрослых и не учитывают особенностей детского возраста.

АФС — системное аутоиммунное заболевание: с артериальным или венозным тромбозом различной локализации, с невынашиванием беременности (спонтанные аборты, выкидыши, внутриутробная гибель плода) и с высоким титром патогенетически значимых антител к фосфолипидам (ФЛ) — таких как антитела к фосфолипидам (антитела к ФЛ), антитела к кардиолипинам (антитела к КЛ), антитела к волчаночному антикоагулянту (ВА) и антитела к кофакторным белкам (протромбин, протеин С, протеин S, аннексин V, простациклин) и бета2-гликопротеин I (бета2-ГП-I).

Выявление АФС в педиатрии имеет важное прогностическое значение, поскольку предполагает высокий риск тромбозов, а также определяет течение и исход основного заболевания. В 1972 г. впервые была отмечена ассоциация между наличием циркулирующего антикоагулянта и сосудистым тромбозом у детей с системной красной волчанкой [2]. В 2000 г. был создан официальный сайт «Европейский форум антифосфолипидных антител», где регистрируются дети с наличием антител к фосфолипидам. На основании данной базы в 2006 году была опубликована рабочая классификация АФС у детей.

Диагноз АФС для ребенка является достоверным при наличии клинического критерия и хотя бы одного лабораторного критерия.

Выделяют несколько клинических вариантов АФС у детей. Первичный антифосфолипидный синдром (ПАФС) — развивается у лиц без аутоиммунных заболеваний. Вторичный антифосфолипидный синдром (ВАФС) развивается у больных с ревматическими и аутоиммунными заболевания, со злокачественными новообразованиями, при применении ряда лекарственных препаратов (гормональных, контрацептивных, психотропных веществ, новокаинамида, высоких доз интерферона альфа), инфекционными заболеваниями (герпетическая инфекция, микоплазмоз). Катастрофический АФС — мультисистемные, преимущественно органные тромбозы на уровне микроциркуляторного русла с высоким титром антител к ФЛ, диссеминированная внутрисосудистая активация с тромбозом в сосудах с небольшим диаметром, полиорганные поражения.

Диагностирующим критерием для катастрофического АФС у детей является вовлечение в тромботический процесс не менее трех систем с гистологическим подтверждением микроваскулярной окклюзии и наличием антифосфолипидных антител (АФА). Неонатальный АФС — эта редкая патология имеет место у новорожденных детей при передаче тромботических факторов трансплацентарным путем от матерей с высокими АФА. Часто беременность на фоне высоких титров АФА разрешается мертворождением плода на раннем этапе гестации. Серологические варианты АФС — серопозитивный и серонегатвный АФС. В настоящее время диагноз «серонегативный АФС» ставится с очень большой осторожностью, после исключения всех других возможных тромбофилий.

Наиболее распространенными формами АФС у детей являются ПАФС и ВАФС. Диагноз ПАФС правомочен при наблюдении не менее 5 лет с момента выявления первых признаков заболевания, т. к. возможна не только трансформация ПАФС во вторичный, но и начало аутоиммунного заболевания с тромбозами и тромбоцитопенией.

J. C. Pittte и соавторы (1993) разработали ряд критериев, исключающих ПАФС. Это эритема лица (бабочка), дискоидная эритема, изъязвление слизистой рта или глотки, артриты, плевриты (без тромбоэмболии легочной артерии или левожелудочковой недостаточности), перикардит (исключается инфаркт миокарда или уремия), персистирующая протеинурия более чем 0,5 г/сут (наличие иммунокомплексного гломерулонефрита), лимфопения менее 1000 клеток в 1 мкл, антитела к нативной ДНК, антитела к экстрагированным ядерным антигенам, антинуклеарные антитела в высоком титре, прием препаратов, индуцирующих выработку антител к ФЛ.

Клинические признаки АФС разнообразны и зависят от локализации невоспалительной тромботической васкулопатии сосудистого русла.

При венозных тромбозах отмечается поражение глубоких вен нижних конечностей. У некоторых детей может развиться и тромбоз легочной артерии, правда, очень редко. Характерен тромбоз венозных сосудов почек, печени, глаз и мезентеральных сосудов.

Артериальный тромбоз у детей отмечается в церебральных артериях. Клиническая манифестация данной патологии — транзиторная ишемическая атака головного мозга или значительно реже — инсульт. Тромботическая васкулопатия характерна для артерий почек, печени и мезентеральных сосудов.

Локализация артериально-венозных тромбозов определяет разнообразие клинических проявлений АФС.

Высокий титр антифосфолипидных антител обусловливает широкий спектр патологии центральной и периферической нервной системы: транзиторная ишемическая атака головного мозга, окулярная нейропатия, внезапная тугоухость, парциальные судороги, эписиндром, хорея, транзиторная общая амнезия и психоз.

Клинические проявления поражения сердечно-сосудистой системы вариабельны и характеризуются поражением клапанов сердца, миокарда, артериальной гипертензией и внутрисердечными тромбами.

Кожные проявления АФС разнообразны и проявляются в первую очередь сетчатым ливедо — это сосудистая сеточка в виде синеватых пятен на голенях, ступнях, бедрах, кистях, особенно хорошо выявляемая при охлаждении. Возможна поверхностная сыпь в виде точечных геморрагий, напоминающих васкулит, или кровоизлияние в подногтевое ложе, подошвенная и ладонная эритема и кожные узелки. Наиболее тяжелые кожные проявления АФС — это некроз кожи дистальных отделов нижних конечностей и хронические язвы голеней.

Целью настоящего исследования является анализ клинических, лабораторных и иммунологических показателей у детей с АФС.

Методы исследования

Анамнез заболевания и жизни (наследственный анамнез), «стандартные» методы лабораторной диагностики (клинический анализ крови с тромбоцитограммой, определение свертываемости и длительности кровотечения), коагулограмма, определение уровня гомоцистеина, биохимическое исследование крови. Инструментальные исследования: ЭКГ, УЗИ сердца, рентгенография органов грудной клетки, фиброгастродуоденоскопия, УЗИ брюшной полости и почек, больным с нарушением мозгового кровообращения УЗДГ сосудов головного мозга и при необходимости МРТ.

Методы иммунологического анализа включали определение гетерогенной группы АФА. Использовались Антифосфолипид скрин (Orgentec, Германия), работающий по принципу непрямого твердофазного ИФА-ELISA. Он разработан для количественного определения аутоантител класса IgG и IgM к фосфолипидам. Ячейки планшета покрыты высокоочищенными человеческими фосфолипидами (кардиолипином, фосфатидил-серином, фосфатидил-инозитолом, фосфатидиловой кислотой). У всех детей определяли анти бета2-ГП-I антитела и проводили исследование системы гемостаза. Комплекс современных стандартизованных тестов, оценивающих состояние всех звеньев системы гемостаза, включал: сосудисто-тромбоцитарный гемостаз, агрегационную функцию тромбоцитов с определением спонтанной агрегации, АДФ — агрегацию с максимальной и субпороговой концентрацией индуцера. О наличии волчаночного антикоагулянта в плазме крови судили по удлинению времени свертывания крови in vitro при проведении фосфолипид-зависимых коагуляционных тестов. Согласно рекомендациям I Международного рабочего совещания, определения ВА осуществляли в три этапа.

Общая характеристика пациентов

Исследуемую группу составил 91 пациент с различными клиническими проявлениями АФС, проходивший стационарное лечение в кардиоревматологическом отделении ДГБ № 2 г. Санкт-Петербурга и педиатрическом отделении № 3 СПбГПМА.

Возраст детей составил от 2 до 18 лет (средний возраст 13,12 года), из них 59 девочек (64,80%) и 32 мальчика (35,20%). Дети в возрасте до 6 лет составили 5,56%, от 6 до 12 — 16,67%, дети старше 12 лет — 77,78%.

Клиническая картина АФС в связи с поражением различных органов и систем разнообразна.

Одним из ведущих клинических признаков АФС у детей является ливедо (сетчатость кожных покровов), которое встречалось одинаково часто как при ВАФС, так и при ПАФС. Нужно отметить, что усиление венозной сети на коже было более характерным для ВАФС (p < 0,05).

Поражение ЦНС проявлялось энцефалопатией, мигренеподобными головными болями с тенденцией к артериальной гипертензии и чаще наблюдалось у детей с отягощенным наследственным анамнезом. У детей с ПАФС достоверно чаще отмечалась отягощенная наследственность по варикозной болезни вен (p < 0,005), по артериальной гипертензии (p < 0,0005), по инсульту (p < 0,005), по инфаркту (p < 0,005) по сравнению с детьми, страдающими ВАФС. У детей с ПАФС клинические проявления поражения ЦНС проявлялись в виде эписиндрома, полинейропатии и мигренеподобными головными болями, в то время как при ВАФС — цереброваскулитом (р < 0,005). Нарушения со стороны гемостаза клинически проявлялись геморрагической сыпью и частыми носовыми кровотечениями у детей с ПАФС в 43,80%, при ВАФС в 22,60% (p < 0,005).

Результаты нашего исследования показали, что у детей с ВАФС, имеющих высокие титры аФЛ и анти бета2-ГП-I антитела, достоверно чаще отмечалось поражение легких, сердца, почек, что необходимо учитывать при ведение этих детей с тем, чтобы своевременно выявить пациентов с группой риска венозно-артериального тромбоза.

Характеристика и частота тромботических осложнений у детей с АФС

Наиболее часто отмечался тромбоз мелких сосудов кожи: ладонный и подошвенный тромбоваскулит с очагами поверхностного некроза, трофические язвы и livedo reticularis. У 5 детей (12,5%) была диагностирована почечная тромботическая микроангиопатия с гематурией и протеинурией различной степени выраженности, почечной недостаточностью острого периода и злокачественной артериальной гипертензией. Поражение ЦНС было выявлено у 5 детей, у одного ребенка течение основного заболевания осложнилось инсультом, а у остальных были стойкие проявления ишемической энцефалопатии, в виде нарушения когнитивных функций (памяти, внимания, мышления) и неустойчивого настроения. У двоих детей отмечался судорожный синдром.

Для наглядного представления пациентов с АФС приводим выписки из историй болезни из группы наблюдения.

Мальчик К., 16 лет, дебют заболевания отмечался 4 года назад осенью, когда появились зуд и отечность V пальцев обеих стоп. Через 2 года дефигурация нескольких пальцев кистей рук с зудом кожных покровов, сопровождавшимся нейтрофилезом и ускорением СОЭ до 35 мм/час. На холоде отмечалась отечность мягких тканей в области кистей рук с изменением цвета кожи в виде побледнения, сменяющегося цианозом с реактивной гиперемией и ощущением покалывания в пальцах. В дальнейшем состояние трактовалось как синдром Рейно и на фоне сосудистых препаратов отмечалась положительная динамика. В течение последнего года у мальчика отмечено варикозное расширения вен нижних конечностей, появление на внутренней поверхности правого бедра двух плотных узелков, сопровождающееся болевым синдромом и синюшным цветом кожи над ними. Ребенок также страдает частыми головными болями и кровотечением из носа. Из анамнеза наследственности известно, что у матери ребенка варикозное расширение вен нижних конечностей, частые мигреноподобные головные боли, кровотечение из носа, два выкидыша на 10-й и 12-й неделе беременности неясного генеза, кроме этого — ее сестра скончалась от СКВ.

На основании инструментального обследования у ребенка были выявлены: тромбоз вен нижних конечностей, наличие высоких титров антител к АФА и бета2-гликопротеину I, класса IgM и IgG, а также антифосфолипидные антитела волчаночного типа. На фоне антиагрегантной и антикоагулянтной как системной, так и местной терапии купировался болевой синдром, цианотический оттенок кожи в области узелков. На основании клинико-лабораторных, инструментальных показателей, семейного анамнеза и эффективности антиагрегантной и антикоагулянтной терапии диагноз ребенка трактуется как «АФС на фоне синдрома Рейно». Требуется дальнейшее наблюдение с соответствующей терапией и наблюдением за динамикой лабораторных показателей, а также данных инструментального обследовании в связи возможным риском дебюта системного ревматического заболевания.

Девочка М. в возрасте 12 лет госпитализирована экстренно на четвертые сутки болезни с жалобами на боли в животе, повышение температуры. Диагностирован острый аппендицит. Выполнена лапароскопическая аппендектомия. Диагностирован гангренозно-перфоративный аппендицит, оментит, разлитой перитонит. При сборе дополнительного анамнеза стало известно, что в течение последних двух лет до развития заболевания у девочки отмечался субфебрилитет, а весной прошлого года два эпизода немотивированных синкопальных состояний. Наследственность: дядя по линии отца страдает системной красной волчанкой.

С момента поступления обращало на себя внимание наличие протеинурии до 2 г/л, высоких цифр СОЭ 70–80, позднее была отмечена гиперемия лица по типу «бабочки». Иммунологическое обследование выявило высокие титры антинуклеарного фактора, антител к ДНК, антикардиолипиновых антител и волчаночного антикоагулянта. За время госпитализации у ребенка развивалась поздняя спаечная тонкокишечная непроходимость, острый панкреатит с последующим панкреанекрозом, поражения ЦНС по типу острых транзиторных ишемических нарушений (угнетение сознания, дезориентация) с последующим присоединением тонико-клонических судорог (два эпизода) с полной утратой сознания, три парциальных эпизода судорог с вовлечением мимической мускулатуры без утраты сознания, данная симптоматика развилась на фоне артериальной гипертензии (АД 180/110).

На основании отягощенной наследственности, анамнестических данных, клинико-лабораторных, иммунологических, инструментальных показателей, а также дебюта и течения заболевании у девочки диагноз трактовался как системная красная волчанка с полиорганным поражением, АФС, нефрит с нефротическим синдромом, цереброваскулит, миоперикардит, плеврит, пневмонит, поражение сосудов желудочно-кишечного тракта. Ребенок за время госпитализации получал гормональные, цитостатические препараты, антиагреганты, антикоагулянты, несколько курсов антибактериальных препаратов и симптоматические препараты. Был проведен ряд оперативных вмешательств. В итоге девочка в удовлетворительном состоянии (на фоне отрегулированной базисной терапии) находится под наблюдением кардиоревматолога в условиях амбулаторного и периодически стационарного лечения (в целях отслеживании клинико-лабораторных показателей и коррекции терапии).

Девочка В. с 13 лет наблюдалась с жалобами на головные боли, иногда сопровождающиеся тошнотой и рвотой, приносящие облегчение в состоянии. Через год отмечался острый эпизод нарушения речи, затем сознания. По клиническим проявлениям и результатам МРТ выставлен диагноз: «спонтанное субарахноидальное кровоизлияние». Выявлен высокий титр антител к АФА и бета2-гликопротеину I (класса IgM и IgG), а также антифосфолипидные антитела волчаночного типа.

При обследовании показателей внутрисосудистой активации тромбоцитов выявлено увеличение суммы активных форм тромбоцитов. Диагноз на основании клинико-лабораторных, инструментальных и иммунологических данных трактовался как первичный антифосфолипидный синдром. Получала антиагрегантные, антикоагулянтные и сосудистые препараты. Через два года была госпитализирована с жалобами на боли в животе. В связи с подозрением на кишечное кровотечение (при поступлении отмечался стул с большим количеством крови и слизи) была проведена диагностическая лапароскопия и лапаротомия. В результате обследования был выявлен терминальный илеит. На фоне терапии состояние девочки стабилизировалось. Находится под наблюдением ревматолога, получает терапию, которая корригируется на основании иммунологических и клинико-лабораторных показателей.

Ведение больных АФС представляет серьезную проблему. В основе АФС лежат различные патогенетические механизмы, приводящие к тромбозам. Гетерогенность клинических проявлений АФС, отсутствие общепризнанных клинических и лабораторных показателей, позволяющих прогнозировать рецидивирование тромбозов, существенно усложняет выбор медикаментозной терапии больных с АФС. Например, развитие повторных тромбозов не всегда коррелирует с изменением титров антител к ФЛ и активностью основного заболевания при вторичном АФС.

Лечение больных АФС основывается на назначении непрямых антикоагулянтов и антиагрегантов (низкие дозы аспирина), которые широко используются для профилактики тромбозов, не связанных с АФС. У больных с ВАФС, кроме того, проводится лечение основного заболевания.

Имеются сообщения об эффективности плазмафереза, введения внутривенного иммуноглобулина, простациклина, фибринолитических препаратов, препаратов рыбьего жира у женщин с акушерской патологией. Лечение плазмаферезом, высокими дозами ГК (в том числе пульс-терапия) и цитостатиками используется при лечении «катастрофического» АФС.

Таким образом, изучение АФС остается одной из наиболее актуальных мультидисциплинарных проблем медицины. Для определения адекватной терапии этого заболевания необходимо объединение усилий специалистов различных областей медицины — педиатров, ревматологов, кардиологов, невропатологов, акушеров-гинекологов, иммунологов.

Литература

  1. Wilson W. A., Gharavi A. E, Koike T. et al. International consensus statement on preliminary classification criteria for definite antiphospholipid syndrome // Arthr. Rheum. 1999,42, 1309–1311.
  2. Olive D., Andreґ E., Brocard O. et al. Lupus eґ rytheґ mateux disseґ mineґ reveґ leґ par des thrombophleґ bites des membres inferieurs // Arch Fr Pediatr. 1979; 36 (9): 95.
  3. Font J. Lopez-Soto A., Cervera R. et al. The primary antiphospholipid syndrome antiphospholipid antibody patern and clinical features of series of 23 patients autoimmunity. 1991,9, 69–75.
  4. Shi W., Chong B. H., Chesterman C. N. b2-glycoprotein I is a requirement for anticardiolipin antibodybinding to activated platelets: differences with lupus anticoagulants // Blood. 1993,81: 1255–1262.
  5. Arvieux J., Roussel B., Pouzol P., Colomb M. G. Platelet activating properties of murine monoclonalantibodies to beta2-glycoprotein I // Thromb Haemost. 1993, 70: 336–341.
  6. Arvieux J., Jacob M. C., Roussel B., Bensa J. C., Colomb M. G. Neutrophil activation by anti-b2-glycoproteinI monoclonal antibodies via Fcг receptor II // J Leukoc Biol. 1995;57: 387–394.
  7. Font J., Espinosa G., Tassies D. et al. Etteftc of beta2-glycoprotein I and monoclonal anticardiolipin antibodies in platelet interaction with subendothelium under flow conditions //Arthritis Rheum. 2002, 46: 3283–3289.
  8. Lutters B. C., Derksen R. H., Tekelenburg W. L., Lenting W. L., Arout H., de Groot P. G. Dimers of beta2-glycoprotein I increase platelet deposition to collagen via interaction with phospholipids and the apolipoprotein E receptor 2’ // J Biol Chem. 2003, 278: 33831–33838.
  9. Barreirinho S., Ferro A., Santos M. et al. Inherited and acquired risk factors and their combined effects in pediatric stroke // Pediatr. Neurol. 2003, 28, 134–138.
  10. Cardo E., Monros E., Cobome C. et al. Children with stroke: polymorphism of the MTHFR gene, mild hyperhomocysteinemia, and vitamin status // J. Child. Neurol. 2000,15, 295–298.
  11. Kynch J., Han C., Nee L. et al. Prothrombotic factorsin children with stroke or porencephalya // Pediatrics. 2005, 447–453.
  12. Torres J. D., Cardona H., Alvares L. Inherited thrombophilia is associated with deep vein thrombosis in a Colombian population // Am. J. Haematol. 2006, 81 (12), 933–937.
  13. Asherson R. A. Primary antiphospholipid syndrome // J. Rheumatol. 1988. Vol. 15, p. 1742–1746.
  14. Asherson R. A., Harris E. N. Anticardiolipin antibodies-clinical association // Postgrad. Med. J. 1986. Vol. 62. P. 1081–1087.

Статья опубликована в журнале Лечащий Врач





Если вы заметили орфографическую, стилистическую или другую ошибку на этой странице, просто выделите ошибку мышью и нажмите Ctrl+Enter. Выделенный текст будет немедленно отослан редактору
Закладки  Получить код  Оставить комментарий  Версия для печати  Отправить ссылку на публикацию по e-mail  Оценить материал

Коды ссылок на публикацию

Постоянная ссылка:


BB код для форумов:


HTML код:

Оцените публикацию
Рейтинг: 4.0/10 (всего оценок - 2)

 Мнение МедРунета


 Комментарии

Важно: если Вы не еще не зарегистрированы, как пользователь нашего сайта, или зарегистрированы, но не авторизированны, рекомендуем перед добавлением комментария зарегистрироваться или пройти авторизацию. Это позволит связать все ваши комментарии с вашей учетной записью и заполнять часть полей автоматически.

Все комментарии проходят премодерацию. Для того чтобы ваш комментарий стал виден, он должен быть одобрен модератором. Данная форма предназначена только для публикации комментариев, вопросы по диагностике и лечению Вы можете задать в медицинских конференциях "Вопросы доктору. Поля, помеченные *, являются обязательными к заполнению.

Ваше имя: * *
Не более 60 символов.
Ваш e-mail: *

*
Не публикуется в свободном доступе. Формат ввода: | moyemail@site.ru |
Заголовок * *
Заголовок начинается с большой буквы. Точка в конце не ставится. Не более 255 символов.
Текст комментария: *
Осталось знаков
*
Текст начинается с большой буквы. Не забывайте про орфографию и знаки препинания. Не более 1000 символов. HTML и BBcode запрещены. Отображение текста в комментарии будет соответствовать расположению текста в форме.
Код подтверждения:
Если картинка нечитабельна - кликните по ней сколько угодно много раз до тех пор, пока не увидите нормальную читабельную строку.
Повторите код: * *




Почтовые рассылки сервера Medlinks.ruХотите своевременно узнавать новости медицины и быть в курсе новых поступлений медицинской библиотеки? Подпишитесь на почтовые рассылки сервера Medlinks.ru Почтовые рассылки сервера Medlinks.ru



Педиатрия и неонатология

Информация по теме
· Все по теме
· Статьи по теме
· Новости по теме
· Советы по теме
· Пресс-релизы
· Книги по теме
· Сайты по теме
· Рефераты по теме
· Дискуссии на форуме
· Медицинские события
· Вакансии и резюме
· Специалисты
· Медучреждения


Новое в разделе
1. Давать детям твердую пищу нужно уже в три месяца
2. Заболеваемость коклюшем в России выросла в два раза
3. Школу детских нейрохирургов в Ростовском онкоинституте прошли специалисты Южного и Северо-Кавказского федеральных округов
4. Исследователи поняли, почему мальчики чаще страдают от нарушений развития
5. Влияние производных нейромедиаторных аминокислот на уродинамические показатели детей с нейрогенной дисфункцией мочевого пузыря
6. Клинические и рентгенологические проявления оссифицирующей прогрессирующей фибродисплазии у детей
7. Состояние печени и желчевыводящих путей при целиакии у детей
8. Заболеваемость пневмонией среди детей выросла на 40%
9. Спина бифида: причины и возможные последствия
10. Дети, родившиеся преждевременно, склонны к синдрому дефицита внимания

Социальные сети



Правила использования и правовая информация | Рекламные услуги | Ваша страница | Обратная связь |





MedLinks.Ru - Медицина в Рунете версия 4.7.18. © Медицинский сайт MedLinks.ru 2000-2018. Все права защищены.
При использовании любых материалов сайта, включая фотографии и тексты, активная ссылка на www.medlinks.ru обязательна.