Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.
Терапевтическая роль
прокинетических препаратов в лечении
гастроэзофагеальной рефлюксной болезни
И.В. Маев 1, д.м.н., профессор, член-корр.
РАМН, Д.Т. Дичева 1, к.м.н., доц., Д.Н. Андреев 1,
Н.Г. Андреев 1, к.м.н., доц., И.Ю. Гуртовенко 2,
к.м.н., Е.Н. Биткова 1
1 ГБОУ ВПО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова» Минздрава
России
2 ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава
России
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) не
случайно получила название «болезнь XXI века» в силу
чрезвычайно большой распространенности и поражения
лиц различных возрастных групп. Рост заболеваемости
аденокарциномой пищевода привел исследователей к
выявлению цепочки патологических изменений: ГЭРБ –
пищевод Баррета – аденокарцинома пищевода.
Диагностику заболевания затрудняет наличие
нетипичных внепищеводных проявлений, которые нередко
приводят к диагностическим ошибкам и неадекватным
лечебным мероприятиям. Это в свою очередь
увеличивает процент осложнений ГЭРБ, особенно у
социально активных пациентов молодого возраста, как
правило, не соблюдающих даваемых врачом рекомендаций
по модификации образа жизни, что приводит к
формированию осложненной формы заболевания.
Ключевые слова: гастроэзофагеальная рефлюксная
болезнь, терапия, прокинетики, итоприда гидрохлорид,
Итомед®
ВВЕДЕНИЕ
По современным представлениям ГЭРБ – это
хроническое рецидивирующее заболевание,
характеризующееся развитием воспалительных изменений
слизистой оболочки дистального отдела пищевода и/или
характерных клинических симптомов, ассоциированных с
повторяющимся забросом в пищевод желудочного и/или
дуоденального содержимого [1–3]. В зависимости от
характера повреждения слизистой оболочки пищевода
специалистами принято различать две основные формы
ГЭРБ:
1. Неэрозивная рефлюксная болезнь (НЭРБ) или
эндоскопически-негативная рефлюксная болезнь;
2. Рефлюкс-эзофагит (РЭ) [2–4].
При НЭРБ (60–65% случаев) эндоскопические
проявления эзофагита отсутствуют или имеет место
катаральный рефлюкс-эзофагит. В этом случае диагноз
устанавливается на основании типичной клинической
картины с учетом данных, полученных при
дополнительных методах исследования (pH-метрическом,
рентгенологическом, манометрическом). РЭ (30–35%
случаев) сопровождается появлением эрозий на
поверхности слизистой пищевода. При этом стоит
отметить, что выраженность клинической симптоматики
и снижение качества жизни у больных НЭРБ и РЭ
практически сопоставимы [2, 3].
Как уже говорилось ранее, актуальность проблемы
ГЭРБ в структуре заболеваний гастроэнтерологического
профиля во многом детерминирована высокой
распространенностью этой патологии с перманентной
тенденцией к росту. Так, в странах Западной Европы и
США эпидемиологические исследования свидетельствуют
о том, что до 40% лиц постоянно (с различной
частотой) испытывают изжогу – основной симптом ГЭРБ
[5, 6]. В России, согласно данным многоцентрового
исследования МЭГРЕ (Многоцентровое исследование
«Эпидемиология гастроэзофагеальной рефлюксной
болезни в России»), распространенность заболевания в
крупных городах варьирует от 11,6 до 23,6% [7].
Стоит отметить, что истинная распространенность ГЭРБ
в несколько раз превышает все статистические данные,
что обусловлено высокой вариабельностью симптоматики
и низкой обращаемостью пациентов за медицинской
помощью [2]. Нельзя и не упомянуть тот факт, что за
последнее десятилетие наблюдается тенденция к
увеличению выявления пищевода Баррета и
аденокарциномы пищевода, что, с одной стороны,
связывают с широким внедрением современной
эндоскопической техники в медицине, а, с другой
стороны, с непосредственным ростом заболеваемости
ГЭРБ в мире [8].
ПАТОГЕНЕЗ
Патогенез ГЭРБ представляет собой многоэлементный
процесс, включающий в себя различные механизмы,
такие как:
1) снижение функции антирефлюксного барьера,
которое может происходить несколькими путями:
- за счет первичного снижения давления в нижнем
пищеводном сфинктере (НПС);
- в результате увеличения спонтанных релаксаций
НПС;
- из-за полной или частичной его деструкции
(грыжа пищеводного отверстия диафрагмы);
2) снижение клиренса пищевода:
- химического – вследствие уменьшения
нейтрализующего действия слюны и бикарбонатов
пищеводной слизи;
- объемного – из-за супрессии вторичной
перистальтики и снижения тонуса стенки грудного
отдела пищевода;
3) агрессивные свойства рефлюктата (соляная
кислота, пепсин, желчные кислоты);
4) неспособность слизистой оболочки пищевода
противостоять повреждающему действию рефлюктата;
5) моторно-тонические нарушения, приводящие к
задержке опорожнения желудка;
6) повышение внутрибрюшного давления [8–10].
Резюмируя вышеизложенные патогенетические звенья
формирования ГЭРБ, можно утверждать, что данная
патология – это кислотозависимое заболевание,
возникающее при превалировании факторов агрессии над
факторами защиты и развивающееся на фоне первичного
нарушения двигательной функции верхних отделов
пищеварительного тракта [9].
КЛИНИЧЕСКАЯ
КАРТИНА
Выраженная полиморфность клинической картины ГЭРБ
с широкой вариацией симптомов заболевания нередко
приводит к многочисленным диагностическим ошибкам.
На сегодняшний день принято считать, что
интенсивность и активность клинических проявлений
ГЭРБ зависит от длительности, агрессивности и
частоты воздействия рефлюктата на слизистую оболочку
пищевода, при этом выраженность этих проявлений не
коррелирует с тяжестью патологических изменений в
слизистой [2, 8, 11].
Все симптомокомплексы ГЭРБ принято разделять на
пищеводные (эзофагеальные) и внепищеводные (внеэзофагеальные)
(табл. 1). Традиционно к ведущим пищеводным
симптомам ГЭРБ принято относить изжогу, отрыжку,
срыгивание, болезненное или затрудненное прохождение
пищи. Эти проявления с учетом постоянного
рецидивирования значительно снижают социальную
активность пациентов и ухудшают качество их жизни
[1, 2, 4, 12].
Наиболее характерным симптомом ГЭРБ является
изжога, которая выявляется примерно у 83% пациентов.
Другим из ведущих симптомов заболевания является
отрыжка, которая встречается достаточно часто и
обнаруживается у 52% больных. Типичным для обоих
симптомов является факт усиления после приема пищи,
газированных напитков, кофе, алкоголя и физических
нагрузок [2, 12]. В то же время дисфагия и
одинофагия наблюдаются реже, в среднем у 19%
пациентов с ГЭРБ. Характерной особенностью данных
симптомов является их перемежающийся характер. Стоит
отметить, что появление более стойкой дисфагии и
одновременное уменьшение изжоги может
свидетельствовать о формировании стриктуры пищевода
[2, 10]. Одним из симптомов ГЭРБ может служить боль
в эпигастральной области, появляющаяся в проекции
мечевидного отростка вскоре после еды и
усиливающаяся при наклонах. К другим симптомам ГЭРБ
можно отнести ощущение кома в горле при глотании,
боль в нижней челюсти, жжение языка [1, 2, 8, 12].
Отдельно стоит отметить, что до 20% пациентов с
ГЭРБ имеют клинические признаки другого заболевания
– синдрома функциональной диспепсии (ФД) [13, 14].
Такое сочетание усложняет задачу клинициста по
верификации диагноза и выбора стратегии терапии,
однако информированность об этом явлении важна для
исключения диагностических ошибок. При этом наличие
ФД не исключает диагноза ГЭРБ, а служит поводом для
постановки нескольких самостоятельных диагнозов и
применения дифференцированной диагностической и
терапевтической тактики [14].
Таблица 1. Клинические
синдромы, ассоциированные с ГЭРБ (Монреаль, 2005)
[12]
Пищеводные (эзофагеальные)
синдромы |
Внепищеводные (экстраэзофагеальные) синдромы
|
Проявляющиеся исключительно симптомами
|
С
повреждением пищевода (осложнения ГЭРБ)
|
Установлена
связь с ГЭРБ |
Предполагается связь с ГЭРБ |
1. Классический рефлюксный синдром
2. Синдром боли в грудной клетке |
1. Рефлюкс-эзофагит
2. Стриктуры пищевода
3. Пищевод Баррета
4. Аденокарцинома пищевода |
1. Кашель рефлюксной природы
2. Ларингит рефлюксной природы
3. Бронхиальная астма рефлюксной природы
4. Эрозии зубной эмали рефлюксной природы
|
1. Фарингит
2. Синуситы
3. Идиопатический фиброз легких
4. Рецидивирующий средний отит |
За последние десятилетия выросло количество
работ, посвященных изучению внепищеводных проявлений
ГЭРБ, которые условно получили название «масок»
данного заболевания [15, 16]. Интерес к данной
проблеме подчеркивается тем, что примерно у четверти
больных ГЭРБ протекает только с внепищеводными
симптомами. Информированность клинициста о подобных
проявлениях необходима для более точного проведения
дифференциальной диагностики с рядом других
соматических патологий. Такие «внепищеводные»
симптомы подразделяются на несколько групп:
бронхо-легочные (кашель, особенно в ночное время,
бронхиальная астма, фиброзирующий альвеолит,
аспирационная пневмония); отоларингологические
(чувство кома в горле, фарингит, ларингит,
ларингоспазм, полипы, язвы, гранулемы голосовых
складок, синусит, средний отит); кардиологические
(боль в грудной клетке некардиального генеза,
нарушения сердечного ритма); стоматологические
(эрозии эмали зубов, кариес, периодонтит) [15–17].
С 1971 по 1985 гг. проводилось крупное когортное
популяционное исследование, которое охватило 8 513
человек. Было показано, что у лиц с исходным
диагнозом ГЭРБ, но без признаков заболеваний органов
дыхания в начале исследования, после 14-летнего
наблюдения было выявлено значительное увеличение
риска госпитализаций вследствие развития различной
бронхолегочной патологии. Это позволило сделать
косвенный вывод о наличии тесной взаимосвязи между
патологией дыхательной системы и ГЭРБ [18, 19].
Принято считать, что имеют место два основных
патогенетических механизма развития приступов БА на
фоне ГЭРБ: рефлекторный (вагусный) и аспирационный.
Согласно рефлекторной теории, раздражение рецепторов
слизистой дистальной части пищевода кислым
желудочным содержимым стимулирует опосредуемый
парасимпатическим отделом вегетативной нервной
системы бронхоспазм. В соответствии с аспирационной
теорией постоянные забросы микрочастиц желудочного
содержимого из проксимальных отделов пищевода в
трахею и бронхи (микроаспирация) являются мощным
стимулом бронхоконстрикции [18]. Несмотря на наличие
данных о взаимном влиянии БА и ГЭРБ, клиническое
выявление такого рода сочетанной патологии
затруднено, поскольку было показано, что у 25–30%
больных БА патологические гастроэзофагеальные
рефлюксы имеют бессимптомное течение [19].
При обследовании пациентов с бронхолегочными
проявлениями ГЭРБ следует использовать как
стандартные методы оценки морфологических и
моторно-тонических нарушений органов
эзофагогастродуоденальной зоны, так и дополнительные
исследования респираторной системы. Уже на стадии
расспроса жалоб и анамнеза можно выявить факторы,
указывающие на вероятную роль ГЭРБ в развитии или
усугублении симптомов астмы: позднее начало астмы;
ухудшение симптомов астмы после еды, в положении
лежа, после физической нагрузки; ухудшение симптомов
астмы в ночное время; временное совпадение кашля,
хрипов, диспноэ с симптомами рефлюкса [20].
В рамках диагностики ГЭРБ стандартными методами
обследования верхних отделов пищеварительной системы
являются эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС) и
24-часовое мониторирование рН пищевода и желудка.
Так, ЭГДС позволяет не только отдифференцировать
форму гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (НЭРБ
или РЭ), но и дать представление о степени поражения
слизистой оболочки пищевода и выявить наличие
осложнений данного заболевания (стриктуры пищевода,
язвенные поражения слизистой оболочки, формирование
пищевода Баррета, кровотечения из
эрозий/язв). Суточная внутрипищеводная рН-метрия позволяет
оценить продолжительность и длительность эпизодов
рефлюкса (рН < 4) и проследить их связь с
симптоматикой, что может сыграть большую роль в
плане идентификации внепищеводных проявлений ГЭРБ.
Дополнительными методами исследования являются:
анкетирование (специальная анкета для пациентов дает
возможность выявить взаимосвязь между
патологическими гастроэзофагеальными рефлюксами и их
внепищеводными проявлениями), рентгенография грудной
клетки, исследование функции внешнего дыхания (бодиплетизмография,
пневмотахометрия, компьютерная спирометрия,
пикфлоуметрия), а также сцинтиграфия легких, которая
позволяет зафиксировать рефлюкс-индуцированную
микроаспирацию с высокой специфичностью и степенью
чувствительности [1, 2, 9].
ТЕРАПИЯ
Лечение ГЭРБ должно быть направлено на уменьшение
рефлюкса, снижение повреждающих свойств рефлюктата,
улучшение пищеводного клиренса и защиту слизистой
оболочки пищевода [2, 3]. Большая роль в терапии
ГЭРБ отводится немедикаментозному лечению, т. н. «антирефлюксному
режиму», которое сводится к коррекции образа жизни,
привычек и диеты пациента [2, 10, 21, 22].
На сегодняшний день базисными препаратами для
лечения ГЭРБ являются ингибиторы протонной помпы (ИПП)
[23, 24]. Применение ИПП у пациентов с ГЭРБ делает
рефлюктат менее агрессивным за счет снижения
кислотопродукции в желудке. Согласно рекомендациям
Российской гастроэнтерологической ассоциации (РГА)
ИПП являются препаратами выбора для лечения как РЭ,
так и НЭРБ [2]. При НЭРБ ИПП назначаются в
стандартной дозировке в течение 4–6 нед. При РЭ
продолжительность лечения зависит от степени
повреждения слизистой оболочки пищевода и
определяется эндоскопической динамикой процесса.
Так, при единичных эрозиях средняя длительность
терапии составляет 4 нед., а при множественных – до
8 нед. В случае недостаточного контроля симптоматики
заболевания, медленном заживлении эрозий, а также
при внепищеводных проявлениях ГЭРБ рекомендуется
назначение ИПП в двойной дозе с увеличением
продолжительности лечения до 12 нед. и более. В
дальнейшем может проводиться поддерживающая терапия
«по требованию» [2, 3, 23]. На этом этапе как
вспомогательные средства для быстрого купирования
симптоматики могут быть использованы антациды или
альгинаты [25, 26].
Не так давно в РФ был зарегистрирован новый
дженерик омепразола – Цисагаст. Достоинством
Цисагаста является форма выпуска: капсула содержит
микросферические гранулы препарата, которые
поступают в двенадцатиперстную кишку неизмененными,
что обеспечивает большую терапевтическую
эффективность. Еще одной важной особенностью
Цисагаста является небольшой размер капсулы, что
делает ее более удобной при проглатывании, например
в случае дисфагии. Помимо этого, возможно также
вскрывать капсулу при выраженных нарушениях акта
глотания, которые могут наблюдаться у пациентов,
страдающих ГЭРБ [21].
Вторым важным компонентом комплексной
фармакотерапии ГЭРБ являются прокинетики. Назначение
этих препаратов объясняется их способностью
усиливать антропилорическую моторику, которая
приводит к повышению тонуса НПС и более ускоренной
эвакуации желудочного и дуоденального содержимого.
Прокинетики представляют собой химически и
фармакологически достаточно гетерогенную группу
препаратов. При этом основным механизмом их действия
считается стимуляция высвобождения ацетилхолина из
моторных нейронов межмышечного сплетения [27, 28].
Для реализации этой функции прокинетики могут
воздействовать на различные рецепторные компоненты
нейрональной связи, регулирующей функцию моторных
нейронов межмышечного сплетения. Так, прокинетики
могут стимулировать холинергические интернейроны,
обладая агонистическим действием по отношению к
серотониновым 5-HT4-рецепторам или блокировать
ингибирующее воздействие дофаминергических нейронов,
обладая антагонистическим действием по отношению к
дофаминовым D2-рецепторам (рис. 1) [29, 30]. В свою
очередь, ацетилхолин, являясь основным медиатором
тонуса мышечных компонентов ЖКТ, увеличивает тонус
НПС [28].
На сегодняшний день в качестве прокинетиков в
России используются метоклопрамид, домперидон и
итоприда гидрохлорид [1, 3, 21, 23]. Практикующие
гастроэнтерологи все чаще отдают предпочтение
последнему препарату в силу его эффективности и
отсутствию побочных эффектов [3, 21].
Итомед® является недавно зарегистрированным
препаратом итоприда гидрохлорида, который обладает
комбинированным механизмом действия, являясь
антагонистом дофаминовых D2-рецепторов и ингибитором
ацетилхолинестеразы. В отличие от домперидона
(однонаправленного антагониста дофаминовых
D2-рецепторов), Итомед активизирует высвобождение
ацетилхолина, в то же время препятствуя его
деградации [28, 31]. Последний эффект реализуется за
счет ингибирования ацетилхолинестеразы. Такой
двойной профиль прокинетического механизма действия
Итомеда делает его с фармакологической точки зрения
более перспективным препаратом для лечения ГЭРБ
[29].
Рисунок 1. Схематическая модель
межнейрональных связей, задействованных в регуляции
функции моторных нейронов межмышечного сплетения [3]
Важно отметить, что Итомед метаболизируется
флавинзависимой монооксигеназой и не взаимодействует
с ЛС, метаболизирующимися ферментной системой
цитохрома Р450, в т. ч. ИПП, часто применяемыми в
схемах лечения ГЭРБ [23, 32]. Итомед оказывает
выраженное противорвотное действие, усиливает
пропульсивную моторику желудка и ускоряет его
опорожнение. Кроме того, препарат снижает частоту
возникновения спонтанных релаксаций НПС – одного из
ведущих патогенетических компонентов ГЭРБ [33].
Итомед отличается хорошей переносимостью и редким
возникновением побочных эффектов, в т. ч. и при
длительном клиническом применении. Итомед обладает
минимальной способностью проникать через
гематоэнцефалический барьер [29]. Значимым
преимуществом в сравнении с домперидоном является
отсутствие повышения уровня пролактина в крови и
развития гинекомастии при использовании препарата в
обычных терапевтических дозах. Для препарата не
отмечено влияния на продолжительность интервала QT
[28].
Положительной стороной использования итоприда при
ГЭРБ является не только быстрый и стойкий
клинический эффект, но и возможность длительного
применения препарата. Так, в исследовании ENGIP-I у
пациентов, страдающих ГЭРБ, наблюдалось значительное
уменьшение частоты возникновения изжоги и степени ее
выраженности уже к третьим суткам от начала приема
препарата [32]. По данным G. Holtmann и соавт.
(2006), применение итоприда оказывало достоверно
более высокий уровень купирования клинической
симптоматики по сравнению с группой плацебо [34].
Результаты, полученные зарубежными исследователями,
согласуются и с нашим клиническим опытом. Итомед при
ГЭРБ рекомендовано назначать по 50 мг 3 раза в сутки
за 30 мин до приема пищи [3].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, в настоящее время основными
принципами лечения ГЭРБ можно считать необходимость
назначения стандартных доз ИПП в сочетании с
современными прокинетическими препаратами.
Адекватное лечение ГЭРБ помогает предотвратить
трансформацию заболевания в пищевод Баррета и
последующую аденокарциному, что можно считать
главенствующей задачей лечения ГЭРБ в долгосрочной
перспективе.
ЛИТЕРАТУРА
1. Рапопорт С.И. Гастроэзофагеальная рефлюксная
болезнь. (Пособие для врачей). М.: ИД «МЕДПРАКТИКА-М»,
2009.
2. Гастроэнтерология. Национальное руководство.
Под ред. В.Т. Ивашкина, Т.Л. Лапиной. М.: «ГЭОТАР
медиа», 2008.
3. Маев И.В., Андреев Д.Н., Дичева Д.Т.
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: от
патогенеза к терапевтическим аспектам. Cons Med.,
2013, 8: 30-34.
4. Лазебник Л.Б., Бордин Д.С, Машарова А.А.
Современное понимание гастроэзофагеальной рефлюксной
болезни: от Генваля к Монреалю. Экспериментальная и
клиническая гастроэнтерология, 2007, 5: 4-10.
5. Nandurkar S, Talley NJ. Epidemiology and
natural history of reflux disease. Baillieres Best
Pract Res Clin Gastroenterol, 2000, 5: 743-757.
6. Dent J, El-Serag HB, Wallander MA, Johansson S:
Epidemiology of gastro-oesophageal reflux disease: a
systematic review Gut, 2005, 54: 710-717.
7. Лазебник Л.Б., Машарова А.А., Бордин Д.С., и
др. Многоцентровое исследование «Эпидемиология
гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в России (МЭГРЕ):
первые итоги. Экспериментальная и клиническая
гастроэнтерология, 2009, 6: 4-12.
8. Mitlyng BL, Ganz RA. Understanding the GERD.
Minn Med, 2012, 95(4): 42-5.
9. Маев И.В., Вьючнова Е.С., Лебедева Е.Г.,
Дичева Д.Т., Антоненко О.М., Щербенков И.М..
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. Учеб.-метод.
пособие. М.: ВУНМЦ МЗ РФ, 2000.
10. Джулай Г.С., Секарёва Е.В.
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: состояние и
перспективы решения проблемы. Методические
рекомендации для врачей. Под ред. проф. В.В. Чернина.
Тверь: М.: ИД «МЕДПРАКТИКА-М», 2010.
11. Маев И.В., Дичева Д.Т., Андреев Д.Н.
Возможности применения домперидона в комплексной
терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.
Медицинский совет, 2012, 2: 56-60.
12. Kandulski A, Malfertheiner P.
Gastroesophageal reflux disease - from reflux
episodes to mucosal inflammation. Nat Rev
Gastroenterol Hepatol., 2011, 9(1): 15-22.
13. Маев И.В., Самсонов А.А, Андреев Д.Н.
Клиническое значение синдрома «перекреста»
функциональной диспепсии и гастроэзофагеальной
рефлюксной болезни. Клинические перспективы
гастроэнтерологии, гепатологии, 2013, 5: 17-22.
14. Маев И.В., Самсонов А.А, Андреев Д.Н, Кочетов
С.А. Дифференцированная тактика лечения синдрома
функциональной диспепсии. Мед. совет, 2012, 9:
13-20.
15. Маев И.В., Юренев Г.Л., Биткова Е.Н., и др.
Оптимизация терапии пациентов с гастроэзофагеальной
рефлюксной болезнью и сочетанием бронхиальной астмы
с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. Фарматека,
2013, 2: 59-64.
16. Rosemurgy AS, Donn N, Paul H, Luberice K,
Ross SB. Gastroesophageal reflux disease. Surg Clin
North Am., 2011, 91(5): 1015-29.
17. Wasowska-Krolikowska K, Toporowska-Kowalska E,
Krogulska A. Asthma and gastroesophageal reflux in
children. Med Sci Monit, 2002, 3: 64-71.
18. Field SK, Underwood M, Brant R, Cowie RL
Prevelance of gastroesophageal reflux symptoms in
asthma. Chest, 1996, 109: 316-322.
19. Nakase H, Itani T, Mimura J. Relationship
between asthma and gastro-oesophageal reflux:
significance of endoscopic grade of reflux
oesophagitis in adult asthmatics. J. Gastroenter.
Hepatol., 1999, 14: 715-722.
Статья опубликована на сайте
http://www.gastroscan.ru