Желчнокаменная болезнь в XXI веке: что нового?

Е. И. Вовк, кандидат медицинских наук, доцент
МГМСУ, Москва

Желчнокаменная болезнь (ЖКБ), или холелитиаз (от греч. chole — желчь и lithos — камень), — образование камней в желчном пузыре или в желчных протоках, известна с глубокой древности. Великий врач древности Гален описывал многообразие желчных камней при вскрытии тел умерших (рис. 1). Описания ЖКБ встречаются в трудах врачей эпохи Возрождения — Фолино (Gentile da Foligno, 1348) и Везалия (Andrea Vesalius, 1546). Развитие анатомии в XVI–XVII веках способствовало изучению ЖКБ. Научные представления XVI–XVIII веков о ЖКБ были развиты Галлером в его знаменитых трудах «Opuscula pathologica» и «Elementa physiologiae corporis humani» (1757–1766). Галлер показал, что желчные камни встречаются не только у людей, но и у лошадей, свиней, коров, сурков, обезьян и других животных. В 1769 году Пулетье де ла Саль (Poulletier de lа Salle) из желчных камней получил плотное белое вещество («жировоск»), обладавшее свойствами жиров. В 1808 году Антуан де Фуркруа доказал, что этот жировоск — основной компонент желчных камней, и вскоре Мишель Шеврёль (М.-Е. Chevreul, 1815) назвал его холестерином: «холе» — желчь, «стерин» — жирный [8].

В России симптомные формы ЖКБ — хронический калькулезный холецистит и холедохолитиаз — являются наиболее распространенной причиной острой хирургической патологии. В наши дни в Москве обострение калькулезного холецистита служит причиной около 30% всех вызовов скорой медицинской помощи в связи с острой болью в животе, а в США среди заболеваний органов пищеварения калькулезный холецистит является самой частой причиной госпитализации больных [1]. Все чаще осложненное течение ЖКБ с неблагоприятным исходом приводит к госпитализации пациентов пожилого возраста, с отягощенным коморбидным фоном и высокой частотой осложнений оперативного вмешательства (пожилые больные с обострением калькулезного холецистита составляют до 60% всех пациентов отделений общей хирургии стационаров СМП).

В течение последних трех десятилетий распространенность ЖКБ в промышленно развитых странах увеличивалась очень быстро. В СССР частота диагностированного при жизни холелитиаза увеличивалась вдвое в течение каждых 10 лет, а в 80-х годах при аутопсии ЖКБ выявляли у каждого десятого умершего [2]. На рубеже веков в ФРГ было зарегистрировано более 5 млн, а в США более 15 млн больных ЖКБ и считалось, что заболеванием страдает около 10% взрослого населения [3]. ЖКБ выявлена у 11% взрослого населения Китая, причем наиболее высокая распространенность регистрируется у представителей среднего класса, придерживающихся не традиционного, а «европейского» высококалорийного рациона и стиля питания на фоне низкой физической активности.

Существенно реже холелитиаз встречается у азиатов, африканцев и японцев — 5%, 4,2% и 3,6% соответственно [4]. Частота ЖКБ вне зависимости от возраста выше у женщин (около 17%), чем у мужчин (около 8%) [4]. В репродуктивном возрасте соотношение частоты ЖКБ у женщин и мужчин равно 4:1, но с увеличением возраста эти различия исчезают [5]. Симптомные осложнения ЖКБ развиваются приблизительно у 35% больных ЖКБ. Таким образом, поскольку показания для холецистэктомии возникают лишь у 20–30% больных с ранее бессимптомным течением холелитиаза, ЖКБ считается относительно доброкачественным заболеванием, которое, тем не менее, приводит к значительному расходу материальных ресурсов здравоохранения на лечение калькулезного холецистита и билиарного панкреатита [1, 6]. Например, в США становится причиной расхода 5,5 млрд долларов в год [7].

В подавляющем большинстве случаев желчные камни состоят из 90% холестерина (ХС), 2–3% кальциевых солей и 3–5% метаболитов билирубина. Цвет пигментных желчных камней зависит от содержания различных пигментов: в черных желчных камнях преобладают билирубинаты кальция и полимеризованный билирубин, коричневые желчные камни содержат неконъюгированный билирубин и гидролизаты фосфолипидов. Структура камней может быть кристаллической, волокнистой, слоистой или аморфной. Размеры и форма камней варьируют от мелкого песка с частичками менее 1 мм до нескольких сантиметров, достигая веса в 60–80 г желчных конкрементов.

С самого начала научного изучения механизмов образования желчных камней существовало два направления в объяснении причин холелитиаза. Сторонники первого считали, что при ЖКБ печень секретирует патологически измененную желчь, что и приводит к выпадению в осадок ее плотных составных частей, в частности — ХС. Представители другого направления считали причиной заболевания патологические изменения (воспаление, стаз) в желчном пузыре. Как показали фундаментальные исследования конца XX века, для образования желчных камней требуется в той или иной степени включение обоих указанных, а также влияние целого ряда других факторов, значение которых было установлено лишь недавно.

В настоящее время доказано, что здоровая печень взрослого человека образует 500–1200 мл желчи в сутки. Желчь представляет собой водный раствор неорганических и органических веществ (табл. 1).

Все желчные кислоты (ЖК) человека являются производными холановой кислоты. Около 70% всего пула составляют первичные ЖК: холевая и хенодеоксихолевая кислоты. В процессе энтерогепатической циркуляции ана­эробная Грам+-микрофлора толcтой кишки (Clostridium) активно участвует в дегидроксилировании первичных ЖК, превращая до 30% хенодеоксихолевой кислоты во вторичную деоксихолевую, а часть хенохолевой — в литохолевую кислоту. В дальнейшем высокогидрофобная литохолевая кислота в кишечнике практически не реабсорбируется, а деоксихолевая — активно реабсорбируется и образует около 20% циркулирующих ЖК. Количество третичных аллохолевой и урсодеоксихолевой кислот (УДК), которые являются стереоизомерами холевой и деоксихолевой кислот, не превышает 5%. ХС и фосфолипиды (98% — фосфатидилхолин (ФХ)) составляют липидный комплекс желчи. В сухом остатке желчи ФХ составляет 22%, а ХС — 4%. В сутки через каналикулярную мембрану гепатоцита путем активного транспорта переносчиком фосфолипид-флиппазой (MDR3) или в составе фосфолипидно-холестериновых пузырьков и мицелл переносится 1,8–8,2 г ФХ. В кишечнике ФХ желчи расщепляется до лизофосфолипидов и реабсорбируется. Основная функция ФХ заключается в солюбилизации практически нерастворимого в воде ХС путем формирования ядра устойчивых простых (ФХ + ХС, диаметр до 3 нм) или смешанных мицелл (ФХ + ХС + ЖК, диаметр 3–6 нм), а также — везикул (ФХ + ХС + ЖК, диаметр 25–130 нм).

После выделения желчи в двенадцатиперстную кишку в щелочной среде, в присутствии Са²⁺ и ферментов поджелудочной железы запускается процесс гидролиза жиров и протеолиза. Основная функция желчи для пищеварения заключается в эмульгировании гидрофобного нейтрального жира пищи, которое делает его доступным для окисления водорастворимой липазой панкреатического сока. Без предварительного эмульгирования желчью первичный гидролиз пищевых жиров у человека в принципе не возможен (рис. 2).

Таким образом, в процессе пищеварения желчь:

• является незаменимым компонентом гидролиза жиров;
• стимулирует холерез за счет зависимой от ЖК фракции желчи;
• стимулирует секрецию холецистокинина и секретина;
• оказывает бактериостатическое действие на тонкую кишку;
• повышает тонус и усиливает перистальтику кишечника;
• стимулирует секрецию слизи;
• обеспечивает экскрецию ХС, билирубина и ксенобиотиков;
• обеспечивает нормальный обмен жирорастворимых витаминов.

Образование и выделение желчи регулируется как физико-химическими, так и гормональными механизмами. Известно, что при повышении давления в протоках секреция желчи снижается, а при достижении уровня 35 см вод. ст. (норма 15–20 см вод. ст.) — полностью прекращается секреция билирубина, ЖК и воды. Однако ведущая роль в стимуляции холереза и пищеварения в целом принадлежит холецистокинину и секретину. Продукцию холецистокинина гормональными клетками двенадцатиперстной кишки стимулируют жиры, масла и жареные продукты, сама желчь, растительные эфирные масла, содержащиеся, например, в цедре цитрусовых фруктов. Секретин, продуцирующийся в двенадцатиперстной кишке, стимулирует секрецию воды, электролитов и бикарбонатов эпителием билиарных и панкреатических протоков и потенцирует эффекты холецистокинина. Основными стимуляторами выделения секретина являются соляная кислота, жиры, ЖК и, возможно, растительные алкалоиды и стеролы.

Гепатоциты секретируют около 75% желчи — фракцию, зависимую от осмотического действия ЖК. Другие осмотически активные вещества (глутатион, бикарбонаты) формируют независимую от ЖК протоковую фракцию, объем которой составляет 225–250 мл/сут или около 25% от общего количества желчи. Вода в количестве 150 мл/сут диффундирует в канальцы по осмотическому градиенту из синусоидов через плотные межклеточные соединения. За время прохождения желчи по внутрипеченочным желчным протокам состав ее изменяется: через межклеточные соединения протокового эпителия в просвет диффундирует вода; реабсорбируются глюкоза и органические кислоты; происходит гидролиз глутатиона до аминокислот, которые частично всасываются. Холангиоциты реабсорбируют неконъюгированные ЖК, которые могут появляться в желчи через перидуктулярные капилляры.

Под влиянием секретина и глюкагона происходит активная секреция бикарбонатов и отмечается увеличение содержания IgA и слизи. Накапливаясь в желчных канальцах, каналикулярная желчь через систему внутридольковых и междольковых желчных протоков поступает в печеночные протоки, выход из которых замыкает сфинктер Мирицци. В межпищеварительном периоде под давлением секретируемой печенью желчи сфинктер Мирицци открывается, и желчь поступает в желчный пузырь. Пузырный проток соединяет желчный пузырь с печеночным протоком и замыкается сфинктером Люткенса. Желчный пузырь является резервуаром печеночной желчи, и в нем продолжается процесс интенсивной реабсорбции воды и выделения в желчь секрета слизистых желез, содержащего муцины и иммуноглубулин А. За время межпищеварительного периода пузырная желчь приобретает нейтральную или слабокислую реакцию, удельный вес 1,01, относительную вязкость в пределах 1,3–5,4. Заполнение желчного пузыря после его опорожнения в ответ на прием пищи и достижение относительной гомогенности его содержимого происходит не быстрее чем через 120–180 минут.

В процессе сгущения в желчном пузыре желчь всегда становится более насыщенной ХС. Однако нормальное соотношение ЖК (холатохолестериновый коэффициент, равный в нормальной желчи около 25) и достаточное количество ФХ приводят к образованию высокорастворимых мицелл ХС и обеспечивают его растворимость даже при очень высоких концентрациях. При уменьшении холатохолестеринового коэффициента и/или увеличении молярного соотношения ХС/ФХ до критических значений в желчи начинают преобладать не мицеллы, а везикулы — начинается процесс «нуклеации». Моноламеллярные везикулы сливаются с образованием мультиламеллярных везикул и жидких кристаллов ХС, в результате появляется возможность появления истинных кристаллов ХС и их выпадения в осадок.

К нуклеации везикул также может приводить изменение содержания других компонентов желчи. Так, апопротеин А, IgA, кислый альфа-гликопротеин ингибируют образование в желчи агломератов везикул и кристаллов ХС, в то же время как муцин, IgG и аминопептидазы его ускоряют. Секреция муцина увеличивается при воспалении стенки желчного пузыря, недостатке ФХ или уменьшении в его составе доли полиненасыщенных жирных кислот, играющих важнейшую роль в образовании стабильных мицелл с ХС. По данным исследований, даже незначительное уменьшение содержания полиненасыщенных жирных кислот — линолевой и линоленовой (рис. 3) и увеличение доли насыщенной арахидоновой жирной кислоты (которая у человека должна составлять не более 10–15% пула жирных кислот в составе ФХ) с 8% до 12% провоцирует нуклеацию ХС посредством уменьшения пропорции везикулы/мицеллы [10].

Очевидно, что проблема низкой растворимости ХС приобретает особое значение при ожирении, сахарном диабете 2-го типа и переедании животной пищи, поскольку увеличение массы жира тела на 1 кг приводит к приросту экскреции ХС печенью приблизительно на 20 мг/сут и перенасыщению желчи ХС. На молекулярном уровне важнейшей причиной увеличения секреции эндогенного ХС является UP-регуляция гена, кодирующего активность ключевого фермента синтеза ХС гепатоцитами, — ГМГ-КoA-редуктазы.

Увеличение секреции ХС гепатоцитами одновременно приводит к уменьшению секреции первичных ЖК — развитию билиарной недостаточности и еще большему уменьшению растворимости ХС в желчи вследствие уменьшения содержания первичных ЖК (рис. 4).

В общем смысле этот механизм всегда сопутствует прогрессирующему атерогенезу и пожилому возрасту. Таким образом, не удивительно, что у европейцев с сердечно-сосудистой патологией частота ЖКБ в 1,5 раза превышает среднюю во взрослой популяции, а в возрасте старше 71 года ЖКБ болеют около 14,3% населения Европы и чаще — мужчины с ССЗ [3]. У представителей некоторых рас и этнических групп возможно также генетически детерминированное увеличение активности ГМГ-КoA-редуктазы: например, известна зависимость частоты ЖКБ от степени экспрессии американо-индейского гена. Накопление ХС может также происходить при DOWN-регуляции ключевого фермента CYP7альфа цитохрома Р-450 в гепатоцитах. При помощи CYP7альфа в гепатоцитах из ХС ежедневно синтезируются около 500 мг новых ЖК взамен тех, что были выведены с фекалиями (около 5% общего пула). Этот метаболический путь является основным не только для синтеза ЖК, но и для утилизации избытков ХС, поскольку приводит к утилизации около 80% ХС, циркулирующего в плазме.

Интересно, что синтез ЖК более активно протекает в гепатоцитах III зоны печеночной дольки [12]. Напротив, ЖК, реабсорбируемые из кишечника и плазмы, концентрируются в гепатоцитах перипортальной зоны [13]. Установлено, что активность CYP7альфа увеличивается при уровне ХС в рационе более 2% и происходит это посредством активации ядерных рецепторов LXR, регулирующих экспрессию гена, кодирующего активность этого фермента [11]. Напротив, активная реабсорбция ЖК из кишечника тормозит CYP7альфа и синтез ЖК по механизму отрицательной обратной связи и приводит к накоплению ХС в гепатоцитах. Цель этого тонкого механизма — защита гепатоцитов и холангиоцитов от избыточного накопления ЖК, обладающих токсичным детергентным действием [14, 15].

На первый взгляд, это плохо и должно увеличивать литогенность желчи вследствие снижения секреции ЖК. Однако in vivo так не происходит.

Изучение молекулярных механизмов ауторегуляции синтеза ЖК недавно привело к более тонкому пониманию ключевого регулирующего влияния ЖК на метаболизм ХС, триглицеридов и самих себя. В 1999 году [16–18] почти одновременно были опубликованы результаты исследований, впервые показавших, что ЖК являются прямыми активаторами ядерных рецепторов FXRa (NR1H4), регулирующих экспрессию генов, участвующих в секреции, транспорте и метаболизме первичных ЖК, ХС и триглицеридов как в гепатоцитах, так и в плазме. Подавление синтеза новых ЖК в цитозоле гепатоцита происходит посредством активации FXR при высокой концентрации ЖК, поступающих из энтерогепатической циркуляции.

Однако стимуляция FXR также увеличивает скорость захвата ЖК из плазмы посредством переносчиков OATP (SLC21) и NTCP (SLC10A1) и активирует экскрецию солей ЖК в первичные желчные канальцы переносчиком BSEP (ABCB11). Одновременно стимуляция FXR активирует переносчик MDR3, секретирующий в желчь ФХ. Таким образом, интегрально-активная энтерогепатическая циркуляция обеспечивает включение многокомпонентного механизма защиты гепатоцитов от токсичности ЖК при одновременном уменьшении сатурации ХС в желчи и снижении риска образования желчных камней [19, 20].

Активация FXR также предотвращает накопление триглицеридов и ЛПОНП в печени, висцеральной клетчатке и плазме. При этом в печени действительно накапливается ХС, который в данный момент «не нужен» для синтеза ЖК. Однако одновременно стимуляция FXR активирует экскрецию не этерифицированного ХС в желчь при помощи переносчика ABCG5/8 [19, 21]. Позднее было установлено, что ЖК также являются сигнальными молекулами для рецепторов TGR5 к G-протеину, стимуляция которых приводит к увеличению энергетического обмена организма путем активации тиреоидных гормонов [23]. В эксперименте на мышах оказалось, что добавление холевой кислоты к высококалорийному рациону позволяет предотвратить ожирение и развитие инсулинорезистентности путем увеличения липолиза в бурой жировой клетчатке.

Таким образом, активная физиологическая энтерогепатическая циркуляция ЖК в условиях сбалансированного рациона питания служит надежной профилактикой образования не желчных камней, но и развития жировой болезни печени с «липидным квартетом» и инсулинорезистентностью [24–26]. Предполагают, что у пациентов с инсулинорезистентностью и сахарным диабетом 2-го типа эндокринная функция ЖК может быть нарушена изначально. Тонкие механизмы этих нарушений пока не установлены. Очевидно одно — развивающаяся при инсулинорезистентности жировая болезнь печени и «растворенные» в популяции генетически детерминированные дефекты липидного обмена являются сегодня причиной более высокой частоты ЖКБ у пациентов с сахарным диабетом и метаболическим синдромом, чем у больных с простым экзогенно-конституциональным ожирением.

Так, в США среди больных с ожирением частота метаболического синдрома и ЖКБ составляет 20%, а в Мексике — 60% [27, 28]. У женщин риск ЖКБ связан с накоплением триглицеридов [4]. Сахарный диабет 2-го типа значительно увеличивает риск ЖКБ у мужчин [29].

Действительно, в странах с эпидемическим ростом заболеваемости сахарным диабетом и ЖКБ присутствуют не только общие социально-экономические предикторы атерогенеза, но и близкие особенности структуры рациона и характера питания, способствующие холелитиазу. Так, в десятку мировых лидеров не только по абсолютному числу жителей, страдающих сахарным диабетом 2-го типа, но и по ежегодному приросту больных ЖКБ, за исключением постиндустриальных, но обладающих существенной неоднородностью населения США, Японии и Италии, входят преимущественно страны с развивающейся экономикой: Индия, Китай, Индонезия, Пакистан, Россия, Бразилия, Бангладеш (ВОЗ, 2006).

Общие для этих стран: 1) «средний» уровень доходов населения; 2) недавно начавшийся процесс активной урбанизации и необходимость для еще недавно сельского населения в течение жизни 1–2 поколений адаптироваться к высокой стрессовости жизни в мегаполисе; 3) урбанистический литогенный рацион питания — приводят к срыву генетически детерминированных механизмов активного транспорта и поддержания растворимости ХС в желчи [29–32].

Общими признаками литогенного рациона современных горожан можно считать:

• обилие продуктов с высоким содержанием рафинированных углеводов, жареных и насыщенных жиров;
• дефицит продуктов, содержащих незаменимые жирные кислоты, ФХ и антиоксиданты;
• недостаточное количество холеретической растительной клетчатки.

Среди факторов городской жизни существует еще один триггер ЖКБ — нарастающее экологическое загрязнение, прежде всего — тяжелыми металлами и диоксинами. По данным Мосэкомониторинга, 100% жителей столицы живут в условиях «высокого и очень высокого» загрязнения воздуха: в одном кубометре содержится 6–7 мг диоксида азота, диоксида серы, формальдегида и органических соединений хлора, ртути и свинца и т. д. (Авалиани С., Ревич Б., 2009). Попадая внутрь организма с воздухом и водой, диоксины или органические соединения свинца из автовыхлопа включаются в энтерогепатическую циркуляцию и накапливаются в наружных клеточных мембранах и органеллах клеток, разрушая их фосфолипиды и нарушая функциональное состояние мембран.

В печени органические соли свинца нарушают синтез гема и снижают активность микросомальных оксидаз — ферментов I фазы метаболизма ксенобиотиков: С-редуктазы и СYP450, в частности, СУР1А2 и 3А4, находящихся в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов и ответственных за окисление субстратов из окружающей среды, а также СУР2А6, 2С19, 2D6, 2Е6, 2D6, участвующих в окислении около 30 лекарств. Посредством блокады митохондриальной феррохелатазы свинец вызывает митохондриальную цитопатию и снижение уровня метаболической активности гепатоцита по всем направлениям.

Органические соли свинца также прямо нарушают детоксикацию ЖК и продуктов перекисного окисления липидов, поскольку они истощают гепатоцит по содержанию глутатионпероксидазы и сульфотрансферазы — ферментов II фазы метаболизма ксенобиотиков. Однако важнейшим механизмом, реализующим особую роль соединений свинца в развитии жировой болезни печени и ЖКБ, служит его универсальная способность избирательно накапливать в печени ХС и липиды, вызывая, таким образом, билиарную недостаточность (рис. 5). Последствия хронической интоксикации особенно опасны для пациентов групп риска:

• злоупотребляющих алкоголем;
• людей, работающих во вредных условиях;
• больных с сахарным диабетом и метаболическим синдромом;
• длительно принимающих гепатотоксичную лекарственную терапию (туберкулостатики, НПВП, фибраты, кетоконазол, пероральные контрацептивы);
• беременных женщин.

У беременных и часто рожающих женщин ЖКБ встречается значительно чаще. В первом триместре беременности это происходит потому, что организм нуждается в активном синтезе эстрогенов и прогестерона из ХС и этот процесс, преимущественно протекающий в печени, является причиной одновременного уменьшения синтеза ЖК. Важным механизмом формирования камней у беременных является замедление (вследствие защитного действия прогестерона) кишечного пассажа и энтерогепатической циркуляции ЖК, которое по механизму обратной связи приводит к развитию преходящей билиарной недостаточности и увеличению в общем пуле ЖК доли деоксихолевой кислоты, которое связывают с ростом литогенности желчи. Это же защитное действие прогестерона уменьшает активность транспортера ФХ в желчь — MDR3.

Таким образом, при беременности, особенно у женщин с отягощенной по ЖКБ наследственностью, даже небольшое увеличение количества экзогенного ХС приводит к его гиперсатурации в желчи и образованию камней. Доказано также, что риск ЖКБ возрастает у женщин детородного возраста, принимающих эстроген/гестагенные контрацептивы и получающих гормон-заместительную терапию в постменопаузе [4]. Еще более риск холелитиаза увеличивается у женщин фертильного возраста, злоупотребляющих алкоголем: ожирение и злоупотребление алкоголем являются независимыми предикторами жировой болезни печени и увеличения секреции ХС в желчь.

По данным исследования DIONIS (1989), стеатоз печени выявляется у 16% контрольной группы, у 46% постоянно выпивающих > 60 мг чистого этанола в сутки, у 76% больных с морбидным ожирением и у 96% имевших оба патогенных влияния. Вероятно, у российских женщин, злоупотребляющих алкоголем, широкая распространенность холелитиаза также обусловлена и пищевым дефицитом фосфолипидов. По нашим данным, полученным в августе-сентябре 2010 года, у пациенток в возрасте старше 40 лет с алкогольной болезнью печени (стеатогепатит, цирроз печени А, B по Чайлду), госпитализированных в стационар скорой медицинской помощи, частота ЖКБ достигает 84% [41].

Эволюция методов лечения ЖКБ в течение последнего полувека, как в зеркале, отражает накопление знаний о проблеме и ее эпидемиологии. Широкое внедрение техники эндоскопической холецистэктомии на рубеже миллениума (в США в 70-х годах проводили более 250 тысяч холецистэктомий/год, в 80-х — более 400 тысяч, а в 90-х — более 500 тысяч/год) позволило радикально улучшить исходы осложнений ЖКБ, однако нисколько не приблизило к решению проблемы в целом: частота ЖКБ у жителей мегаполисов продолжает быстро увеличиваться.

Более того, масштабные эпидемические исследования последних двух десятилетий привели к пониманию того, что реальная распространенность ЖКБ у людей белой расы в старшей возрастной группе достигает 30% и находится в тесной корреляции с эпидемическим ростом других «болезней цивилизации», протекающих с глубокими метаболическими нарушениями: атеросклерозом, метаболическим синдромом и сахарным диабетом 2-го типа.

Эпидемический рост предикторов и распространенности предикторов ЖКБ требует признать, что какой бы метод лечения холелитиаза не обсуждался, он должен рассматриваться через призму его длительного бессимптомного течения у подавляющего большинства пациентов. Правда, по данным ряда отечественных авторов, бессимптомным течение ЖКБ можно считать условно и только в отношении хронического болевого синдрома и симптомокомплекса острого хирургического заболевания [33]. На практике у большинства пациентов ЖКБ приводит к развитию синдрома тонкокишечной диспепсии, отражающего билиарную недостаточность и сопутствующее нарушение гидролиза пищевых жиров.

По данным MICOL (Multicenter Italian Study of Cholelithiasis), из 33 000 больных с холелитиазом в возрасте 30–69 лет у 80% его течение бессимптомное или специфическая симптоматика ЖКБ отсутствует [35]. По данным Ю. Х. Мараховского (1994), полученным при анализе 1472 пациентов, при впервые диагностированном холелитиазе желчного пузыря только у 18% пациентов в возрасте 31–40 лет можно было заподозрить наличие желчных камней на основании клинических симптомов. В возрастной группе 41–55 лет такое подозрение было возможно у 25% пациентов, в возрастной группе старше 55 лет — только у 12% [34]. Тем не менее, по данным метаанализа, между верифицированным холелитиазом и частотой диспепсии билиарного типа (желчная колика после еды, специфическая иррадиация болей) и употреблением аналгетиков для коррекции этих симптомов существует тесная корреляция [34, 35]. Однако специфичность указанного симптомокомплекса невысока и не он может служить основанием для обоснованного отказа от консервативного лечения холелитиаза.

Так или иначе, с распространением эндоскопической холецистэктомии применение ЖК для лечения и профилактики симптомной ЖКБ потеряло клиническое значение и тактика ведения пациентов с бессимптомными формами сегодня повсеместно принята как тактика ожидания с исключением воздействия факторов, провоцирующих развитие осложнений (как ни парадоксально, на практике — это длительная диета с элиминацией жиров и растительных продуктов, которая является одним из триггеров ЖКБ) и определением групп риска с показаниями для хирургического лечения. Среди мер профилактики холелитиаза основное место занимает модификация управляемых факторов риска — прежде всего, ожирения. Оказалось, что поддержание индекса массы тела (ИМТ) в пределах 19,5–21,9 как у мужчин, так и у женщин является наилучшей тактикой профилактики ЖКБ [36].

В клинической практике вопрос о возможности и показаниях к медикаментозному лечению и профилактике ЖКБ и сейчас продолжает обсуждаться почти исключительно в аспекте консервативного растворения камней назначением препаратов сначала ХХК, позднее — УДК. Сегодня терапия холелитиаза ХХК, несмотря на доказанную эффективность в отношении уменьшения секреции ХС в желчь и растворения желчных камней, клиническое значение потеряла вследствие гепатотоксичности. УДК, несмотря на существенно меньшую, чем у ХХК, эффективность и сегодня продолжают применять для увеличения солюбилизации ХС и как альтернативу при противопоказаниях к оперативному лечению калькулезного холецистита [37].

Очевидно, что после выявления эндокринной функции ЖК проблема консервативной терапии препаратами ЖК приобретает совершенно другой ракурс:

1. в назначении препаратов нуждается очень широкая аудитория — по крайней мере, пациенты из группы высокого риска ЖКБ на фоне сахарного диабета;
2. режимы терапии известными препаратами ЖК: длительность и безопасность лечения в настоящее время не изучены в масштабных клинических исследованиях. Очевидно, что эти дозы будут существенно меньше и лечение безопаснее, чем при историческом назначении хенодеоксихолевой кислоты для растворения камней;
3. урсодеоксихолевая кислота (УДК) эндокринным действием не обладает и не стимулирует холерез, зависимый от ЖК, поэтому назначение препаратов УДК в данном случае нецелесообразно;
4. новые эффективные и безопасные препараты ЖК для регуляции липидного, углеводного обмена и профилактики ЖКБ находятся на стадии разработки или в процессе клинических исследований [38, 39].

Без сомнения, такие исследования будут проведены в ближайшем будущем, но и сегодня препараты, содержащие бычью желчь, в медицинской практике присутствуют и могут активно применяться для лечения и профилактики ЖКБ и коррекции диспепсии, ассоциированной с билиарной недостаточностью (табл. 2).

В частности, терапия Фесталом®, для которого доказано эффективное и безопасное холеретическое действие у больных с безболевым течением ЖКБ и который:

• обладает холеретическим и спазмолитическим действием;
• способствует коррекции дислипидемии и выведению ХС из организма;
• корректирует нарушение переваривания жиров, в том числе — при переедании, длительной иммобилизации и в пожилом возрасте, на фоне поливалентной лекарственной терапии больных сахарным диабетом 2-го типа;
• нормализует обмен жирорастворимых витаминов и стероидов;
• • улучшает качество жизни пациентов с ЖКБ, так как уменьшает потребности в соблюдении диеты с ограничением жиров;
• • безопасен для больных с безболевым течением ЖКБ, так как не приводит к ухудшению течения холелитиаза и появлению абдоминальной боли [42].

У пациентов, злоупотребляющих алкоголем или испытывающих высокую нагрузку экотоксинами, профилактика холелитиаза должна также включать длительную терапию эссенциальными фосфолипидами, способными компенсировать дефицит ФХ в рационе питания. В качестве источника ФХ с полиненасыщенными жирными кислотами может служить длительная терапия монокомпонентными препаратами, содержащими фосфолипиды сои, в частности Эссенциале® форте Н содержит около 76% полиненасыщенного ФХ (преимущественно линолевая и линоленовая полиненасыщенные жирные кислоты). Доказано, что терапия Эссенциале® форте Н уменьшает перекисное окисление липидов и приводит к восстановлению клеточных мембран всех клеток организма и нормализации активности ферментов, ассоциированных с клеточными мембранами. Терапия Эссенциале® форте Н также увеличивает растворимость ХС в желчи посредством увеличения секреции в желчь полиненасыщенного ФХ. Возможность применения комбинированных препаратов, содержащих ФХ (Фосфоглив, Резалют про, Эссливер), для метаболической профилактики холелитиаза требует дополнительного изучения их безопасности и определения режима дозирования в рамках специализированных клинических исследований.

Литература

1. Sandler R. S., Everhart J. E., Donowitz M. et al. The burden of selected digestive diseases in the United States // Gastroenterology. 2002 May; 122 (5): 1500–1511.
2. Болезни печени и желчевыводящих путей: Руководство для врачей. Под. ред. В. Т. Ивашкина. М.: ООО «Издат. дом «М-Вести», 2002. 416 с.
3. Лейшнер У. Практическое руководство по заболеваниям желчных путей. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001. 264 с.
4. Sun H., Tang H., Jiang S. et al. Gender and metabolic differences of gallstone diseases // World J Gastroenterol. 2009, April 21; 15 (15): 1886–1891.
5. Schirmer B. D., Edlich R. F., Winters K. L. Cholelithiasis and Cholecystitis // J Long Term Eff MedImplants. v15.i3.90.
6. Everhart J. E., Khare M., Hill M., Maurer K. R. Prevalence and ethnic differences in gallbladder disease in the United States // Gastroenterology. 1999; 117: 632–639.
7. Russo M. W., Wei J. T., Thiny M. T. et al. Digestive and liver diseases statistics, 2004//Gastroenterology. 2004; 126: 1448–1453.
8. Дедерер Ю. М., Крылова Н. П., Устинов Г. Г. Желчнокаменная болезнь. Краткий исторический очерк. 2010, surgery.ru.
9. Marschall H.-U., Einarsson C. Gallstone disease // Journal of Internal Medicine. 2007; 261: 529–542.
10. Dowling R. H. Review: pathogenesis of gallstones // Aliment Pharmacol Ther. 2000; 14 (Suppl): 39–47.
11. Chiang J. Y., Kimmel R., Stroup D. Gene. Regulation of cholesterol 7 alpha-hydroxylase gene (CYP7 A1) transcription by the liver orphan receptor (LXRalpha). 2001; 10; 262 (1–2): 257–265.
12. Twisk J., Hoekman M. F., Mager W. H. et al. Heterogeneous expression of cholesterol 7 alpha-hydroxylase and sterol 27-hydroxylase genes in the rat liver lobulus // J Clin Invest. 1995; 95: 1235–1243.
13. Groothuis G. M., Hardonk M. J., Keulemans K. P. et al. Autoradiographic and kinetic demonstration of acinar heterogeneity of taurocholate transport // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 1982; 243: G455–G462.
14. Russell D. W. The enzymes, regulation, and genetics of bile acid synthesis // Annu Rev Biochem. 2003; 72: 137–174.
15. Chiang J. Y. Regulation of bile acid synthesis: pathways, nuclear receptors, and mechanisms //J Hepatol. 2004; 40: 539–551.
16. Makishima M., Okamoto A. Y., Repa J. J. et al. Identification of a nuclear receptor for bile acids // Science. 284: 1362–1365.
17. Parks D. J., Blanchard S. G., Bledsoe R. K. et al. Bile acids: natural ligands for an orphan nuclear receptor // Science. 284: 1365–1368.
18. Wang H., Chen J., Hollister K. et al. Endogenous receptor FXR/BAR // Mol Cell. 3: 543–553.
19. Lefebvre P., Cariou B., Lien F. et al. Role of Bile Acids and Bile Acid Receptors in Metabolic Regulation // Physiol Rev. 2009; 89: 147–191.
20. Alrefai W. A., Gill R. K. Bile acid transporters: structure, function, regulation and pathophysiological implications // Pharm Res. 2007; Oct; 24 (10): 1803–1823.
21. Trauner M., Claudel T., Fickert P. et al. Bile acids as regulators of hepatic lipid and glucose metabolism // Dig Dis. 2010; 28 (1): 220–224.
22. Houten S. M., Watanabe M., Auwerx J. New EMBO Member’s Review. Endocrine functions of bile acids // The EMBO Journal. Vol 25 (7): 1419–1425.
23. Watanabe M., Houten S. M., Mataki C. et al. Bile acids induce energy expenditure by promoting intracellular thyroid hormone activation // Nature 2006; 439: 484–489.
24. Fiorucci S., Mencarelli A., Palladino G., Cipriani S. Bile-acid-activated receptors: targeting TGR5 and farnesoid-X-receptor in lipid and glucose disorders // Trends Pharmacol Sci. 2009; 30 (11): 570–580.
25. Ke Ma, Pradip K. Saha et al. Farnesoid X receptor is essential for normal glucose homeostasis // J. Clin. Invest. 2006; 116: 1102–1109.
26. Chiang J. Y. L. Bile Acid Regulation of Hepatic Physiology III. Bile acids and nuclear receptors // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2003; 284: G349–G356.
27. Mendez-Sanchez N., Chavez-Tapia N. C., Motola-Kuba D. et al Metabolic syndrome as a risk factor for gallstone disease // World J Gastroenterol. 2005; 11 (11): 1653–1657.
28. Liu C. M., Tung T. H., Liu J. H. et al. A communitybased epidemiologic study on gallstone disease among type 2 diabetics in Kinmen, Taiwan // Dig Dis. 2004; 22: 87–91.
29. De Santis A., Attili A. F., Ginanni Corradini S. et al. Gallstones and diabetes: a case-control study in a free-livingpopulation sample // Hepatology. 1997; 25: 787–790.
30. Kim J. M., Lee H. L., Moon W. et al. Association between insulin, insulin resistance, and gallstone disease in Korean general population // Korean J Gastroenterol. 2007, Sep; 50 (3): 183–187.
31. Mendez-Sanchez N., Bahena-Aponte J.,Chavez-Tapia N. C. et al. Strong association between gallstones and cardiovascular disease //Am J Gastroenterol. 2005, Apr; 100 (4): 827–830.
32. Chen C. H., Huang M. H., Yang J. C. et al. Prevalence and risk factors of nonalcoholic fatty liver disease in an adult population of taiwan: metabolic significance of nonalcoholic fatty liver disease in nonobese adults // J Clin Gastroenterol. 2006, Sep; 40 (8): 745–752.
33. Каралкин А. В., Петухов В. А., Савельев В. С., Фомин Д. К. Внепеченочные билиарные дисфункции при липидном дистресс-синдроме: этиопатогенез, диагностика и принципы лечения. http://www.rmj.ru.
34. Мараховский Ю. Х. Желчнокаменная болезнь: на пути к диагностике ранних стадий // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1994; т. IV, № 4. С. 6–25.
35. Berger M. Y., van der Velden J. J., Lijmer J. G. et al. Abdominal symptoms: do they predict gallstones A systematic review Scand // J. Gastroenterol. 2000; Vol. 35. P. 70–76.
36. Field A. E., Coakley E. H., Must A. et al. Impact of overweight on the risk of developing common chronic diseases during a 10-year period // Arch. hitem. Med. 2001. Vol. 161. P. 1581–1586.
37. Hofmann A. F. The continuing importance of bile acids in liver and intestinal disease //Arch Intern Med. 1999, Dec 13–27;159 (22): 2647–2658.
38. Wagner M., Trauner M. Transcriptional regulation of hepatobiliary transport systems in health and disease: implications for a rationale approach to the treatment of intrahepatic cholestasis // Ann Hepatol. 2005 Apr-Jun; 4 (2): 77–99.
39. Gilat T., Leikin-Frenkel A., Goldiner I. et al. Dissolution of Cholesterol Gallstones in Mice by the Oral Administration of a Fatty Acid Bile Acid Conjugate // Hepatology. 2002, Vol. 35, № 3: 597–600.
40. Верткин А. Л., Зайратьянц О. В., Вовк Е. И. Окончательный диагноз. М.: ГЭОТАР, 2008.
41. Mudipalli A. // Indian J Med Res. 2007, 126: 518–527.
42. Вовк Е. И. Выбор препаратов панкреатина для лечения нарушений пищеварения у больных хроническим панкреатитом и желчнокаменной болезнью. www.pharmateca.ru.

Статья опубликована в журнале Лечащий Врач