Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.
Антигистаминные препараты в практике поликлинического врача
В. А. Ревякина, доктор медицинских наук, профессор
НИИ питания РАМН, Москва
В обзоре представлены основные положения, касающиеся применения
антигистаминных препаратов 1-го и 2-го поколения в клинической практике.
История создания и применения антигистаминных препаратов начинается с 30-х
годов ХХ столетия и тесно связана со временем (1907), когда был синтезирован
гистамин (A. Windaus, W. Vogt) — один из важнейших медиаторов аллергии,
выполняющий функцию посредника разнообразных физиологических и патологических
реакций.
Широкий спектр фармакологического действия гистамина определяет разнообразие
клинических проявлений, связанных с высвобождением гистамина из тучных клеток и
базофилов. Так, со стороны кожи типичными клиническими проявлениями действия
гистамина является чувство зуда, отек, гиперемия, кожная сыпь. В верхних и
нижних дыхательных путях — отек слизистой оболочки носа, гиперсекреция слизи в
носу и бронхах, бронхоспазм. В желудочно-кишечном тракте — кишечные колики,
усиление продукции пепсина и соляной кислоты в желудке, избыточное образование
слизи. В сердечно-сосудистой системе — падение артериального давления, нарушение
сердечного ритма (И. С. Гущин, 2000).
Учитывая важнейшую роль гистамина в механизмах аллергических реакций и
связанное с ним большинство симптомов аллергических заболеваний, в качестве
противоаллергических лекарственных средств используются антигистаминные
препараты. Это класс лекарственных препаратов избирательно блокирует
Н1-гистаминовые рецепторы. В последние годы они нашли широкое применение в
фармакотерапии не только аллергических заболеваний. Они используются в терапии
псевдоаллергических реакций, комплексном лечении острых респираторных вирусных
инфекций, при введении рентгенконтрастных средств, переливании крови и
кровезаменителей. Они нашли достойное место в терапии острых аллергических
состояний и особенно анафилаксии. В некоторых случаях антигистаминные препараты
применяются для профилактики побочных эффектов вакцинации.
Несмотря на столь длительный опыт и широкое использование антигистаминных
препаратов в клинической практике, постоянно возникает ряд дискуссионных
положений, касающихся их применения. Это возобновляет интерес к данным
препаратам.
Антигистаминные препараты (антагонисты Н1-рецепторов) представляют собой
азотистые основания, содержащие алифатическую боковую цепь (как и в молекуле
гистамина) замещенного этиламина, обеспечивающую противогистаминовую активность.
Боковая цепь присоединена к одному или двум циклическим или гетероциклическим
кольцам, в качестве которых могут выступать пиридин, пиперидин, пирролидин,
пиперазин, фенотиазин, имидазол. Присоединение боковой цепи осуществляется через
«соединительный» атом (Х) азота, углерода или кислорода. В отличие от гистамина
атом азота в группе этиламина является двузамещенным (R1 и R2) (И. С. Гущин,
2000).
Одним из важнейших вопросов, касающихся антигистаминных препаратов, является
их классификация, предложенная Европейской академией аллергологии и клинической
иммунологии (EAACI, 2003). По этой классификации все антигистаминные препараты
делятся на препараты «старого» и «нового» поколения. Следует заметить, что
данное деление не вполне корректно, поскольку у большинства врачей создается
мнение, что «старое» хуже «нового». На самом деле не существует «плохих» или
«хороших» антигистаминных препаратов. Они различны по механизмам действия,
каждый из них имеет свои преимущества и недостатки, а выбор врачом наиболее
подходящего препарата для пациента определяется конкретной клинической
ситуацией, его знаниями характеристики препарата и опытом применения.
В клинической практике по-прежнему пользуются термином «антигистаминные
препараты 1-го и 2-го поколений». В основе такого разделения лежит их
способность вызывать седативный эффект. Препараты 1-го поколения хорошо
проникают через гематоэнцефалический барьер и взаимодействуют с Н1-гистаминовыми
рецепторами в коре головного мозга, обусловливая развитие седативного эффекта и
блокируя физиологический эффект эндогенного гистамина. Седативный эффект может
варьировать от легкой сонливости до глубокого сна. Седативное действие
подразумевает не только сонливость, но и влияние на тонкие функции мозга и
психомоторную активность. Практически все антигистаминные препараты 1-го
поколения (дифенгидрамин, хлоропирамин, клемастин, мебгидролин, прометазин)
имеют разной степени выраженности седативный эффект, что ограничивает их
применение у детей школьного возраста и взрослых. Некоторые из них (дифенгидрамин)
могут оказывать парадоксальное влияние на ЦНС в виде беспокойства, возбуждения,
раздражительности. Так, в США (2007) был опубликован отчет о возникновении
нежелательных явлений при передозировке жаропонижающих и противопростудных
препаратов, содержащих дифенгидрамин. Это привело к запрету в США препаратов,
содержащих дифенгидрамин, у детей до 6 лет и ограничению применения у детей до
12 лет. Но именно за счет эффективного проникновения через гематоэнцефалический
барьер препараты 1-го поколения проникают в чувствительное ядро тройничного
нерва и расположенный в непосредственной близости центр чихания, подавляя кашель
и чихание (P. S. Muether et al., 2001).
Кроме того, антигистаминные препараты 1-го поколения блокируют не только
Н1-рецепторы, но и проявляют конкурентный антагонизм в отношении ацетилхолина на
уровне нейрональных и нейромышечных мускариновых рецепторов. Поэтому антагонисты
мускариновых рецепторов могут вызывать такие побочные эффекты, как сухость во
рту, запор (за счет воздействия на мускариновые М3-рецепторы слюнных желез и
диффузные M2 желудка), тахикардию (действуя на постсинаптические мускариновые
М2-рецепторы сердца) (табл. 1). Чаще всего эти побочные эффекты связаны с
передозировкой препаратов 1-го поколения, вследствие плохой информированности
врачей об их фармакологических свойствах, противопоказаний к назначению.
Антигистаминные препараты 1-го поколения следует применять с осторожностью
при глаукоме, язвенной болезни, больным с сердечно-сосудистой патологией,
совместно с противодиабетическими препаратами, психотропными средствами,
спиртными напитками. Следует помнить о взаимопотенцирующем действии препаратов
1-го поколения с анальгетиками и антипиретиками, позволяющем уменьшить дозы
каждого препарата. Необходимо учитывать антисеротониновый (Перитол, Тавегил),
адренолитический (Пипольфен) и противорвотный (Димедрол, Пипольфен, Тавегил,
Фенистил) эффекты при лечении островоспалительных и токсических состояний
(Н. А. Коровина и соавт., 2001).
К недостаткам большинства антигистаминных препаратов 1-го поколения относится
феномен тахифилаксии (привыкание), требующий смены препарата каждые 7–10 дней,
хотя, к примеру, для диметиндена малеата (Фенистил) показана эффективность в
течение 20 дней без развития тахифилаксии (Kirchhoff C. H. et al., 2003).
Продолжительность действия от 4–6 часов для дифенгидрамина, 6–8 часов у
диметиндена малеата, до 12 часов у клемастина, поэтому препараты назначаются 2–3
раза в сутки.
Несмотря на вышеперечисленные недостатки, антигистаминные препараты 1-го
поколения занимают прочные позиции в аллергологической практике, особенно в
педиатрии и гериатрии (Л. В. Лусс, 2009). Наличие инъекционных форм данных
лекарственных средств делает их незаменимыми в острых и неотложных ситуациях.
Дополнительный антихолинергический эффект хлоропирамина значительно уменьшает
зуд и кожные высыпания при атопическом дерматите у детей; снижает объем
назальной секреции и купирование чихания при ОРВИ. Терапевтический эффект
антигистаминных препаратов 1-го поколения при чихании и кашле в значительной
мере может быть обусловлен блокадой Н1- и мускариновых рецепторов. Ципрогептадин
и клемастин наряду с антигистаминовым действием обладают выраженной
антисеротониновой активностью. Диментидена малеат (Фенистил) дополнительно
угнетает действие других медиаторов аллергии, в частности кининов. Более того,
установлена более низкая стоимость антигистаминных средств 1-го поколения по
сравнению с препаратами 2-го поколения.
Определено место антигистаминных препаратов 1-го поколения и в фармакотерапии
аллергического ринита. Так, они представлены в международном документе ARIA
(2008) (табл. 2).
В данном документе говорится о том, что пероральные антигистаминные средства
купируют симптомы, вызванные гистамином (ринорея, чихание, зуд в носу и симптомы
со стороны глаз) и менее эффективны в отношении заложенности носа. Указывается
эффективность пероральных антигистаминных препаратов 1-го поколения, не
рекомендуется их использование в комбинации с оральными деконгестантами у детей.
Следовательно, преимуществами антигистаминных препаратов 1-го поколения
являются: длительный опыт (в течение 70 лет) применения, хорошая изученность,
возможность дозированного применения их у детей грудного возраста (для
диметиндена малеата), при острых аллергических реакциях на пищевые продукты,
лекарственные препараты, укусы насекомых, при проведении премедикации, в
хирургической практике.
Наряду с антигистаминными препаратами 1-го поколения за последние 20 лет
широко используются препараты 2-го поколения (лоратадин, цетиризин, эбастин) и
активные метаболиты (дезлоратадин, фексофенадин, левоцетиризин) антигистаминных
препаратов.
Особенностями анигистаминных препаратов 2-го поколения является высокое
сродство (аффинность) к Н1-рецепторам, длительность действия (до 24 часов),
отсутствие блокады других типов рецепторов, низкая проходимость через
гематоэнцефалический барьер в терапевтических дозах, отсутствие инактивации
препарата пищей, отсутствие тахифилаксии. Практически данные препараты не
подвергаются метаболизму в организме. Не вызывают развитие седативного эффекта,
однако у некоторых пациентов может наблюдаться сонливость при их использовании.
Преимущества антигистаминных препаратов 2-го поколения заключаются в
следующем:
- Они обладают селективным действием, вызывая блокаду только Н1-гистаминовых
рецепторов. Отмечено, что цетиризин, левоцетиризин, фексофенадин не способны
связываться с мускариновыми рецепторами (Gillard M. et al., 2002), в то время
как терфенадин и лоратадин связываются с мускариновыми рецепторами с
аффинностью в пределах между 1 и 10 mM (табл. 3).
- У препаратов 2-го поколения за счет их липофобности и плохого
проникновения через гематоэнцефалический барьер практически отсутствует
седативный эффект, хотя у некоторых больных он может наблюдаться.
- Продолжительность действия до 24 часов, поэтому большинство из этих
препаратов назначается один раз в сутки.
- Отсутствие привыкания, что делает возможным назначение в течение
длительного времени (от 3 до 12 месяцев).
- После отмены препарата терапевтический эффект может длиться в течение
недели.
Антигистаминные препараты 2-го поколения характеризуются противоаллергическим
и противовоспалительным действием. Описаны определенные антиаллергические
эффекты, однако их клиническое значение остается неясным.
Длительная (годы) терапия пероральными антигистаминными средствами как 1-го,
так и 2-го поколения безопасна. Некоторые, но не все препараты этой группы
подвергаются метаболизму в печени под действием системы цитохрома Р450 и могут
взаимодействовать с другими лекарственными веществами. Установлена безопасность
и эффективность пероральных антигистаминных средств у детей. Их можно назначать
даже маленьким детям. Цетиризин можно назначать с 6-месячного возраста.
Цетиризин по сравнению с плацебо задерживал или в некоторых случаях предупреждал
развитие бронхиальной астмы в подгруппе новорожденных с атопическим дерматитом,
сенсибилизированных к пыльце травы и в меньшей степени к клещам домашней пыли.
Для подтверждения полученных данных необходимы дополнительные исследования у
сенсибилизированных пациентов.
Таким образом, имея столь широкий круг антигистаминных препаратов, врач имеет
возможность выбирать лекарственное средство в зависимости от возраста пациента,
конкретной клинической ситуации, диагноза. Антигистаминные препараты 1-го и 2-го
поколения остаются неотъемлемой частью комплексного лечения аллергических
заболеваний у детей и взрослых.
Литература
- Гущин И. С. Антигистаминные препараты. Пособие для врачей. М., Авентис
Фарма, 2000. 55 с.
- Коровина Н. А., Чебуркин А. В., Захарова И. Н., Заплатников А. Л., Репина
Е. А. Антигистаминные препараты в практике детского врача. Рук-во для врачей.
М., 2001, 48 с.
- Лусс Л. В. Выбор антигистаминных препаратов в лечении аллергических и
псевдоаллергических реакций // Рос. аллергологический журнал. 2009, № 1, с.
1–7.
- ARIA // Allergy, 2008. V. 63 (Suppl. 86). P. 88–160.
- Gillard M., Christophe B. Wels B., Chaterlian P., Peck M., Massingham R.
Second generation H1 antagonists potency versus selectivity // 31 st Annual
Meeting of The European Hisamine Research Society, 22 may, 2002, Eger, Hungary.
- Muether P. S., Gwaltney J. M. Variant effect of first- and
second-generation antihistamines as clues to their mechanism of action on the
sneeze reflex in the common cold // Clinical Infectious Diseases, 2001; 33:
1483–1488.
- Kirchhoff C. H., Kremer B., Haaf-von Below S., Kyrein H. J., Mosges R.
Effects of dimethindene maleate nasal spray on the quality of life in seasonal
allergic rhinitis // Rhinology. 2003, Sep; 41 (3): 159–166.
Статья опубликована в журнале
Лечащий Врач