Язвенная болезнь: критический анализ современного состояния проблемы

Циммерман Я.С.
ГБОУ ВПО Пермский государственный медицинский университет им. акад. Е.А. Вагнера (Пермь, Россия)

Резюме

В статье представлены: дефиниция язвенной болезни (ЯБ), краткая история ее изучения, характеристика Helicobacter pylori-инфекции, а также критическое рассмотрение концепции о ведущей роли Helicobacter pylori в этиологии этого заболевания. Изложена позиция автора о ЯБ, как системном заболевании со сложным многофакторным патогенезом и невыясненной до сих пор этиологией. Представлены данные о разнообразной бактериальной микробиоте, колонизирующей желудок, помимо Helicobacter pylori, и ее свойствах. Значительное внимание уделено обоснованию комплексного лечения ЯБ с воздействием на различные звенья ее патогенеза.

• Циммерман Яков Саулович — д. м. н., профессор, засл. деятель науки РФ.

Для цитирования: Циммерман Я.С. Язвенная болезнь: критический анализ современного состояния проблемы. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2018;149(1): 80–89.

С. П. Боткин

В далёком 1970 году выдающийся российский клиницист и ученый В.Х. Василенко (1897–1987) в своей широко известной статье «Чего мы не знаем о язвенной болезни (пути изучения проблемы» [1] изложил свою концепцию происхождения и течения язвенной болезни (ЯБ), обобщив известные науке к тому времени факты и дав свой прогноз дальнейшему развитию этой проблемы на годы и десятилетия вперед.

В.Х. Василенко предложил следующее определение (дефиницию) ЯБ: «Под ЯБ следует подразумевать хроническое рецидивирующее заболевание, характеризующееся общей морфологической особенностью – потерей участка слизистой оболочки в тех областях пищеварительного тракта, которые в большей или меньшей степени омываются активным желудочным соком» [1], добавив: «Старое положение, выдвинутое австрийским хирургом К. Schwartz в 1910 году: «Нет язвы без кислоты» остается в силе» [1–3].

Ключевым отражением его взглядов на ЯБ, по нашему мнению, следует считать следующие слова: «Язва является местным выражением каких-то общих нарушений» [1]. То же положение лежало в основе рекомендации М.П. Кончаловского именовать это заболевание «язвенной болезнью», подчеркнув тем самым, что это – не местный патологический процесс в слизистой оболочке гастродуоденальной зоны, а общее заболевание всего организма [4].

Краткая история учения о ЯБ

Со времени первого описания ЯБ (1830–1842) Ж. Крювелье (J. Cruveilhier) прошло более 180 лет. Уже в то далекое время, говоря о происхождении язвенной болезни, он писал: «Причины образования «круглой язвы желудка» покрыты завесой («мраком») неизвестности» [5].

В 1949 году М. М. Губергриц, выступая на Всесоюзном съезде терапевтов, назвал ЯБ «таинственной незнакомкой», имея в виду загадочную незнакомку из одноименного стихотворения А. А. Блока [5]. А спустя еще 20 лет (в 1969 году) О. С. Радбиль, продолжая тот же образный ряд, писал: «Мы приподняли вуаль, но еще не заглянули незнакомке в лицо» [7].

Приведенные литературные реминисценции образно отражают неудовлетворенность ученых того времени знаниями о происхождении ЯБ.

На протяжении долгой истории изучения ЯБ многочисленные ученые в различных странах предлагали гипотезы (теории) механизма развития (патогенеза) ЯБ. Так, в разное время были предложены: сосудистая теория (Virchow R., 1852); пептическая (Bernard K., 1856; Quinke H., 1882); механическая (Aschoff L., 1912); нервно-рефлекторная (Rossle R., 1913); воспалительно-гастритическая (Konjetzny G., 1923); психосоматическая (Alexander F., 1934); нервно-трофическая (Сперанский А. Д., 1935); кортико-висцеральная (Быков К. М., Курцин И. Т., 1949); нарушения слизисто-бикарбонатного барьера (Hollander F., 1954); нейро-гуморальная (Bojanowicz K., 1963); иммунная (Гринберг О. Я., 1966) и другие.

В. Х. Василенко назвал все эти теории «Ноевым ковчегом», который никак не может достичь мирной гавани [1]. Проанализировав все эти теории, он пришел к неутешительному выводу: «Нет ни единой теории ЯБ, ни единого подхода к ее профилактике и лечению» [1,2].

 

В 1983 году австралийские ученые J. R. Warren и B. J. Marshall обнаружили в желудке ранее неизвестную бактерию, названную впоследствии Helicobacter pylori (Hp); чаще всего она выявлялась в желудке у больных хроническим гастритом (ХГ) и ЯБ [8]. Вскоре стали утверждать, что именно Hp является основной причиной (этиологическим фактором) ЯБ. Так сформировалась инфекционная концепция происхождения ЯБ, которая, к сожалению, доминирует до сих пор, несмотря на множащиеся с каждым годом факты, опровергающие ее.

Hp-инфекция

Изучение Hp за последние 30 с лишним лет после ее открытия позволило установить следующие факты (в кратком изложении).

В определенных обстоятельствах Hp могут утрачивать «островок патогенности» и вирулентные свойства [10].

Важно отметить, что, например, в Юго-Восточной Азии, как установили при специально проведенном исследовании, среди инфицированных Hp людей, у которых определялись вирулентные штаммы этой бактерии, около 90 % оказались здоровыми-бактерионосителями [17].

Этиология ЯБ

Американский гастроэнтеролог D. Y. Graham получил известность главным образом, как автор постулатов (положений, принимаемых без доказательств): «Нет Hp – нет ЯБ»; «Хороший» Hp – только мертвый Hp»; «Hp – патогенный микроорганизм, который служит главной причиной ЯБ»; «Эрадикация Hp приводит к полному излечению ЯБ»; «ЯБ уходит в историю» и др. [18]. Следует сразу же заметить, что ни один из приведенных постулатов не нашел своего подтверждения.

 

Приведенные бесспорные научные факты и аргументы дают достаточно оснований рассматривать ЯБ, как идиопатическое, а не инфекционное заболевание, этология которого по-прежнему остается неизвестной [12,23, 25].

По мнению M. J. Blaser, «Существует определенный баланс между негативным и позитивным действием Hp на человека» [16].

Патогенез ЯБ

На протяжении почти полувека мы изучали патогенез ЯБ, рассматривая ее как общее заболевание с многообразным и сложным механизмом развития, – в противовес инфекционной концепции, которая считает, что ЯБ – это местный процесс, развивающийся в желудке и ДПК вследствие их контаминации Hp (D. Y. Graham: «Язвенная болезнь должна рассматриваться, как местное проявление бактериальной инфекции – Hp») [26].

Мы считаем, что в патогенезе ЯБ принимают участие: генетические факторы (отягощенная по ЯБ наследственность); психоэмоциональный и психосоциальный стресс; иммунные нарушения; вегетативная дисфункция; оксидативный стресс и др.

1. Наследственная предрасположенность к ЯБ передается аутосомно-рецессивным путем. Описаны случаи семейного язвенного процесса, когда ЯБ страдало 5 поколений одной семьи, или болели мать и четверо ее сыновей, рожденных в двух браках, а также оба однояйцевых (монозиготных) близнеца [27].

Среди маркеров наследственной предрасположенности к ЯБ можно назвать: гиперпепсиногенемию-1 (риск повышается в 5–8 раз); дефицит альфа1 - антитрипсина (в 1,4–3 раза); увеличение массы обкладочных клеток желудочных желез (от 10–15 и до 40 %); особый фенотип группы крови (по Levis); «несекреторный статус» (неспособность выделять со слюной агглютиногены крови системы АВН); особенности дерматоглифики на ладонях рук; наличие определенных антигенов гистосовместимости системы HLA (В5, В10, В35) – иммуногенетический фактор и др. [28–30].

Генетическая детерминированность к ЯБ возникает только после достижения критического числа (порогового накопления) сочетанных наследственных признаков и указывает на повышенный риск развития ЯБ, а не на фатальную его неизбежность. По данным модельного анализа, развитие ЯБ связано с генетическими факторами в 39 % случаев (в диапазоне от 32 до 47 %) [29].

2. Иммунные механизмы патогенеза ЯБ. Изучив иммунный статус больных ЯБ, мы установили наличие у них комбинированной формы вторичного иммунодефицита с преимущественным угнетением Т- клеточного звена иммунитета, а также неэффективность процессов дезинтеграции микробного антигена в фагоцитирующих клетках [31].

3. Важная роль в патогенезе ЯБ принадлежит психогенным факторам (психоэмоциональный, психосоциальный стресс; тревога; психическая дезадаптация).

Как известно, ЯБ страдает только человек, а число больных ЯБ и ее грозных осложнений (кровотечения; пенетрация язвы в соседние органы; перфорация в свободную брюшную полость) многократно возрастает во времена войн, экономической депрессии и т.п. [1,25,32,33].

Стрессовые состояния, вызванные неблагоприятными внешними воздействиями, служат важным «запускающим» фактором соматического заболевания (ЯБ), нарушая деятельность функциональных (регулирующих) систем организма. В этом смысле ЯБ с определенным основанием может быть причислена к психосоматическим заболеваниям, при которых повышается активность эмоциональных зон лимбико-ретикулярного комплекса, именуемого «висцеральным мозгом», с распространением на периферические органы, включая желудок и ДПК.

Нами было установлено, что у больных, склонных к развитию ЯБ, уже в детском возрасте нарушаются межличностные связи, наблюдается эмоциональная депривация, что проявляется в зрелые годы негибкостью реагирования на предъявляемые к ним требования, отсутствием навыков конкурентной борьбы. Мы выявили у больных ЯБ наличие различных психопатологических нарушений, включая психовегетативный синдром с превалированием астенодепрессивной симптоматики. [32].

Роль «возмущающего фактора» могут выполнять семейные и трудовые конфликты; внезапно возникшие материальные проблемы и т. п., а выбор «органа-мишени» (желудок, ДПК) определяется наследственной отягощенностью по ЯБ и наличием готовых биологических детерминант; реализация психосоматического заболевания осуществляется при участии личностного фактора [33].

В структуре личности больных ЯБ нами установлено преобладание циклоидных и эпилептоидных черт; реже встречались эмотивный и демонстративный (эмоционально неуравновешенный) типы. [32,33].

Важно подчеркнуть, что психосоматические заболевания развиваются в том органе или системе органов, которые представляются пациенту наиболее важными в жизнедеятельности организма. В. Х. Василенко утверждал: «Одни люди «живут сердцем» и страдают стенокардией и инфарктом миокарда; другие – «живут желудком» и являются кандидатами на язвенную болезнь» [1,2].

4. Еще одним фактором патогенеза ЯБ является активация процессов свободнорадикального окисления липидов (оксидативный стресс). Было установлено, что полиморфноядерные лейкоциты генерируют активные формы кислорода, гидролитические ферменты и бактерицидные белки.

В механизме повреждающего действия продуктов СРОЛ на клеточные мембраны принимают участие процессы инактивации сульфгидрильных групп (SH) ферментов, гормонов и клеточных рецепторов, а также высвобождение тучными клетками гистамина и индукция различных клеточных мутаций (гено- и цитотоксическое действие) [34].

При иммунодефицитном состоянии, ишемии (гипоксии), воспалительном процессе, в том числе у больных с ЯБ, наблюдается избыточное образование продуктов СРОЛ (диеновые коньюгаты, малоновый диальдегид, гидроперекиси). Контроль за активностью процессов СРОЛ осуществляется факторами антиоксидантной защиты, обладающими цитопротективными свойствами. Однако при их функциональной недостаточности (депрессии) возникает оксидативный стресс, при котором продукты СРОЛ «атакуют» клеточные структуры с повреждением липидов, входящих в состав клеточных мембран, повышая их проницаемость и вызывая деструкцию клеток, тем самым способствуя образованию язвенного дефекта в желудке или ДПК [34,35].

5. К местным факторам патогенеза ЯБ мы относим:

а) нарушения регионарного кровотока в стенке желудка и ДПК, возникающие за счет повышения сосудистого тонуса, уменьшения притока артериальной крови и веностаза [34];
б) повышение желудочной секреции и ацидопептической активности желудочного сока;
в) колонизацию желудка Hp и другой мукозной микрофлорой [25].

При этом необходимо отметить, что повышение ацидопептической активности желудочного сока – это облигатный фактор патогенеза ЯБ («нет HCl – нет язвы»), а контаминация СОЖ и ДПК Hp – факультативный, так как ЯБ может развиваться и без всякого участия этой бактерии (Hp-негативная форма ЯБ) [12,25].

Многолетнее изучение проблемы ЯБ позволило нам разработать и обосновать оригинальную концепцию патогенеза и саногенеза ЯБ [25, 37] и концепцию взаимоотношений Hp- инфекции с организмом человека [38]. Однако в связи с ограниченным объемом журнальной статьи мы не смогли включить изложение этих концепций в ее текст.

Интересующихся этими проблемами мы отсылаем к нашим публикациям прежних лет [25,36,37].

Клиническое течение ЯБ

По зрелом размышлении, мы решили отказаться от подробного изложения клинической картины ЯБ, поскольку она хорошо известна врачам. Мы упомянем кратко симптоматологию ЯБ, но по другому поводу…

Сторонники концепции о ведущей роли Hp в этиологии и патогенез ЯБ после того, как была доказана возможность развития заболевания без всякого участия Hp (Hp- негативная форма ЯБ), по-видимому, чтобы «сохранить лицо», предложили расчленить единую нозологическую форму (ЯБ) на 3 самостоятельных заболевания:

 

Это абсурдное предложение вычленить Hp-ассоциированную ЯБ от идиопатической ЯБ (с неизвестной этиологией) преследовало единственную цель: искусственным путем привести ее в соответствие с одним из трех требований «триады Коха»: «Микроб-возбудитель должен быть всегда обнаружен в организме больного» (в данном случае при ЯБ) и ошибочным постулатом D. Y. Graham «Нет Hp – нет ЯБ».

Что касается эрозий и язв, образующихся в желудке и ДПК при длительном приеме НПВП, – то это вообще не ЯБ, а симптоматические лекарственные язвы с известной этиологией (НПВП) [23,39].

Идиопатическая ЯБ, как известно, характеризуется хроническим течением со сменой рецидивов и ремиссий; образованием одиночного, как правило, язвенного дефекта, локализованного чаще в ДПК, чем в желудке [23,25].

В то же время эрозивно-язвенные повреждения в гастродуоденальной зоне при приеме НПВП отличаются от ЯБ образованием множественных эрозий и язв, чаще в антральном отделе желудка, чем в ДПК, и имеют перманентное (непрерывное) прогрессирующее течевязние [39].

Наконец, так называемая (т. н.) Hр-ассоциированная ЯБ, как следует из предоставленных нами неопровержимых научных фактов и аргументов, не связана с контаминацией желудка Hp-инфекцией, как ее этиологическим фактором, а, следовательно, тоже должна быть отнесена к идиопатической ЯБ [12,23,25].

Лечение ЯБ

В основу терапевтических мероприятий при ЯБ до сих пор (увы!) положена ошибочная теория (концепция) о ведущей роли Hp в ее происхождении, рассматривающая ЯБ, как местный патологический процесс, обусловленный бактериальной инфекцией (Hр) и ацидопептической агрессией.

Выражением этой ошибочной концепции является еще один постулат D. Y. Graham: «ЯБ должна рассматриваться, как местное проявление бактериальной инфекции (Hp)» [23]. При этом полностью игнорируется системный характер заболевания, а всем больным предлагается стандартное лечение препаратами, угнетающими кислотообразование в желудке (ингибиторы протонной помпы – ИПП), и комплексом антибактериальных средств для эрадикации Hp. Известный принцип отечественной медицины о необходимости индивидуализации лечения не учитывается (Г. А. Захарьин): «Главное правило при назначении лечения… – соблюдение метода индивидуализирования» [40].

Группа европейских гастроэнтерологов во главе с Р. Malfentheiner (ФРГ), начиная с 1997 года, публикует свои рекомендации по диагностике и стандартам лечения заболеваний, ассоциированных с Hp-инфекцией, получившие известность как «Маастрихтский консенсус». За прошедшие 20 лет было опубликовано 5 таких рекомендаций (МК – 1–5), которые обновляются примерно 1 раз в 4 года.
I. Для эрадикации Hp – инфекции все это время рекомендуются, в сущности, одни и те же препараты: в качестве антацидных средств используют в основном ингибиторы протонной помпы – ИПП (омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол, эзомепразол), а для уничтожения (эрадикации) Hp – антибактериальные средства (кларитромицин, амоксициллин, метронидазол и де-нол – висмута сульфат или субсалицилат). В «МК–4» (2010) в связи с нарастающей с каждым годом резистентностью Hp к используемым для их эрадикации антибактериальным средствам был предложен резервный антибиотик – левофлоксацин, а для восстановления подавляемой антибиотиками эндосимбионтной микрофлоры кишечника – пробиотики и синбиотики [41,45].

Тем не менее резистентность Hp и других бактерий, колонизирующих желудок, к применяемым антибактериальным средствам по-прежнему продолжает нарастать и уже достигла критического уровня. Так, резистентность Hp к кларитромицину варьирует от 23,1 до 36,1 %; к амоксициллину – от 26 до 36,3 %; к метронидазолу – от 40,7 до 65 % [42–44].

Нам представляется, что главной причиной неуклонно растущей резистентности Hp к проводимому лечению являются просчеты авторов-составителей «МК», которые монополизировали право определять показания и методику эрадикационной терапии, провозгласив стратегию на тотальное уничтожение Hp-инфекции (test and treat strategy: выявлять и ликвидировать!) [41].

I. Необоснованно были расширены показания для эрадикации Hp за счет больных с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ); с синдромом функциональной (гастродуоденальной) диспепсии (СФД); перед началом курса лечения НПВП (больные ревматоидным артритом и др.) и даже здоровых-бактерионосителей («по желанию пациента»). И это несмотря на имеющиеся доказательства, что развитие этих болезней не связано с Hp- инфекцией. Сами авторы-составители были вынуждены в «МК– 4» (2010) признать:

 

II. Авторы-составители «МК» произвольно установили низкий рубеж эффективности проводимой эрадикации – 80 %, допускающий выживание до 20 %. Нр. Но очевидно, что выжившие 20 % Hp – это бактерии, приобретшие резистентность к действию применявшихся антибактериальных средств, и после уничтожения чувствительных к ним штаммов Hp дадут потомство, невосприимчивое к проводимому лечению!

III. Приверженность авторов «МК» на протяжении 20 лет к одним и тем же антибактериальным препаратом также способствует распространению резистентных штаммов Hp. [12,23,25].

Мы полагаем, что консенсусы (consensus – согласительное совещание) противоречат основным принципам медицины, основанной на доказательствах, поскольку не предусматривают использования таких важных элементов познания, как логика клинического мышления, анализ и синтез (обобщение) фактических данных и т. п. Врач становится не мыслящим самостоятельно исследователем, а простым техническим исполнителем предложенных рекомендаций, что в корне противоречит основным принципам врачебной деятельности [12,25].

Мы считаем, что лечение рецидива ЯБ, как системного заболевания, должно быть комплексным и индивидуализированным с воздействием на различные звенья патогенеза, которые были перечислены ранее, и не приемлем единого для всех больных ЯБ стандартного лечения, воздействующего исключительно на местные факторы патогенеза – ацидопептический (HCI) и инфекционный (Hp).

 

1. В комплекс лечебных мероприятий при лечении рецидива ЯБ мы включаем ноотропил (пирацетам), обладающий совокупностью психо- нейро- и соматотропных эффектов, который способствует нормализации гастродуоденальной функциональной системы регуляции. При включении ноотропила в комплекс с «тройной схемой» эрадикации Hp и другой микробиоты, колонизирующей желудок (ИПП + кларитромицин – 500 мг + амоксицилин – 1000 мг), уже через 3 недели отмечено рубцевание язвы у 93,5 % больных (в контроле – у 75,5 %; р< 0,05), а число рецидивов ЯБ в течение первого года после проведенного курса лечения с включением ноотропила снижается до 5 % (в контроле – 18,9 %; р <0,05) [46].

 

Доза ноотропила: по 400 мг 3 раза/сут. в течение 3–4 х недель. Как показали наши исследования, ноотропил оказывает позитивное влияние на интегративную деятельность головного мозга и процессы передачи информации, восстанавливая механизмы управления и контроля. Основными фармакологическими эффектами ноотропила являются: нейрорегуляторный, нейродинамический, нейроанаболический и эутрофический [46,47].

 

2. При выявлении у больных ЯБ психопатологических расстройств невротического уровня с депрессивным (у 76 %) или ипохондрическим компонентом, возникших в результате психотравмирующего воздействия, а также при наличии эмоциональной дезадаптации, тревоги с последующими соматическими нарушениями, мы назначали ципромил (циталопрам) – сбалансированный антидепрессант, обладающий также анксиолитическим (противотревожным) и адаптационным эффектами. Доза: 20 мг/сут. в течение 4–6 недель.

 

Кроме того, мы использовали у этих больных методику гештальт-психотерапии, которая обеспечивает ликвидацию невротических расстройств, улучшение качества жизни и достижение личностной компенсации [32,33]. Для проведения сеансов гештальт-психотерапии мы приглашали психотерапевта.

 

3. Развитие ЯБ и ее рецидивов может зависеть также от состояния иммунной системы организма, – наличия синдрома иммунодефицита, протекающего в виде комбинированного поражения всех звеньев иммунной системы, особенно ее Т- клеточного звена.

 

В этих случаях эффект достигается назначением иммуномодулирующих средств. Мы применяли имунофан в дозе 1 мл 0,005 % раствора внутримышечно (10 инъекций) в чередовании с тактивином (1 мл 0,01 % раствора подкожно, 10 инъекций) и в сочетании с приемом олиговита (комплекс витаминов и микроэлементов – по 1 драже вечером – перед сном).

Сочетанное применение «тройной схемы» эрадикации Hp в комплексе с иммуномодуляторами обеспечило повышение эффекта эрадикации Hp с 55 до 84 % (р < 0,05) и снижение числа рецидивов ЯБ в течение года с 33,6–42,1 до 12, 5 % (р < 0,05) [31].

4. Для снижения активности процессов СРОЛ и улучшения регионарного кровотока в стенке желудка мы использовали природный антиоксидант – масло облепихи (МО), в состав которого входят: каротин-А (провитамин А), каротиноиды (альфа-, бета- и гамма- каротин), ликопин и его производные, сумма токоферолов (витамин Е) и глицериды (олеиновая, линоленовая, пальмитиновая и стеариновая кислоты). Доза МО: по 1 дес. ложке 3 раза/день за 30 мин. до еды; курс лечения – 20–25 дней.

По нашим данным, курс лечения МО достоверно снижает исходно избыточную активность процессов СРОЛ и повышает действие антиоксидантных систем. Кроме того, он восстанавливает нарушенную гемодинамику в стенке желудка, снижая повышенный сосудистый тонус, увеличивая приток артериальной крови и уменьшая венозный застой [34].

Современные возможности медикаментозного воздействия на наследственно – конституциональные факторы патогенеза ЯБ минимальны.

Заключая статью о современном состоянии учения о ЯБ, необходимо отметить, что происхождение ЯБ (ее этиология) по-прежнему остается неизвестной.

Эта во многом загадочная, своеобразная болезнь (morbus sui generis) требует дальнейшего всестороннего изучения и научного обоснования используемых для ее лечения новых, более эффективных терапевтических средств.

 

Литература

Статья опубликована на сайте http://www.gastroscan.ru