Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.
Лекарственные поражения печени при применении
антибактериальных средств
Е. А. Ушкалова*, доктор медицинских наук
Э. А. Коровякова**, кандидат медицинских наук, доцент
*ФГБУ НЦ АГиП имени академика В. И. Кулакова Минздравсоцразвития РФ,
**РУДН, Москва
Гепатотоксические реакции на лекарственные средства (ЛС) занимают важное
место в структуре лекарственно обусловленной заболеваемости и смертности
населения и являются основной причиной принятия регуляторных решений в отношении
ЛС, включая их отзыв с рынка [1, 2]. Острые лекарственные поражения печени (ЛПП)
могут вызывать более 1200 ЛС [3], 200 из которых потенциально гепатотоксичны
[4]. По данным фармакоэпидемиологических исследований, ЛПП наиболее часто
вызывают парацетамол, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС),
антимикробные препараты и ЛС, влияющие на ЦНС, что обусловлено не только их
потенциальной гепатотоксичностью, но и широким применением [5, 6]. В последние
годы, в связи с повышением роста потребления, во всем мире наблюдается рост ЛПП,
вызываемых растительными препаратами и биологически активными добавками [5–7].
Эпидемиология ЛПП при применении антибактериальных препаратов
В США 45,5% всех ЛПП и 46,0% случаев лекарственно индуцированной
недостаточности печени вызывают антимикробные препараты [5, 9]. Среди них
ведущее место в качестве причин ЛПП принадлежит широко применяемым
антибактериальным средствам, в том числе противотуберкулезным, амоксициллину/клавуланату
и флуклоксациллину [9].
Большинство антибиотикоиндуцированных гепатотоксических реакций носят
бессимптомный и транзиторный характер [10]. Частота серьезных гепатотоксических
реакций при применении антибактериальных средств в целом составляет меньше 5 на
100 000 назначений [11]. Случаи печеночной недостаточности при лечении
большинством препаратов, за исключением отозванного с рынка тровафлоксацина и
телитромицина, развиваются крайне редко.
Механизмы и факторы риска гепатотоксичности
Ряд антибактериальных препаратов способны вызывать дозозависимые токсические
поражения печени, которые могут возникать как на фоне приема высокой однократной
дозы, так и высокой кумулятивной дозы, накапливающейся в организме при
длительном применении препарата. Дозозависимые ЛПП наиболее часто наблюдались
при внутривенном введении высоких доз тетрациклинов, особенно во время
беременности или в послеродовом периоде [12], однако собственная
гепатотоксичность в определенной степени характерна и для других групп
антибактериальных препаратов. Тем не менее, большинство ЛПП, развивающихся при
применении антибактериальных средств, носят идиосинкратический характер [5].
Считают, что в основе идиосинкратических реакций лежит генетическая
предрасположенность, связанная с полиморфизмом множественных генов, регулирующих
активность ферментов, участвующих в метаболизме и транспорте ЛС, наличием
определенных антигенов класса HLA, гиперпродукцией цитокинов и мутаций
митохондриальной ДНК [13]. В частности, это предположение подтверждается сильной
корреляцией между наличием аллеля HLA-B*5701 и флуклоксациллин-индуцированным
поражением печени [14]. Однако для развития ЛПП, по-видимому, необходимо
сочетание нескольких факторов риска, включая негенетические. К последним
относятся пол, возраст, нутриционный статус пациента, потребление алкоголя,
наличие исходного поражения печени и сопутствующих заболеваний (например,
сахарного диабета и ВИЧ-инфекции), степень и путь метаболизма ЛС, лекарственные
взаимодействия [13, 15]. Следует отметить, что не все вышеперечисленные факторы
риска идиосинкратических ЛПП (иЛПП) являются общепризнанными, роль ряда из них,
например, хронического потребления алкоголя, наличия сопутствующих заболеваний и
даже исходного поражения печени, продолжает дискутироваться.
Идиосинкратические реакции в отличие от реакций, вызванных собственным
токсическим действием препарата, принято считать независимыми от дозы. Однако
это верно лишь в определенных пределах. Зависимость между суточной дозой ЛС и
частотой развития иЛПП была выявлена, по крайней мере, в двух исследованиях
[16]. В частности, было показано, что ЛС, назначаемые в дозах менее 10 мг/сут,
крайне редко вызывают иЛПП [17], а результаты анализа 598 случаев иЛПП позволяют
предположить, что частота развития этого осложнения, а также его неблагоприятных
исходов существенно снижается в случае, если суточная доза препарата не
превышает 50 мг [18]. Более того, 81% всех случаев острой лекарственно
индуцированной печеночной недостаточности (исключая случаи, связанные с
применением парацетамола) в США, потребовавших трансплантации печени, был
обусловлен ЛС, применяемыми в дозе свыше 50 мг/сут [19].
Одним из главных механизмов развития ЛПП считается образование реактивных
метаболитов ЛС, способных связываться с эндогенными макромолекулами и оказывать
непосредственное токсическое или опосредованное иммунологическое действие на
печень [10]. Это подтверждается результатами недавно проведенного в США
исследования, проанализировавшего риск гепатотоксичности при применении 207
наиболее часто назначаемых пероральных препаратов [18, 20]. Оказалось, что
применение ЛС, которые более чем на 50% метаболизируются в печени, достоверно
чаще ассоциируется с повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) более чем в
3 раза по сравнению с верхней границей нормы, печеночной недостаточностью,
трансплантацией печени и летальными исходами, чем применение ЛС с менее
интенсивным метаболизмом. При использовании 12 ЛС, не метаболизирующихся в
печени, включая антибиотики цефдинир, цефпрозил, цефалексин и цефуроксим, не
было выявлено ни одного случая недостаточности или трансплантации печени, а
также фатальных ЛПП. Кроме того, есть данные о взаимосвязи между изоферментами
цитохрома P450, принимающими участие в метаболизме ЛС, и развитием ЛПП.
Последние чаще вызывают ЛС, подвергающиеся биотрансформации с участием CYP 2C9 и
CYP 2C19, чем CYP3A и CYP2D6 [16, 21]. Некоторые препараты могут изменять
гепатотоксический потенциал других ЛС путем индукции или ингибирования ферментов
цитохрома P450, что приводит к накоплению токсичных метаболитов [2]. Наиболее
сильными индукторами ферментов являются рифампицин и противоэпилептические
препараты, а также алкоголь и курение. Угнетение ферментов печени могут вызывать
14-членные макролиды (эритромицин, кларитромицин), противогрибковые средства и
антиретровирусные препараты из группы ингибиторов протеаз. Классическим примером
ЛПП, возникающего на фоне такого лекарственного взаимодействия, является гепатит
при совместном применении изониазида и рифампицина [22]. При применении
комбинации двух гепатотоксических ЛС риск ЛПП может повышаться в 6 раз [23].
Клинико-морфологические проявления лекарственных поражений печени,
вызываемых антибактериальными средствами
Клинико-морфологические проявления ЛПП варьируют от бессимптомного повышения
уровня печеночных ферментов до фульминантной недостаточности и
декомпенсированного цирроза печени. Острые ЛПП принято подразделять на три
основные формы: гепатоцеллюлярные, холестатические и смешанные. Согласно данным
Шведского регистра нежелательных реакций ЛС, наиболее высокая смертность (12,7%)
характерна для гепатоцеллюлярной формы поражения, далее следует холестатическая
форма (7,8%) и смешанная (2,4%) [24]. Cледует отметить, что один и тот же
препарат может вызывать разные формы ЛПП. Проспективный анализ 69 случаев
гепатотоксичности, вызванной амоксициллином/клавуланатом, показал, что форма ЛПП
может зависеть от продолжительности применения: в первую неделю лечения
преобладает гепатоцеллюлярный тип поражения, во вторую-третью — холестатический,
при более длительной терапии — смешанный [25].
У 5–6% пациентов может развиваться хроническое поражение печени [26]. В ряде
случаев хронизация наблюдается даже в случае своевременной отмены ЛС, однако
основным фактором риска, по-видимому, является продолжающийся прием ЛС при
наличии признаков нарушения функции печени [27].
Бета-лактамные антибиотики
Пенициллины вызывают преимущественно гепатоцеллюлярные поражения печени, хотя
при их применении описаны и случаи холестаза с дуктопенией [10]. Холестатический
гепатит более характерен для полусинтетических антистафилококковых
оксипенициллинов (флуклоксациллина, оксациллина и др.). ЛПП чрезвычайно редко
возникают при лечении ампициллином и редко — при лечении бензилпенициллином,
феноксиметилпенициллином и амоксциллином [10]. Согласно данным фармаконадзора
Великобритании, частота гепатотоксических реакций на амоксициллин колеблется от
0,1–0,2 до 3,0 на 100 000 назначений [12, 40].
Наиболее высоким потенциалом гепатотоксичности среди пенициллинов обладают
амоксициллин/клавуланат и флуклоксациллин. Риск гепатотоксичности при применении
амоксициллина/клавуланата в 5–9 раз превышает таковой для амоксициллина [40–42],
с его применением связано 13–23% всех выявляемых антибиотикоиндуцированных
поражений печени [1, 25, 42, 43]. В большом популяционном исследовании типа
«случай–контроль» в Великобритании скорректированное отношение шансов (ОШ)
развития гепатотоксических реакций при применении амоксициллина/клавуланата (по
сравнению с отсутствием антибактериальной терапии) составило 94,8 (95% ДИ
27,8–323,0) [23]. По оценке австрийских экспертов частота гепатотоксических
реакций амоксициллина/клавуланата составляет 17 на 100 000 назначений и
превышает таковую для отозванного с рынка тровафлоксацина (5,6:100 000) и
телитромицина и (5,5:100 000), применение которого в связи с гепатотоксичностью
ограничено регуляторными органами многих стран [2]. Основными факторами риска
развития ЛПП при лечении амоксициллином/клавуланатом являются возраст старше 65
лет, а также длительные и повторные курсы лечения [25, 40]. В случае сочетания
обоих факторов риска частота острых ЛПП может достигать 1 на 1000 пациентов
[40]. Амоксициллин/клавуланат также лидирует среди антибиотиков по частоте
госпитализаций, связанных с ЛПП [1]. Желтуха при применении амоксициллина/клавуланата
развивается с частотой 9,91 случая на 100 000 назначений [44]. К факторам риска
ее развития относятся женский пол и пожилой возраст.
Клинико-морфологические проявления ЛПП при лечении амоксициллином/клавуланатом,
как указывалось выше, могут зависеть от продолжительности лечения, а также от
возраста — для молодых пациентов более характерны гепатоцеллюлярные поражения, в
то время как для пожилых — холестатические или смешанные [25]. В двух
исследованиях выявлена ассоциация между гаплотипом DRB1*1501-DRB5*0101-DQB1*0602
и амоксициллин-индуцированным холестатическим гепатитом [45, 46].
Несмотря на то, что у большинства пациентов прогноз при поражениях печени,
вызванных амоксициллина/клавуланатом, хороший, неблагоприятные исходы (персистирующее
поражение, трансплантация печени или смерть), по результатам проспективного
исследования, могут наблюдаться у 7% больных [25]. Поскольку риск
гепатотоксичности связан, прежде всего, с клавулановой кислотой, ее максимальная
суточная доза для взрослых и детей старше 12 лет ограничена 600 мг/сут, для
детей до 12 лет — 10 мг/кг массы тела [47].
Частота флуклоксацаллин-индуцированных поражений печени по данным британского
популяционного исследования составляет 1,8 на 100 000 назначений (или 2,6 на 100
000 потребителей) [23], по расчетам австрийских экспертов — 8,5 на 100 000
назначений [2], частота желтухи — 3,6 на 100 000 назначений [44]. Как
указывалось выше, флуклоксациллин-индуцированное поражение печени сильно
коррелирует с наличием аллеля HLA-B*5701. Однако ЛПП при приеме флуклоксациллина
развивается только у одного из 500–1000 носителей HLA-B*5701, что подтверждает
предположение о том, что для возникновения гепатотоксичности необходимо
комплексное воздействие генетических и других факторов риска [14].
Применение цефалоспоринов, за исключением цефтриаксона, вызывающего
псевдолитиаз (см. табл. «Частота и характеристика гепатотоксических реакций,
вызванных наиболее широко применяемыми антибактериальными средствами [10]» на
стр. 32–33), крайне редко ассоциируется с гепатотоксическими реакциями.
Отдельные случаи острой печеночной недостаточности описаны при лечении
цефтриаксоном, цефуроксимом, цефазолином, цефотаксимом, а также карбапенемами и
азтреонамом [2]. Риск развития ЛПП для препаратов, не метаболизирующихся в
печени, низкий [21].
Макролиды и кетолиды
Макролиды могут быть отнесены к числу безопасных лекарственных средств, так
как их гепатотоксический потенциал, проявляющийся преимущественно
холестатическим гепатитом, расценивается в пределах 3,6 случая на 100 тыс.
пациентов. Применение в высоких дозах и/или длительный прием могут увеличить
риск развития дисфункции печени [48]. В зависимости от способности
взаимодействовать с CYP3A4 все макролиды можно подразделить на три основные
группы: 1) сильные ингибиторы этого изофермента (тролеандомицин, эритромицин и
кларитромицин); 2) препараты с более слабым действием на CYP3A4 (мидекамицин,
джозамицин и рокситромицин) и 3) препараты, не влияющие на активность CYP3A4 (азитромицин,
спирамицин и диритромицин) [49]. Препараты первой группы метаболизируются с
участием CYP3A4 и посредством N-деметилирования образуют реактивные
нитрозоалканы, связывающиеся с цитохромом Р450. Образование комплекса между
метаболитом и активным центром фермента происходит путем ковалентной связи, что
приводит к необратимому угнетению активности последнего. Препараты второй группы
образуют комплексы в меньшей степени, третьей — вообще не образуют комплексы с
цитохромом. Считают, что риск гепатотоксичности в связи с образованием
реактивных метаболитов и лекарственных взаимодействий наиболее высок для
эритромицина и тролеандомицина (особенно при длительном применении и/или в
высоких дозах) и ничтожно мал для азитромицина, спирамицина и диритромицина
[48].
Разные эфиры эритромицина имеют разный потенциал гепатотоксичности и в
зависимости от этого показателя располагаются в следующем порядке: этилсукцинат
> эстолат > стеарат > пропионат [2]. В целом риск гепатотоксических реакций при
применении эритромицина оценивается как достаточно высокий [50]. В ряде
исследований повышение уровня трансаминаз наблюдалось у 15% пациентов,
получавших эритромицин более 2 недель, гепатит — у 2% [51, 52]. В некоторых
странах с развитой системой фармаконадзора эритромицин, согласно результатам
анализа спонтанных сообщений, опережает по частоте гепатотоксических реакций
амоксициллин/клавуланат, флуклоксациллин и другие антибактериальные средства
[53]. Анализ базы фармаконадзора ВОЗ, получающей спонтанные сообщения о
нежелательных реакциях на ЛС со всего мира, также показал, что эритромицин,
наряду с цефтриаксоном и миноциклином, входит в число 15 препаратов, наиболее
часто ассоциирующихся с гепатотоксическими реакциями у детей и подростков в
возрасте до 18 лет, и находится на втором месте (после рифампицина) среди
антибиотиков, наиболее часто вызывающих ЛПП у новорожденных [54].
Частота развития ЛПП под влиянием эритромицина, рассчитанная на основании
результатов клинических исследований и данных фармаконадзора, составила 3,6 на
100 000 назначений [2, 11]. Аналогичные данные были получены в ретроспективном
когортном исследовании, оценивавшем риск развития холестатической желтухи,
связанной с применением эритромицина (3,6 на 100 000 потребителей) [55].
Прогноз при ЛПП, вызванном эритромицином, в целом благоприятный, летальные
случаи наблюдаются крайне редко [24, 53]. По результатам британского
исследования в госпитализации по поводу острого гепатита нуждаются 2,28 из 1 млн
пациентов, получавших 10-дневный курс препарата [56].
Данных о кларитромицине меньше, однако опубликованные случаи позволяют
предположить, что он обладает сходным с эритромицином профилем гепатотоксичности
и, по-видимому, сопряжен с аналогичным риском развития ЛПП [57, 58]. В
частности, в британском популяционном исследовании скорректированное отношение
шансов гепатотоксичности при применении кларитромицина даже несколько превышало
таковое для эритромицина (6,1 против 5,3) [23]. Аналогичные результаты получены
и австрийскими экспертами при расчете частоты гепатотоксичности кларитромицина
на 100 000 назначений [2]. Она составила 3,8 (по сравнению с 3,6 для
эритромицина). У пациентов пожилого возраста при приеме высоких доз препарата
может развиваться обратимый холестатический гепатит [57]. Описаны единичные
случаи фульминантной печеночной недостаточности, в том числе с летальными
исходами [57–60], а также летальный исход вследствие прогрессирующего
холестатического поражения печени у 59-летней женщины с сахарным диабетом и
хронической почечной недостаточностью, получившей короткий курс лечения
кларитромицином (1 г/сут в течение 3 дней) [61]. Поскольку кларитромицин,
подобно эритромицину, является ингибитором CYP3A4, риск развития
гепатотоксических реакций может существенно повышаться на фоне лекарственных
взаимодействий, а также на фоне исходных заболеваний печени [60].
Еще одним хорошо изученным в плане безопасности макролидом является
азитромицин. Наряду с эритромицином и кларитромицином он относится к самым
широко используемым препаратам этой группы в мире, а в ряде стран значительно
опережает по уровню потребления другие макролиды. Например, в США в 2009 г.
азитромицин по числу назначений занимал 5-е место среди всех ЛС (53,8 млн
рецептов) [62].
По своей химической структуре азитромицин является азалидом (15-членным
макролидом) и имеет ряд преимуществ перед другими макролидами, в том числе с
точки зрения потенциальной гепатотоксичности. Помимо незначительного метаболизма
и ничтожно малого риска лекарственных взаимодействий, это связано и со
значительно меньшей курсовой (кумулятивной) дозой азитромицина по сравнению с
другими макролидами. Например, при инфекциях дыхательных путей курсовая доза
эритромицина составляет 14 000–20 000 мг, кларитромицина — 7 000–10 000 мг,
джозамицина — 10 500–15 750 мг, в то время как азитромицина — 1500 мг.
Низкий потенциал гепатотоксичности азитромицина подтверждается и результатами
фармакоэпидемиологических исследований. В обзорной статье Chang C. Y. и Schiano
T. D. приводятся данные 7 проспективных и ретроспективных исследований,
посвященных изучению гепатотоксичности ЛС при их применении в широкой
медицинской практике [63]. Ни в одном из них не выявлено ни одного случая
поражения печени, вызванного азитромицином. В Pubmed содержатся публикации лишь
о 4 случаях обратимого внутрипеченочного холестаза при приеме азитромицина
взрослыми пациентами, большинство из которых имели дополнительные факторы риска
[64–67]. У детей описаны только случаи бессимптомного повышения печеночных
ферментов [68].
В базе данных спонтанных сообщений о нежелательных реакциях FDA (AERS) у
больных, получавших азитромицин, за период с 1.11.1991 г. по 19.07.2000 г. было
зарегистрировано 24 случая ЛПП (19 у взрослых и 5 у детей), в 5 из которых
азитромицин применяли совместного с потенциально гепатотоксичными препаратами
(парацетамолом и/или НПВС) [69]. За этот период число назначений азитромицина
превысило 200 млн. Таким образом, частота развития тяжелых гепатотоксических
реакций составила менее 0,01 случая на 100 000 назначений (менее 1 случая на 10
000 000 назначений). В базе данных ВОЗ (VigiBase) сообщения о серьезных ЛПП у
детей и подростков, получавших азитромицин, отсутствуют [54]. Следует отметить,
что при анализе этой базы было выявлено лишь два макролида, применение которых
ассоциировалось с гепатотоксичностью у лиц в возрасте до 18 лет, — эритромицин и
джозамицин.
На сайте FDA (http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/PediatricAdvisoryCommittee/UCM204775.pdf)
также расположен документ, посвященный анализу зарегистрированных в
постмаркетинговый период нежелательных явлений при применении азитромицина у
детей и подростков. Анализ основан на данных системы AERS, в которую поступают
сообщения от производителей ЛС, медицинских и фармацевтических работников, а
также пациентов. В период с 10.06.2005 г. по 30.09.2009 г. в AERS поступили
сообщения о трех случаях серьезных ЛПП у детей, получавших азитромицин, в одном
из которых понадобилась трансплантация печени, однако доказать
причинно-следственную связь с препаратом не удалось ни в одном из них, так как у
всех пациентов имелись другие факторы, которые могли быть причиной ЛПП, включая
хроническую сердечную недостаточность, применение других препаратов с
гепатотоксическим действием и острый вирусный гепатит.
Другие макролиды в связи с более редким применением хуже изучены в
фармакоэпидемиологических исследованиях, однако при их использовании также
описаны ЛПП, включая серьезные [71–73].
Среди родственных макролидам соединений наибольшее беспокойство с точки
зрения риска гепатотоксичности вызывает единственный представитель группы
кетолидов телитромицин. Небольшое и умеренное повышение уровня АЛТ при
применении этого препарата было зарегистрировано еще на стадии домаркетинговых
испытаний. В частности, в III фазе клинических исследований повышение уровня АЛТ
в группе пациентов, получавших телитромицин, наблюдалось достоверно чаще, чем в
группе плацебо. При применении препарата в медицинской практике были
зарегистрированы серьезные гепатотоксические реакции, в том числе потребовавшие
трансплантации печени и с летальным исходом. На основании анализа
постмаркетинговых данных, содержащихся в базе данных FDA, была рассчитана
частота сообщений о печеночной недостаточности при применении телитромицина,
которая составила 167 случаев на 1 млн человеко-лет [74]. По данным
производителя, телитромициноиндуцированный гепатит встречается с частотой 7
случаев на 10 000 пролеченных пациентов [75]. Анализ спонтанных сообщений,
поступающих в базу данных нежелательных реакций FDA, показал, что риск
гепатотоксичности при применении телитромицина на 82% выше, чем при применении
других ЛС [76]. ЛПП, вызываемое телитромицином, характеризуется быстрым
появлением симптомов, в том числе желтухи, лихорадки, боли в животе и в
некоторых случаях асцита [10]. Из 42 недавно опубликованных случаев
гепатотоксичности в 25 развилась желтуха, в 32 — понадобилась госпитализация, в
14 были диагностированы тяжелые ЛПП (степень 4 и 5), одному пациенту была
пересажена печень, четверо пациентов умерли [77]. При повторном введении
телитромицина больному, у которого во время предыдущего курса лечения
наблюдались нежелательные эффекты со стороны печени, развился рецидив острого
гепатита [78]. В связи с гепатоксичностью в США и Евросоюзе применение препарата
ограничено случаями внебольничной пневмонии, возбудители которой резистентны к
другим антибиотикам.
Фторхинолоны
Умеренное повышение уровня АЛТ в сыворотке крови рассматривается как
групповой эффект фторхинолонов. Тяжелые ЛПП, наблюдавшиеся при применении
отозванных с рынка тровафлоксацина и темафлоксацина, связывают с наличием в их
структуре дифторфенилового радикала. Другие фторхинолоны даже при применении у
пациентов с исходными заболеваниями печени, в том числе при длительном лечении в
составе противотуберкулезных схем, крайне редко вызывали выраженные
гепатотоксические реакции [12, 79, 80],
Учитывая большой объем потребления препаратов этой группы, считается, что
частота гепатотоксических реакций, особенно тяжелых, при применении
фторхинолонов очень низкая [11]. Например, по данным фармаконадзора во Франции,
частота гепатита, некроза и печеночной недостаточности составляет для
левофлоксацина менее 1 случая на 5 млн назначений [81]. Риск гепатотоксических
реакций при применении моксифлоксацина может быть выше. Данные клинических
исследований и фармаконадзора позволяют предположить, что повышение уровня
печеночных ферментов наблюдается примерно у 1–5% пациентов [82]. В литературе
описано не менее 9 летальных исходов, обусловленных ЛПП при применении данного
препарата [10]. Случаи печеночной недостаточности, в том числе с летальными
исходами, описаны и при применении других фторхинолонов, в частности
ципрофлоксацина и левофлоксацина. Гепатоцеллюлярных поражений при применении
гемифлоксацина до сих пор не описано, однако считают, что это связано, прежде
всего, с его недолгим пребыванием на рынке [10].
Аминогликозиды
Потенциал собственной гепатотоксичности у аминогликогликозидов низкий или
полностью отсутствует [10], однако есть сообщения о единичных случаях серьезных
ЛПП при их применении [83]. У пациентов с заболеваниями печени повышается риск
развития нефротоксических реакций аминогликозидов [84].
Тетрациклины и глицилциклины
Внутривенное введение высоких доз тетрациклинов, как указывалось выше,
ассоциируется с высоким риском гепатотоксичности, однако при приеме низких доз
внутрь препараты этой группы очень редко вызывают ЛПП. В одном исследовании
частота ЛПП составила 1 случай на 18 миллионов суточных доз, в другом — 3,7
случая на 100 000 потребителей или 1,5 случая на 100 000 назначений [23, 85].
Характерным поражением печени, обусловленным высокими внутривенными дозами,
является микровезикулярный стеатоз, низкими пероральными дозами — холестаз [10].
Незарегистрированный в РФ миноциклин, наряду с нитрофурантоином, наиболее часто
среди антибактериальных препаратов вызывает хронический аутоиммунный гепатит
[86].
При применении недавно появившегося на рынке представителя близкой к
тетрациклинам группы глицилциклинов тигециклина ЛПП пока не описано [10].
Сульфаниламиды и ко-тримоксазол
Сульфаниламиды и ко-тримоксазол могут вызывать холестаз и некроз клеток
печени. В исследовании типа «случай–контроль» отношение шансов развития ЛПП при
применении сульфаниламидов составило 11,4, число госпитализаций на миллион
пациентов, получивших 10-дневный курс лечения, — 4,8 случая [56]. Самый
гепатотоксичный препарат этой группы — сульфасалазин [10]. Согласно результатам
британского исследования, частота нежелательных реакций со стороны печени при
его применении составляет 1 на 1000 потребителей и аналогична таковой для
амоксициллина/клавуланата [23]. Большинство гепатотоксических реакций
сульфаниламидов носят легкий характер и саморазрешаются в течение нескольких
недель после отмены, однако описаны и тяжелые нежелательные реакции, включая
случаи развития фульминантной печеночной недостаточности при применении
ко-тримоксазола [87, 88]. Риск гепатотоксических реакций сульфаниламидов выше у
медленных ацетиляторов [89].
Линкосамиды
Наиболее хорошо изученный препарат в группе линкосамидов — клиндамицин. Для
него характерен смешанный тип поражений печени [10]. У 50% больных наблюдается
бессимптомное повышение уровня АЛТ, который возвращается к норме, несмотря на
продолжающееся лечение [2]. Тяжелые ЛПП наблюдаются редко [90].
Оксазолидиноны
При длительном лечении линезолидом описан единственный случай тяжелой
печеночной недостаточности и лактоацидоза, при биопсии печени был выявлен
микровезикулярный стеатоз [91]. Это поражение связывают с нарушением функции
митохондрий под влиянием препарата [92].
Нитрофураны
Наиболее хорошо изученный препарат данной группы — нифурантоин. Он может
вызывать острый (холестатический или грануломатозный) гепатит [56] или
хронический аутоиммунный гепатит с образованием антиядерных антител, антител к
гладким мышцам, гипергаммаглобулинемией и типичной гистологической картиной
[86]. Частота ЛПП низкая — около 0,0003% [2]. Одним из главных факторов риска
считается длительное применение препарата (более 10 дней). Прогноз в целом
хороший, как правило, отмена препарата приводит к быстрому улучшению.
Гепатоксические реакции описаны в основном у женщин, однако это связывают с
преимущественным применением нитрофурантоина для профилактики и лечения
неосложненных инфекций мочевых путей у этой категории пациентов.
Другие антибактериальные препараты
Гипербилирубинемия является наиболее частым побочным эффектом при длительном
применении фузидиевой кислоты [93]. Она может вызывать дозозависимые
холестатические реакции, особенно при внутривенном введении. В основе этих
поражений могут лежать два механизма нарушения выведения желчи под влиянием
препарата [94].
Производные нитроимидазола, включая наиболее широко применяемый препарат этой
группы метронидазол, крайне редко ассоциируются с гепатотоксичностью, особенно
тяжелой. В доступной литературе имеется лишь одно сообщение о развитии
фульминантной печеночной недостаточности при применении у молодой женщины с
желтухой в анамнезе на прием этого препарата [95], а также четыре сообщения об
умеренной или тяжелой гепатотоксичности, включая случай, потребовавший
трансплантации печени вследствие массивного подострого некроза, у пациентов,
получавших комбинированный препарат метронидазола и спирамицина [73].
При применении хлорамфеникола описаны редкие случаи холестаза и желтухи.
Поскольку применение препарата на протяжении нескольких десятилетий строго
ограничено в большинстве стран из-за серьезных гематологических реакций, оценить
риск его гепатотоксических реакций в фармакоэпидемиологических исследованиях,
проводимых преимущественно в Северной Америке и Западной Европе, не
представляется возможным. Хлорамфеникол является ингибитором микросомальных
ферментов печени, поэтому риск гепатотоксичности может повышаться на фоне
лекарственных взаимодействий.
Более подробная характеристика гепатотоксических реакций при применении
антибактериальных средств, представлена в таблице. (см. табл. «Частота и
характеристика гепатотоксических реакций, вызванных наиболее широко применяемыми
антибактериальными средствами [10]» на стр. 32–33).
Таким образом, антибактериальные препараты, несмотря на относительную низкую
частоту гепатотоксических реакций, особенно серьезных, в целом могут быть
причиной ЛПП. При назначении антибиотиков следует учитывать известные факторы
риска, в том числе характерные для конкретных препаратов (см. табл. «Частота и
характеристика гепатотоксических реакций, вызванных наиболее широко применяемыми
антибактериальными средствами [10]» на стр. 32–33). Во многих случаях
гепатотоксические реакции антибиотиков имеют идиосинкратическую природу и не
могут быть предусмотрены, поэтому до того, как будут определены генетические
факторы, способствующие их развитию, и разработаны доступные для рутинного
применения фармакогенетические тесты, основной мерой профилактики тяжелых ЛПП
является бдительность врачей и пациентов в отношении признаков гепатотоксичности
и в случае их появления — быстрая отмена препарата [10].
Литература
- Andrade R. J., Lucena M. I., Fernandez M. C. et al. Drug-induced
liver injury: an analysis of 461 incidences submitted to the Spanish registry
over a 10-year period // Gastroenterology. 2005; 129: 512–21.
- Leitner J. M., Graninger W., Thalhammer F. Hepatotoxicity of
antibacterials: Pathomechanisms and clinical // Infection. 2010; 38: 3–11.
- Mengoli M., Parmeggiani D., Mengoli M. C. et al. Drug-induced
hepatotoxicity: clinical and biochemical features of 26 patients and a review
of the literature // Recenti Prog Med. 2011, Jun; 102 (6): 253–260.
- Biour M., Jaillon P. Drug-induced hepatic diseases. Pathol Biol (Paris).
1999; 47: 928–937.
- Bell L. N., Chalasani N. Epidemiology of Idiosyncratic
Drug-Induced Liver Injury // Semin Liver Dis. 2009; 29 (4): 337–347.
- Robles M., Toscano E., Cotta J. et al. Antibiotic-induced liver
toxicity: mechanisms, clinical features and causality assessment // Curr Drug
Saf. 2010, Jul 2; 5 (3): 212–222.
- Petronijevic M., Ilic K., Suzuki A. Drug induced hepatotoxicity:
data from the Serbian pharmacovigilance database // Pharmacoepidemiol Drug Saf.
2011, Apr; 20 (4): 416–423.
Статья опубликована в журнале
Лечащий Врач