Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.
Внепеченочные проявления первичного склерозирующего холангита
Е. А. Александрова*
Э. З. Бурневич*, кандидат медицинских наук, доцент
Е. А. Арион**
* ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздравсоцразвития РФ,
**Клиника нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е. М. Тареева,
Москва
Первичный склерозирующий холангит (ПСХ) — это хроническое прогрессирующее
холестатическое заболевание печени неясной этиологии, характеризующееся
негнойным деструктивным воспалением, облитерирующим склерозом и сегментарной
дилятацией внутри- и внепеченочных желчных протоков, приводящее к развитию
вторичного билиарного цирроза, портальной гипертензии и печеночной
недостаточности [1]. Распространенность ПСХ в разных странах отличается. Так, в
Северной Европе она составляет 10 на 100 тысяч населения, а в Азии ПСХ
встречается в 10–100 раз реже. Болезнь развивается чаще у мужчин (женщины болеют
в 1,5–2 раза реже) [2]. Чаще всего заболевание начинается в возрасте 30–40 лет,
хотя известны случаи развития ПСХ в детском и пожилом возрасте [3].
В патогенезе ПСХ важная роль принадлежит нарушению иммунной толерантности.
Доказательством этого являются обнаружение широкого спектра аутоантител в
сыворотке крови таких больных: обнаружены антитела к ДНК, к гладкой мускулатуре,
к билиарному эпителию, к тиреопероксидазе, антимитохондриальные антитела и
некоторые другие (описано более 25 видов аутоантител у больных ПСХ), а также
частое сочетание ПСХ с другими аутоиммунными заболеваниями, которые могут быть
рассмотрены как системные проявления ПСХ [4]. Хронические воспалительные
заболевания кишечника обнаруживают у 80–90% больных ПСХ, чаще это язвенный
колит, реже встречается болезнь Крона с поражением толстой кишки [2, 3]. Реже
ПСХ сочетается с аутоиммунным гепатитом, аутоиммунным тиреоидитом, сахарным
диабетом 1-го типа, псориазом (до 10% случаев). Описаны отдельные наблюдения
развития ревматоидного артрита, системной склеродермии, системной красной
волчанки, склерита, увеита у больных ПСХ [5]. Частое сочетание ПСХ и
воспалительных заболеваний кишечника легло в основу предположения о триггерной
роли бактериальных антигенов в возникновении ПСХ, однако доказать это не удалось
[2]. У родственников больных ПСХ в 11,5 раз повышен риск развития ПСХ, в 3 раза
— язвенного колита и в 1,4 раза — болезни Крона [6]. Было сделано предположение
о ключевой роли некоторых генов в развитии ПСХ. Были проведены исследования
генов HLA-A, HLA-B, HLA-DR, MST1R, NOD2, ATG16L1, однако какого-либо одного
гена, специфичного для ПСХ, не было найдено [2].
ПСХ можно заподозрить при наличии у больного синдрома холестаза, не
объяснимого другими причинами. Чаще всего больных беспокоит выраженный кожный
зуд, желтуха, лихорадка (чаще субфебрильная, при присоединении бактериального
холангита — фебрильная), боли в правом подреберье, тошнота, общая слабость,
быстрая утомляемость. Нередко (примерно у трети больных) жалобы отсутствуют, и
холестаз выявляется случайно при лабораторном исследовании по другому поводу
[3]. При лабораторном исследовании выявляют повышение активности
гамма-глутамилтранспептидазы и щелочной фосфатазы, гипербилирубинемию (при
развитии бактериального холангита уровень билирубина может резко возрастать),
гиперлипидемию, повышение скорости оседания эритроцитов, иногда эозинофилию [7].
Диагноз подтверждают при магнитно-резонансной холангиографии или эндоскопической
ретроградной холангиопанкреатографии («золотой стандарт»). При этих
исследованиях выявляются участки сужения желчных протоков с неравномерными
контурами, чередующиеся с нормальными или расширенными участками; мелкие
внутрипеченочные протоки видны не все или не видны совсем (симптом «обгорелого
дерева») [2]. При биопсии печени можно выявить особую форму ПСХ —
мелкопротоковую (поражаются только мелкие внутрипеченочные протоки), а также
иногда удается получить участки пораженных крупных протоков [3]. Морфологически
ПСХ характеризуется негнойным деструктивным холангитом с облитерацией просветов
желчных протоков и склерозом их стенок, выраженным перидуктальным фиброзом
(феномен «луковичной шелухи»). Чаще всего (в 75% случаев) поражаются и крупные,
и мелкие протоки, хотя встречаются случаи поражения только крупных или только
мелких желчных протоков [2].
Препаратом выбора при консервативном лечении ПСХ является урсодезоксихолевая
кислота в дозе 20–30 мг/кг/сут (Урсофальк, Урсосан, Урдокса). Урсодезоксихолевая
кислота обладает гепатопротективным действием — она образует нетоксичные мицеллы
с токсичными желчными кислотами (хенозедоксихолевой, литохолевой), а также
включается в состав мембран гепатоцитов и холангиоцитов, увеличивая их
стабильность. Это уменьшает степень повреждения клеток печени токсичными
желчными кислотами. Урсодезоксихолевая кислота обладает свойствами
иммуномодулятора, угнетая экспрессию HLA-антигенов на мембранах гепатоцитов и
холангиоцитов. Кроме того, препарат уменьшает литогенность желчи за счет
уменьшения абсорбции холестерина в кишечнике, а также стимулирует холерез, что
увеличивает выведение желчных кислот через кишечник [2, 3]. При неэффективности
монотерапии урсодезоксихолевой кислотой к терапии добавляют фибраты, которые
способствуют уменьшению холестаза [2].
Получены данные о том, что лактулоза (Дюфалак, Нормазе) в дозе 15–45 мл/сут
обладает гепатопротективным действием, которое может реализовываться посредством
нескольких механизмов: 1) ингибирование продукции аммиака и других ксенобиотиков;
2) утилизация образовавшегося аммиака; 3) нарушение всасывания и быстрое
выведение аммиака с калом [7, 8]. Уменьшение образования аммиака в кишечнике под
действием лактулозы связано с уменьшением количества кишечной микрофлоры,
продуцирующей уреазу. Утилизация аммиака происходит при помощи бактерий,
использующих азотсодержащие соединения в качестве субстрата для синтеза
собственных белков; лактулоза способствует увеличению количества этих
микроорганизмов в кишечнике. Кроме того, лактулоза способна связывать молекулы
аммиака и увеличивать скорость транзита содержимого по кишечнику, что
способствует быстрому выведению аммиака из организма. Лактулоза обладает
свойствами пребиотика: под ее воздействием в кишечнике увеличивается количество
бифидобактерий и уменьшается количество патогенных бактерий, что предотвращает
избыточный бактериальный рост и снижает риск проникновения антигенов патогенных
бактерий из кишечника в кровь [14]. Недавно в России было проведено
исследование, согласно результатам которого при лечении больных с холестазом
урсодезоксихолевой кислотой в комбинации с лактулозой (Урсолив) наблюдается
большее уменьшение выраженности холестаза, чем при лечении только
урсодезоксихолевой кислотой [9].
Таким образом, совместное применение урсодезоксихолевой кислоты и лактулозы
приводит к синергизму гепатопротективного эффекта обоих веществ.
При сочетании ПСХ с аутоиммунным гепатитом к лечению добавляют
глюкокортикостероиды и/или иммуносупрессанты в дозах, стандартных для лечения
аутоиммунного гепатита [9]. С целью устранения зуда в качестве препарата первой
линии применяют Холестирамин (4 г/сут), однако не все пациенты хорошо его
переносят: наиболее частыми причинами отказа от препарата являются его вкус,
вздутие живота, запоры или диарея. При непереносимости Холестирамина применяют
Рифампицин (300 мг/сут), Сертралин (75–100 мг/сут), Налтрексон (50 мг/сут). При
выраженном зуде может потребоваться альбуминовый диализ или плазмаферез.
Нестерпимый зуд, не купирующийся консервативными методами, может являться
самостоятельным показанием к трансплантации печени. Длительный холестаз является
фактором риска развития остеопороза, поэтому таким пациентам в схему лечения
необходимо включать кальций (1500 мг/сут) и витамин D (1000 МЕ/сут). Витамин K
назначается при наличии геморрагического синдрома, особенно перед инвазивными
диагностическими процедурами [3, 10].
К хирургическим методам лечения ПСХ относятся установка стентов, резекция
пораженных участков желчных протоков, трансплантация печени. Стентирование,
баллонная дилятация и резекция пораженных участков протоков лишь временно
уменьшают выраженность холестаза, не останавливая прогрессирование ПСХ. Наиболее
эффективным хирургическим методом лечения ПСХ является трансплантация печени,
которая улучшает выживаемость больных. Однако у 15–20% больных развивается
рецидив ПСХ в трансплантате, что ухудшает прогноз таких пациентов [2, 3, 10].
При естественном течении ПСХ часто развивается холангиокарцинома (до 40%
больных), повышен риск развития рака поджелудочной железы и колоректального
рака, поэтому необходимы как можно более ранние диагностика и лечение этого
заболевания [11, 12].
Цель исследования. Изучение распространенности и спектра
внепеченочных проявлений первичного склерозирующего холангита.
Материалы и методы. Объектом исследования были 23 больных
первичным склерозирующим холангитом, наблюдавшихся в Клинике нефрологии,
внутренних и профессиональных заболеваний им. Е. М. Тареева Первого МГМУ им. И.
М. Сеченова в период с 1984 по 2010 гг. В группе было 12 мужчин и 11 женщин,
средний возраст данной группы составил 36,4 ± 13,7 года, средний возраст начала
заболевания 30,6 ± 15 лет, средняя продолжительность заболевания 5,8 ± 5,2 года.
Материалами исследования служили данные из архивных записей в историях
болезни и амбулаторных картах. Критерием включения в исследование являлся
подтвержденный диагноз ПСХ (морфологически, посредством магнитно-резонансной
холангиографии или ретроградной эндоскопической холангиопанкреатографии).
Критерием исключения являлось наличие у больного сочетания ПСХ и аутоиммунного
гепатита, так как аутоиммунный гепатит также характеризуется широким спектром
системных проявлений. Изучалось наличие следующих системных проявлений ПСХ:
хронические воспалительные заболевания кишечника (язвенный колит и болезнь
Крона), поражение глаз (склерит, кератит), аутоиммунный тиреоидит, синдром
Шегрена, геморрагический васкулит.
Результаты и обсуждение. У 16 больных (69,6%) были выявлены
внепеченочные проявления ПСХ. Из данных, представленных в табл. 1, видно, что в
обследованной группе были выявлены хронические воспалительные заболевания
кишечника (язвенный колит и болезнь Крона), синдром Шегрена, геморрагический
васкулит, поражение глаз (склерит, кератит), поражение щитовидной железы
(аутоиммунный тиреоидит).
У пациентов с сочетанием ПСХ и болезни Крона (5 больных) в 1 случае была
поражена только толстая кишка; в 2 случаях — и тонкая, и толстая кишка; в 2
случаях — только тонкая кишка. Отсутствие поражения толстой кишки у двух больных
с болезнью Крона при ПСХ указывает на необходимость длительного динамического
наблюдения за этими пациентами, так как в дальнейшем у них возможно
присоединение поражения толстой кишки.
У 4 больных (17,4%) отмечено сочетание нескольких системных проявлений ПСХ. У
3 больных выявлено два внепеченочных проявления ПСХ (2 случая — язвенный колит в
сочетании с аутоиммунным тиреоидитом, 1 случай — язвенный колит в сочетании с
геморрагическим васкулитом). У 1 пациента выявлено три внепеченочных проявления
ПСХ — язвенный колит в сочетании с геморрагическим васкулитом и поражением глаз
(склерит, кератит).
В связи с повышенным риском развития онкологических заболеваний у больных ПСХ
мы изучили распространенность злокачественных заболеваний в изучаемой группе
больных. Онкологические заболевания были выявлены у 3 больных (13%): 1 случай
(пациент с ПСХ в сочетании с болезнью Крона) — лимфома с поражением тонкой
кишки, выявлена одновременно с подтверждением диагноза ПСХ; 1 случай (больная с
ПСХ без системных проявлений) — лимфома с поражением печени, лимфатических узлов
ворот печени, забрюшинных лимфатических узлов, выявлена одновременно с
подтверждением диагноза ПСХ; 1 случай (пациентка с ПСХ в сочетании с язвенным
колитом) — аденокарцинома толстой кишки, выявлена через 13 лет после
подтверждения диагноза ПСХ. В связи с частым развитием злокачественных опухолей
у больных ПСХ необходима постоянная онкологическая настороженность врачей,
работающих с этой категорией больных.
Также мы проанализировали распространенность системных проявлений ПСХ в
зависимости от пола больных и возраста первых проявлений ПСХ (табл. 2 и 3).
Как видно из табл. 2, хронические воспалительные заболевания кишечника,
поражение глаз и синдром Шегрена встречались чаще у мужчин, а поражение
щитовидной железы было зарегистрировано только у женщин. Возможно, меньшая
подверженность женщин хроническим воспалительным заболеваниям кишечника связана
с большей концентрацией эстрогенов в их крови, чем у мужчин. В эксперименте на
мышах (Harnish D. C. et al., 2004) был доказан положительный эффект эстрогенов
при лечении хронических воспалительных заболеваний кишечника, однако необходимо
дальнейшее исследование этого вопроса [13]. Более частое развитие аутоиммунного
тиреоидита у женщин, наиболее вероятно, связано с более низким содержанием
тестостерона в их крови, чем у мужчин. В исследовании, проведенном на мышах,
Ansar A. S. et al. (1986) доказали положительный эффект тестостерона при лечении
аутоиммунного тиреоидита [14].
С целью изучения связи частоты обнаружения системных проявлений ПСХ и
возраста начала заболевания мы разделили больных ПСХ на две подгруппы — тех, у
кого заболевание началось в детском возрасте (6 человек, возраст начала
заболевания от 10 до 17 лет), и тех, у кого первые проявления ПСХ возникли во
взрослом состоянии (17 человек, возраст начала заболевания от 20 до 66 лет)
(табл. 3).
Из табл. 3 следует, что в группе больных, у которых ПСХ начался в детском
возрасте, внепеченочные проявления регистрировались чаще, чем в группе
пациентов, заболевших во взрослом состоянии. Причина такого различия
распространенности системных проявлений ПСХ в различных возрастных группах в
настоящее время неясна, необходимы дальнейшие исследования этого вопроса, в том
числе обследование больших групп больных ПСХ.
Выводы
- ПСХ часто сопровождается внепеченочными проявлениями, наиболее
распространенные из которых — хронические воспалительные заболевания
кишечника.
- У одного больного может встречаться сочетание нескольких системных
проявлений ПСХ.
- Поражение кишечника при ПСХ чаще развивается у мужчин, поражение
щитовидной железы — у женщин.
- ПСХ, развившийся в детском возрасте, сопровождается системными
проявлениями чаще, чем ПСХ, начавшийся у взрослых.
Литература
- Лазебник Л. Б., Рыбак В. С., Ильченко Л. Ю. Первичный
склерозирующий холангит // Consilium Medicum. 2003; 6: 28–30.
- Авдеев В. Г. Первичный склерозирующий холангит //
Гепатологический форум. 2009; 1: 24–32.
- Karlsen T. H., Schrumpf E., Boberg K. M. Update on primary
sclerosing cholangitis // Digestive and Liver Disease. 2010; 42: 390–400.
- Hov J. R., Boberg K. M., Karlsen T. H. Autoantibodies in primary
sclerosing cholangitis //World J. Gastroenterol. 2008; 14 (24): 3781–3791.
- Saarinen S., Olerup O., Broome U. Increased frequency of
autoimmune diseases in patients with primary sclerosing cholangitis // Am. J.
Gastroenterol. 2000; 95: 3195–3199.
- Bergquist A., Montgomery S. M., Bahmanyar S. et al. Increased
risk of primary sclerosing cholangitis and ulcerative colitis in first-degree
relatives of patients with primary sclerosing cholangitis // Clin.
Gastroenterol. Hepatol. 2008; 6 (8): 939–943.
- VanBerge-Henegouwen G. P., Portincasa P., van Erpecum K. J.
Effect of lactulose and fiber-rich diets on bile in relation to gallstone
diosease: an update // Scand. J. Gastroenterol. Suppl. 1997; 222: 68–71.
- Григорьев П. Я., Яковенко Э. П. Лактулоза в терапии заболеваний
органов пищеварения // Российский гастроэнтерологический журнал. 2000; № 2:
71–78.
- Кучмин А. Н., Резван В. В., Евсюков К. Б. и соавт. Исследование
клинической эффективности совместного применения урсодезоксихолевой кислоты и
лактулозы у больных с гепато-билиарной патологией // Русский медицинский
журнал. 2011; Том 19, № 12: 742–747.
- Авдеев В. Г., Бурневич Э. З., Северов М. В. Первичный
склерозирующий холангит. В кн.: Практическая гепатология. Под ред. Мухина Н.
А. М.: Проект «Мы». 2004. 111–115.
- Duclos-Vallee J. C., Sebagh M. Recurrence of autoimmune disease,
primary sclerosing cholangitis, primary biliary cirrhosis, and autoimmune
hepatitis after liver transplantation // Liver Transpl. 2009; 15 (Suppl. 2):
S25-S34.
- Мухин Н. А., Абдурахманов Д. Т., Лопаткина Т. Н. и соавт.
Первичный склерозирующий холангит у молодой женщины // Клиническая гепатология.
2006; 3: 34–39.
- Harnish D. C., Albert L. M., Leathurby Y. et al. Beneficial
effects of estrogen treatment in the HLA-B27 transgenic rat model of
inflammatory bowel disease // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol.
2004; 286 (1): G118–125.
- Ansar Ahmed S., Young P. R., Penhale W. J. Beneficial effect of
testosterone in the treatment of chronic autoimmune thyroiditis in rats // J.
Immunol. 1986; 136 (1): 143–147.
Статья опубликована в журнале
Лечащий Врач