Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.
Эффективность однократного приема рабепразола у пациентов с
язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки
Д. И. Абдулганиева, кандидат медицинских наук, доцент
КГМУ, Казань
Соляная кислота — один из основных факторов развития язвенной болезни (ЯБ)
двенадцатиперстной кишки, и снижение ее продукции является ведущим направлением
патогенетической терапии данной группы больных [1]. В настоящее время ингибиторы
протонной помпы (ИПП) относятся к группе препаратов, наиболее широко
используемых в лечении ЯБ [2, 3] как для кислотосупрессии, так и в схемах
эрадикации. Несмотря на то, что ИПП обладают высокой эффективностью, их
антисекреторное действие отличается у различных пациентов [2, 4]. Известно, что
препараты данной группы имеют большую межиндивидуальную вариабельность, что
вызвано генетическими и негенетическими факторами [3].
Одним из наиболее обсуждаемых в литературе факторов различной эффективности
ИПП является особенность фармакокинетики этих препаратов, которая может быть
объяснена генетическим полиморфизмом ферментов, принимающих участие в
метаболизме ИПП [3, 5]. Метаболизм омепразола, лансопразола, пантопразола,
эзомепразола, за исключением рабепразола, осуществляется в печени и в большой
степени определяется активностью печеночного фермента: цитохрома Р450 (CYР) и
его изоформ — CYP3A4 и преимущественно CYP2C19 (S-мефенитоин гидроксилаза) [6].
Активность этих ферментов у человека зависит от экспрессии генов, кодирующих их
структуру, что обуславливает различия в метаболизме и клинической эффективности
ИПП. Выделено три группы лиц: 1-я — у которой мутация CYP2C19 отсутствует и
метаболизм лекарственных препаратов осуществляется быстро — быстрые
метаболизаторы (метаболайзеры) (homozygous extensive metabolizers — homEM); 2-я
— мутация имеется в одной аллели гена и метаболизм осуществляется медленнее —
промежуточные метаболизаторы — гетерозиготы (heterozygous extensive metabolizers
— hetEM); и, наконец, 3-я — мутация в обеих аллелях гена и метаболизм выраженно
замедлен — медленные метаболизаторы (poor metabolizers — PM) [7].
Было изучено влияние полиморфизма гена CYP2C19 на фармакокинетику ИПП и
оказалось, что параметры фармакокинетики омепразола [8], лансопразола [9] и
пантопразола [10] выраженно от него зависят. В основе метаболизма эзомепразола
лежит феномен стереоселективности, благодаря которому левовращающиеся изомеры
ИПП метаболизируются CYP2C19 в несколько раз медленнее правовращающихся [11].
Частота, с которой в популяции встречаются субъекты с врожденным генетическим
полиморфизмом CYP2C19, имеет межэтнические различия. Так, среди европейцев и
белых североамериканцев она составляет 2–5%, среди корейцев — 13%, китайцев —
15%, японцев — 19–23% [12, 13]. Азиатские этнические группы в основном
представлены медленными метаболизаторами [14], что отчасти может объяснить у них
повышенный уровень ИПП плазмы крови, более выраженную эффективность препаратов
данной группы и меньшее количество париетальных клеток [15]. По данным
российских исследований было показано, что среди пациентов с гастроэзофагеальной
рефлюксной болезнью [4] и пациентов с ЯБ [16] преобладают быстрые метаболизаторы
(homEM) генотипа CYP2C19, также как и в европейской популяции. У быстрых
метаболизаторов (homEM) отмечается меньшее подавление секреции соляной кислоты,
по сравнению с медленными метаболизаторами (PM).
Метаболический профиль рабепразола полностью отличается от остальных ИПП
[17]. Основным путем его метаболизма является неэнзиматическое восстановление в
тиоэфир-рабепразол [6]. Уникальным аспектом препарата по сравнению с другими ИПП
является тот факт, что цитохромы CYP2C19 и CYP3A4 лишь частично вовлекаются в
метаболизм рабепразола [2]. Следовательно, кислотоингибирующий эффект
рабепразола должен быть менее зависим от фенотипа CYP2С19 в сравнении с другими
ИПП. В дальнейшем был предпринят ряд исследований, целью которых было изучение
метаболизма рабепразола и других ИПП как у здоровых добровольцев, так и в
различных группах больных с кислотозависимыми заболеваниями [17].
При сравнении кислотосупрессивной способности рабепразола у добровольцев
отчетливо выявлялись особенности данного препарата по сравнению с другими ИПП,
проявляющиеся в более предсказуемом подавлении кислотообразующей функции желудка
[18–20], не зависимом от полиморфизма гена CYP2C19 [5]. Этот факт был в
дальнейшем интерполирован на пациентов с кислотозависимыми заболеваниями [2].
В литературе мало исследований по оценке эффективности рабепразола в первые
сутки приема при ЯБ двенадцатиперстной кишки.
Так, в работе Ильченко А. А. и соавт. (2001) [21] у 50 пациентов с ЯБ
двенадцатиперстной кишки изучались латентный период, общая продолжительность
действия, максимальное время действия, а также различия в выраженности
антисекреторного эффекта впервые принятой дозы ранитидина, омепразола,
рабепразола. Было показано, что время действия 20 мг рабепразола в течение суток
у 10 пациентов составило 15,5 часа.
В другом сравнительном исследовании эффективности ИПП при ЯБ
двенадцатиперстной кишки [22] было показано, что на 1-й день приема 20 мг
рабепразола рН > 3 составила 60,1 ± 3,5, что было выше, чем при назначении
эзомепразола и омепразола.
В работе Wang H. и соавт. [23] сравнивалась эффективность рабепразола (по 10
мг 2 раза/сутки) и омепразола (по 20 мг 2 раза/сутки) в первые сутки приема у
пациентов с ЯБ двенадцатиперстной кишки. Данное исследование интересно тем, что
в нем оценивалась не только эффективность приема ИПП, но и зависимость
интрагастральной кислотности от генетического полиморфизма CYP2C19. Авторами
было сделано заключение, что эффект рабепразола у пациентов с ЯБ
двенадцатиперстной кишки не зависит от полиморфизма CYP2C19.
Следующим фактором, оказывающим влияние на антисекреторную эффективность ИПП,
может служить инфекция Helicobacter pylori [2]. Известно, что
воспаление, вызываемое в теле желудка H. pylori, снижает секрецию
соляной кислоты за счет продуктов жизнедеятельности бактерии и цитокинов,
которые непосредственно ингибируют париетальную клетку [24]. Также микроорганизм
может подавлять экспрессию генов, кодирующих H+-K+-АТФазу
[25] и влиять на внутрижелудочный рН за счет взаимодействия с иммунной системой
макроорганизма [26].
Некоторое влияние на эффективность ИПП в первые дни приема препарата
оказывают время суток и приема препарата, прием препарата относительно еды,
характер питания (жиры) [1, 5]. Пища может замедлять биодоступность омепразола,
лансопразола, эзомепразола, но не рабепразола [27].
Время полужизни H+-K+-АТФазы составляет 50 часов,
следовательно, ежедневно синтезируется примерно 25% протонных помп, со скоростью
1% в час. Вероятнее всего, что синтез протонных помп имеет некоторый циркадный
ритм — большее количество помп синтезируется ночью, чем в дневные часы. Таким
образом, теоретически можно предположить, что утром, до завтрака, имеется
максимальный пул H+-K+-АТФаз париетальных клеток, способных к активации. Этим
фактом в некоторой степени можно объяснить и сохраняющуюся ночную секрецию даже
при назначении ИПП, т. к. образуются de novo синтезированные молекулы помп,
никогда не воздействовавшие с ИПП [1]. Отсюда следует, что ИПП следует принимать
за 30–60 минут до первого приема пищи, чтобы быть уверенным, что максимальное
количество протонных помп активировано в париетальных клетках в тот момент,
когда лекарственный препарат находится в плазме.
Следует заключить, что на эффективность ИПП кроме генетического полиморфизма
CYP2C19 и H. pylori оказывают влияние и так называемые «модифицируемые
факторы», которые можно корригировать непосредственно во время лечебного
процесса.
Известно, что клинический эффект ИПП при кислотозависимых заболеваниях
напрямую связан с выраженностью их антисекреторного действия. Чем интенсивнее и
в течение большего периода времени подавляется желудочная секреция, тем быстрее
заживают язвы гастродуоденальной зоны, в большем проценте случаев наступает
эрадикация H. pylori [2, 4]. Поэтому подавление секреции соляной
кислоты является одной из целей патогенетической терапии ЯБ гастродуоденальной
зоны.
Учитывая сравнительную предсказуемость эффективности рабепразола, целью
нашего исследования явилось изучение антисекреторного и клинического ответа на
однократный прием рабепразола по данным 24-часовой интрагастральной рН-метрии у
больных ЯБ двенадцатиперстной кишки.
Материал и методы
В исследование было включено 48 пациентов с ЯБ двенадцатиперстной кишки
неосложненного течения, мужчин — 41 человек, женщин — 7 пациенток, средний
возраст составил 32 года. Клинические проявления включали в себя болевой синдром
в эпигастральной области у 46 (95,8%) и диспепсический синдром у 39 пациентов
(81,2%).
Критерием исключения являлся прием ИПП, Н2-блокаторов,
холинолитиков до включения в исследование.
Всем пациентам с целью подтверждения ЯБ двенадцатиперстной кишки проводили
фиброгастродуоденоскопию (ФГДС), определение наличия H. pylori при
помощи быстрого уреазного теста и цитологически. H. pylori-позитивными
были 44 пациента (92%). Все включенные в исследование больные проходили
24-часовую pH-метрию.
Известно, что у пациентов с ЯБ оптимальной эффективной антисекреторной дозой
рабепразола является 20 мг/сутки [5]. Всем больным проводили фармакологическую
пробу с рабепразолом в 1-й день приема препарата: через 1 час после начала
pH-метрии пациент принимал 20 мг препарата. Во время рН-мониторинга назначалась
стандартная диета и время приема пищи.
Рис. 1. Суточное мониторирование рН больного М., 31 г., ЯБ
двенадцатиперстной кишки
Антисекреторная эффективность рабепразола оценивалась по: продолжительности
латентного периода (время от момента приема препарата до подъема
интрагастрального рН > 4,0), продолжительности времени действия препарата (время
от начала действия препарата до падения pH < 4), эффективности действия (процент
времени с интрагастральным уровнем рН > 4 в течение суток), наличию
резистентности к впервые принятой дозе препарата (отсутствие повышения рН до
4,0).
Полученные данные подвергали предварительному компьютерному анализу при помощи
прикладной программы изготовителя оборудования. Затем весь массив цифровых
данных экспортировали в статистическую программу Statistica v6.0. Нулевую
гипотезу об отсутствии существенного различия между сравниваемыми группами
отвергали при уровне значимости 0,05.
Результаты и обсуждение
При изучении антисекреторного действия впервые принятой дозы 20 мг
рабепразола у пациентов с ЯБ двенадцатиперстной кишки методом суточного
мониторирования интрагастральной рН было выявлено, что 43 пациента (89,6%)
ответили на препарат — рН поднялась выше 4 (рис. 1–2).
У пациента М., 31 г., рН выше 4 поднялась через 4 часа после приема 20 мг
рабепразола, эффективность действия с рН > 4 составила 70,8%.
У пациентки С., 34 г., продолжительность действия рабепразола составила 8
часов, эффективность действия препарата — 33,3%.
Рис. 2. Суточная рН-метрия больной С., 34 г., ЯБ
двенадцатиперстной кишки
Резистентными к первой дозе оказались 5 пациентов (10,4%) (рис. 3).
Резистентность к ИПП представляет собой известный факт [17, 28]. С
феноменом резистентности встречались и другие исследователи [29], которые
отмечали не только в 1-й день, но и на 3-и сутки приема ИПП у некоторых
больных среднесуточный рН в пределах 0,9–1,9 даже при двукратном увеличении
дозы.
Анализ средних величин у 43 пациентов, ответивших на рабепразол, показал,
что произошло понижение кислотности — средний показатель базальной кислотности
составил 1,03 ± 0,06, рН за 24 часа 4,2 ± 0,1 (р < 0,05) (рис. 4).
Хотя средний показатель рН в течение суток является стандартным критерием
при изучении антисекреторного эффекта, тем не менее он является достаточно
обобщенным показателем. Гораздо большое значение в оценке действия препарата
имеют показатели, характеризующие эффективность лекарственного средства,
которые у 43 пациентов, ответивших на рабепразол, представлены в табл. 1.
Действие рабепразола характеризовалось быстрым началом, латентный период
составил в среднем около 3 часов с колебаниями от 45 до 575 мин. Механизмы,
лежащие в основе индивидуальных колебаний длительности латентного периода,
остаются неясными [21]. Средний показатель продолжительности эффективности
действия был 10,7 часа в интервале от 4,4 часа до 19,4 часа, % времени с рН >
4 в среднем составил 44,5% в интервале от 18,3% до 81,0%.
Рис. 3. Антисекреторная эффективность первой дозы
рабепразола у пациентов с ЯБ двенадцатиперстной кишки
Факторы, влияющие на индивидуальную вариабельность действия ИПП в нашем
исследовании были минимизированы: рабепразол был выбран, поскольку его
метаболизм практически не зависит от генетического полиморфизма CYP2C19,
подавляющее большинство пациентов, ответивших на 20 мг препарата, имели
положительную инфекцию H. pylori (94%), время приема препарата и
характер питания был одинаков.
Тем не менее, несмотря на известную прогнозируемость эффективности
рабепразола, нами были отмечены как пациенты с резистентностью к впервые
принятой дозе (10,4%), так и различия в продолжительности действия в первые
сутки — от 4 до 19 часов.
Колебания в эффективности подавления рН в первые сутки вряд ли будут
клинически значимы при длительном приеме, однако могут являться существенным
фактором при проведении эрадикационной терапии. Часто в клинической практике
при лечении именно ЯБ двенадцатиперстной кишки происходит одновременное
назначение ИПП и антибактериальной терапии с целью эрадикации. Вероятно,
определенной группе больных необходимо предварительное назначение ИПП за
несколько дней с последующим присоединением антибактериальных препаратов в
схемах эрадикации. Известно, что антибиотики, применяемые в современных схемах
эрадикационной терапии (кларитромицин и амоксициллин), являются более
стабильными при высоком рН, поэтому повышение рН > 4 повышает процент
эрадикации [2], некоторыми авторами данный показатель при присоединении
антибактериальной терапии рассматривается более строго — рН > 5 [30].
Рис. 4. Динамика рН в ходе исследования
Нарастание рН > 4 является объективным критерием эффективности ИПП. В свою
очередь к субъективным параметрам относится выраженное снижение или
купирование болевого синдрома, которое отмечалось в первые сутки у 43%
пациентов.
Нами было проведено сравнение показателей эффективности первой дозы
рабепразола у здоровых добровольцев и аналогичных исследований при ЯБ
двенадцатиперстной кишки (табл. 2).
Полученные нами данные, отражающие эффективность рабепразола у пациентов с
ЯБ гастродуоденальной зоны, несколько отличаются от предыдущих исследований.
Анализ данных различий показал, что в исследовании Ивашкина В. Т. и соавт.
(2002) за пороговую величину было принято рН > 3 в первом случае и рН > 5 во
втором случае. В исследовании Wang и соавт. (2003) режим дозирования
рабепразола отличался — по 10 мг 2 раза в сутки. Наиболее близким по дизайну
является исследование Ильченко А. А. и соавт. (2001), однако выборка больных в
нем была небольшой. Кроме этого в вышеупомянутых исследованиях при ЯБ
двенадцатиперстной кишки не указывалась частота инфицирования H. pylori
пациентов.
При сравнении показателей эффективности со здоровыми добровольцами нами
были продемонстрированы более высокий уровень среднего 24-часового
интрагастрального рН по сравнению с исследованиями Pantoflickova D. и соавт.
(2003), Williams M. и соавт. (1998) — 4,2 и 3,4 и 3,2 соответственно.
Продолжительность интрагастрального времени с рН > 4 была сопоставима.
Выявленные различия, возможно, связаны с тем, что здоровые добровольцы,
включенные в перечисленные исследования, не были инфицированы H. pylori.
Известно, что при наличии инфекции продукция соляной кислоты снижается за счет
нескольких механизмов воздействия [2, 24–26] и при назначении ИПП H.
pylori выступает как синергист в повышении показателей рН [4], возможно,
этим обусловлен более выраженный эффект рабепразола в нашем исследовании, чем
у здоровых добровольцев.
Таким образом, проведенное нами суточное мониторирование интрагастрального
рН показало, что у пациентов с ЯБ двенадцатиперстной кишки неосложненного
течения впервые принятая доза рабепразола является эффективной у 89,6%
больных, резистентными оказались 10,4% пациентов, отмечались колебания как
латентного периода, так и эффективности действия препарата, что, вероятно,
связано с индивидуальными особенностями пациентов.
Литература
- Sachs G., Shin J. M., Hunt R. Novel Approaches to Inhibition of
Gastric Acid Secretion // Curr Gastroenterol Rep. 2010. № 12. Р. 437–447.
- Horn J. Review article: relationship between the metabolism and
efficacy of proton pump inhibitors — focus on rabeprazole // Aliment
Pharmacol Ther. 2004. 20, Suppl. 6. P. 11–19.
- Shi Sh., Klotz U. Proton pump inhibitors: an update of their
clinical use and pharmacokinetics // Eur J Clin Pharmacol. 2008. 64. P.
935–951.
- Морозов С. В., Цодикова О. М., Исаков В. А. и др. Сравнительная
эффективность антисекреторного действия рабепразола и эзомепразола у лиц,
быстро метаболизирующих ингибиторы протонного насоса // Экспериментальная и
клиническая гастроэнтерология. 2003. № 6. С. 58–63.
- Baldwin C. M., Keam S. J. Rabeprazole. A Review of its use in
the management of gastric acid-related diseases in adults // Drugs. 2009.
Vol. 69. № 10. P. 1373–1401.
- Пасечников В. Д. Ключи к выбору оптимального ингибитора
протонной помпы для терапии кислотозависимых заболеваний // Российский
журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2004. № 3. С. 32–40.
- Dadabhai A., Friedenberg F. K. Rabeprazole: a pharmacologic and
clinical review for acid-related disorders // Expert Opin Drug Saf. 2009.
Vol. 8. № 1. P. 119–126.
- De Morals S. M., Wilkinson G. R., Blaisdell J. et at. The major
genetic defect responsible for the polymorphism of S-mephenytoin metabolism
in humans // J. Biol. Chem. 1994. Vol. 269, № 22. P. 15419–15422.
- Chang M., Tybring G., Dahl M. L. et at. Interphenotype
differences in disposition and effect on gastrin levels of
omeprazole-suitability of omeprazole as a probe for CYP2C19 // Br. J. Clin.
Pharmacol. 1995. Vol. 39, № 5. P. 511–518.
- Adachi K., Katsube Т., Kawamura A. et al. CYP2C19 genotype
status and intragastric pH during dosing with lansoprazole or rabeprazole //
Aliment. Pharmacol. Ther. 2000. Vol. 14, № 10. P. 1259–1266.
- Steinijans V. W., Huber R., Hartmann M. et al. Lack of
pantoprazole drug interactions in man: an updated review // Int. J. Clin.
Pharmacol. Ther. 1996. Vol. 34. Suppl. S31–50.
- Abelo A., Andersson T. B., Antonsson M. et al. Stereo-selective
metabolism of omeprazole by human cytochrome P450 enzymes // Drug. Metab.
Dispos. 2000. Vol. 28, № 8. P. 966–972.
- Edeki T., Goldstein J., de Morais S. M. F. et al. Genetic
polymorphism of S-mephenytoin 4’-hydroxylation in African-Americans //
Pharmacogenetic. 1996. Vol. 6. P. 357–360.
- Kubota T., Chiba K., Ishizaki T. Genotyping of S-mephenytoin 4
y-hydroxylation in an extended Japanese population // Clin. Pharmacol. Ther.
1996. Vol. 60. P. 661–666.
- Goldstein J. A. Clinical relevance of genetic polymorphisms in
the human CYP2C subfamily // Br J Clin Pharmacol. 2001. Vol. 52. P. 349–355.
- Pang S. H., Graham D. Y. A clinical guide to using intravenous
proton-pump inhibitors in reflux and peptic ulcers // Ther Adv Gastroenterol.
2010. Vol. 3, № 1. Р. 11–22.
- Оганесян Т. С. Значение полиморфизма генов цитохрома-Р4502 С19
и интерлейкина-1 [В] для прогноза эффективности эрадикационной терапии
язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с
Helicobacter pylori. Автореф. дис… канд. мед. наук: М., 2008.
- Pantoflickova D., Dorta G., Ravic M. et al. Acid inhibition on
the first day of dosing: comparison of four proton pump inhibitors //
Aliment Pharmacol Ther. 2003. Vol. 17, № 12. Р. 1507–1514.
- Williams M., Sercombe J., Hamilton M., Pounder R. A
placebo-controlled trial to assess the effects of 8 days of dosing with
rabeprazole versus omeprazole on 24-h intragastric acidity and plasma
gastrin concentrations in young healthy male subjects // Aliment. Pharmacol.
1998. Vol. 12. P. 1079–1089.
- Warrington S., Baisley K., Dunn K. et al. Effects of single
doses of rabeprazole 20 mg and esomeprazole 40 mg on 24-h intragastric pH in
healthy subjects // Eur J Clin Pharmacol. 2006. Vol. 62, № 9. P. 685–691.
- Ильченко А. А. Компьютерная рН-метрия желудка и пищевода.
Клиническое значение метода: Методические рекомендации № 15. М.: Департамент
здравоохранения Правительства Москвы, 2001. 40 с.
- Ивашкин В. Т., Шептулин А. А., Макаров Ю. С., Немытин Ю. В.
Сравнительная оценка антисекреторной активности лосека МАПС, париета и
нексиума у больных язвенной болезнью // Клин. персп. гастроэнтерол., гепатол.
2002. № 5. С. 19–22.
- Wang H., Nie Y. Q., Dai S. J. et al. The effect of proton pump
inhibitor on intragastric acidity аnd it relation to S-mephenytoin
hydroxylase genetic polymorphism // Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 2003. Vol. 42.
P. 777–780.
- Calam J. Helicobacter pylori modulation of gastric acid // Yale
J Biol Med. 1999. Vol. 72. P. 195–202.
- Furuta T., Baba S., Takashima M. et al. H+/K+-adenosine
triphosphatase mRNA in gastric fundic gland mucosa in patients infected with
Helicobacter pylori // Scand J Gastroenterol. 1999. Vol. 34. P. 384–390.
- Meining A., Wick M., Miehlke S. et al. The presence of
immunoglobulins in the gastric juice of patients infected with Helicobacter
pylori is related to a reduced secretion of acid // Helicobacter. 2002. № 7.
Р. 67–70.
- Boparai V., Rajagopalan J., Triadafilopoulos G. Guide to the
use of proton pump inhibitors in adult patients // Drugs. 2008. Vol. 68, №
7. P. 925–947.
- Leite L., Johnston B., Barrett J. et al. Persistent acid
secretion during omeprazole therapy: a study of gastric acid profiles in
patients demonstrating failure of omeprazole therapy // Am. J. Gastroenterol.
1996. Vol. 91. P. 1527–1531.
- Корниенко Е. А., Клочко О. Г. Сравнительная эффективность
ингибиторов протонной помпы у детей // Экспериментальная и клиническая
гастроэнтерология. 2003. № 6. С. 72–75.
- Исаков В. А. Терапия кислотозависимых заболеваний ингибиторами
протонного насоса в вопросах и ответах // Consilium Medicum. 2006. № 7. C
21–26.
- Warrington S., Baisley K., Boyce M. et al. Effects of
rabeprazole, 20 mg, or esomeprazole, 20 mg, on 24-h intragastric pH and
serum gastrin in healthy subjects // Aliment Pharmacol Ther. 2002. Vol. 16.
P. 1301–1307.
Статья опубликована в журнале
Лечащий Врач