Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.
Эффективная и
безопасная фармакотерапия при лечении
HP-ассоциированных заболеваний желудка и
двенадцатиперстной кишки
М.М. Каримов,
д.м.н., профессор, З.З. Саатов, м.н.с.
Отделение патологии органов пищеварения РСНПЦТ и МР
МЗ РУз, Ташкент
Последние десятилетия ХХ века радикально изменили
концепцию патогенеза НР-ассоциированных заболеваний
желудка – хронического гастрита (ХГ) типа В и
язвенной болезни двенадцатиперстной кишки (ЯБДПК) –
и ее лечения благодаря внедрению мощных
антисекреторных препаратов и эрадикационной терапии
(ЭТ) инфекции Helicobacter pylori (HP) [1, 2].
Скорее всего ближайшее будущее даст нам дальнейшее
развитие наиболее успешных терапевтических методов,
предложенных в ХХ в. [3, 4].
Ключевые слова: НР-ассоциированные
заболевания желудка, хронический гастрит, язвенная
болезнь двенадцатиперстной кишки, эрадикационная
терапия (ЭТ), Экозитрин®
Согласно итоговому документу Маастрихтского
соглашения–2, ЯБ является основным показанием к
антихеликобактерной терапии независимо от фазы
заболевания. Перечисленные показания противоречат
принципам рациональной антибиотикотерапии.
Одновременное применение двух и более
антибактериальных препаратов не может не влиять на
микробиоценоз кишечника, особенно если он исходно
нарушен, что имеет место у подавляющего большинства
гастроэнтерологических больных [5]. Необходимый
критерий эффективности используемых схем ЭТ,
согласно Маастрихтским соглашениям, – степень
эрадикации не менее 80,0%. Если в начале
использования стандартной «тройной» ЭТ с
использованием ингибиторов протонной помпы (ИПП) в
удвоенных дозах, амоксициллина и кларитромицина в
течение 7 дней это отвечало предъявляемым
требованиям, то с течением времени (менее 5 лет)
эффективность этой схемы лечения повсеместно стала
снижаться до 65–75% [4, 6, 7]. В качестве причин
рассматриваются резистентность HР к
антибактериальным препаратам, невыполнение больными
рекомендаций по лечению, развитие побочных эффектов,
связанных с приемом антибиотиков, проявляющихся
нарушениями функции ЖКТ и ухудшающих выполнение
больными рекомендаций по лечению. Это, в свою
очередь, обусловило разработку схем лечения с
удлинением сроков ЭТ до 10–14 дней, а также второй и
резервных линий [8]. Задачами ЭТ являются не только
уменьшение клинических проявлений и предотвращение
рецидива заболевания, но и избежание осложнений со
стороны ЖКТ.
Задачи исследования
Сравнительная оценка эрадикационной эффективности
представителя макролидов – Экозитрин® (АВВА РУС) (кларитромицин
+ лактулоза) в комплексе антихеликобактерной терапии
больных НР-ассоциированными заболеваниями желудка (ХГ
и ЯБДПК).
Экозитрин® относится к новой современной группе
лекарственых средств – экоантибиотикам и
представляет собой инновационную фармкомпозицию,
состоящую из традиционного антибиотика в стандартной
дозировке и эффективного пребиотика – лактулозы в
форме ангидро. Для производства экоантибиотиков
используется не обычная лактулоза, а лактулоза в
усовершенствованной, высокотехнологичной форме –
ангидро. Лактулоза ангидро принципиально отличается
от обычной лактулозы, входящей в состав других
лекарственных препаратов, высочайшей степенью
очистки. Обычная лактулоза применяется в
фармацевтике в форме 65%-ного сиропа и содержит
значительное (порядка 35%) количество примесей. В
отличие от нее лактулоза ангидро содержит 97–99%
чистой лактулозы, а количество примесей в ней
суммарно не превышает 3%. Соотношение компонентов в
экоантибиотике обеспечивает доставку в кишечник
пребиотических доз лактулозы ангидро, стимулирующих
рост и размножение основных компонентов нормальной
микрофлоры – бифидобактерий и лактобацилл. Таким
образом, этот дисахарид нормализует баланс и
восстанавливает функции нормальной микрофлоры,
являясь бифидо- и лактогенным пребиотиком, для
которых лактулоза служит питательным субстратом, что
приводит к увеличению их биомассы. Испытания на
здоровых добровольцах показали, что на фоне приема
пребиотических доз лактулозы плотность популяций
бифидобактерий увеличивается в 1,5 раза по сравнению
с исходным уровнем.
Обоснование
Начиная с первого Маастрихтского консенсуса,
основа лечения ЯБ базируется на ЭТ с использованием
ИПП и антихеликобактерных препаратов. Более чем
25-летний опыт применения ЭТ при ЯБДПК
(Маастрихтские консенсусы I, II, III и, наконец, IV
в 2011 г.) показал высокую эффективность
кларитромицина в комплексе ЭТ. Это связано не только
с высокой антихеликобактерной эффективностью
препарата, но и с тем, что кларитромицин может
разрушать бактериальную пленку на поверхности
слизистой оболочки желудка, продуцируемой НР. В
препарате Экозитрин® представлена инновационная
технология: комбинация 500 мг кларитромицина и 600
мг лактулозы, пребиотика, способствующего снижению
резистентности НР к антибактериальным препаратам и
профилактике дисбиотических изменений в кишечнике в
процессе ЭТ.
Вид испытаний
Постмаркетинговое открытое нерандомизированное
контролируемое исследование. Обследовано 40 больных
от 18 до 54 лет (28 мужчин и 12 женщин, средний
возраст 34,5 ± 4,3 года) с верифицированным
диагнозом НР ассоциированный ХГ типа В и ЯБДПК в
стадии обострения. Методом случайной выборки больные
распределены на две сопоставимые по полу, возрасту и
особенностям клинического течения заболевания
репрезентативные группы. Первая основная группа
больных в качестве кларитромицина принимала
Экозитрин® (АВВА РУС) в комплексе с ИПП в удвоенной
дозе и амоксициллином в дозировке 2,0 г в сутки.
Контрольная вторая группа пациентов принимала ИПП в
удвоенной дозе, амоксициллин 2,0 г в сутки,
кларитромицин 1,0 г в сутки в течение 10 дней. Далее
пациенты принимали ИПП в течение 32 дней (общий курс
лечения 6 нед.).
Антисекреторную эффективность препаратов
оценивали топографической рН-метрией с
использованием стеклянно-сурьмяных зондов и их
регистрацией в микропроцессорном ацидогастрометре
"АГМ-03" (рН – отрицательный логарифм активности
ионов водорода (характеризирует кислотно-щелочной
баланс). Диагностику и оценку эрадикации НР,
согласно Маастрихтским консенсусам III и IV,
проводили двумя независимыми прямыми и непрямыми
методами. Прямой метод диагностики НР заключался в
определении НР в биоптатах быстрым уреазным «Хелпил»
тестом (АМА, С.-Петербург). Непрямой метод
диагностики НР проводили неинвазивным дыхательным
тестом «Хелик» (С.-Петербург). Исследования
проводили до начала лечения и через 2 нед. после
окончания курса ЭТ. Содержание в желудочном соке
секреторного иммуноглобулина А проводили методом
радиальной иммунодиффузии. Полученные результаты
исследования обрабатывали методом вариационной
статистики с использованием пакета статистических
программ.
Результаты
У больных с ХГ при эндоскопии отмечалась картина
антрального гастрита с картиной субатрофического и
атрофического гастрита. При эндоскопическом
исследовании больных ЯБДПК выявлено, что у пациентов
основной и контрольной групп болезнь была в стадии
обострения, что выражалось гиперемией слизистой
оболочки желудка и одиночным или двумя язвенными
дефектами.
Топографическая трансэндоскопическая рН-метрия
больных с ХГ и ЯБДПК показала явления гиперацидности
желудочного сока (табл. 1), т. к. снижался
показатель рН в зоне активного кислотообразования
(передняя и задняя стенка тела желудка и «озерцо»
ниже 2,0). В зоне кислотонейтрализации в антральном
отделе желудка значения рН также были достоверно
снижены по сравнению с аналогичными показателями
здоровых лиц. У больных показатель нарушения
кислотонейтрализации, состоящий из разницы значений
рН тела желудка и антрального отдела желудка, был
значительно меньше при язвенной патологии по
сравнению с контрольной группой (0,3 при ХГ и ЯБДПК
и 4,5 в контрольной группе). То есть при
НР-ассоциированных заболеваниях желудка отмечены суб-
и декомпенсированные нарушения процесса
нейтрализации соляной кислоты в желудочном соке. При
этом ощелачивающую функцию антрального отдела
считали сохраненной при рН > 5 в средней трети
антрального отдела. Анализ данных по изучению
динамики течения ХГ и ЯБДПК в результате применения
стандартной тройной терапии и комбинации ЭТ с
Экозитрином показал, что в обеих группах в течение
первой недели лечения симптомы были купированы.
Таблица 1.
Сравнительная динамика показателей рН в контрольных
точках у больных ХГ и ЯБДПК
Локализация точек измерения
|
Основная
группа (n = 20) |
Контрольная
группа (n = 20) |
До лечения
|
После
лечения |
До лечения
|
После
лечения |
«Озерцо» |
1,1 ± 0,05 |
4,5 ± 0,06*
|
1,05 ± 0,05*
|
4,6 ± 0,07*
|
Свод желудка |
1,0 ± 0,06 |
4,2 ± 0,08*
|
0,9 ± 0,04*
|
4,3 ± 0,08*
|
Тело желудка,
задняя стенка |
0,9 ± 0,05 |
4,4 ± 0,07*
|
1,0 ± 0,08*
|
4,2 ± 0,07*
|
Тело желудка,
передняя стенка |
0,8 ± 0,06 |
4,6 ± 0,07*
|
0,7 ± 0,07*
|
4, 2 ± 0,08*
|
Антральный отдел,
малая кривизна |
1,6 ± 0,08*
|
6,6 ± 0,06*
|
1,5 ± 0,07*
|
5,9 ± 0,05*
|
Антральный отдел,
большая кривизна |
1,3 ± 0,07*
|
6,7 ± 0,07*
|
1,2 ± 0,06*
|
6,5 ± 0,07*
|
Луковица ДПК,
передняя стенка |
4,2 ± 0,6* |
6,9 ± 0,4* |
4,1 ± 0,4* |
6,7 ± 0,4* |
*Разница достоверна по отношению показателей до и
после лечения (р < 0,05)
Контрольные исследования рН-метрических
показателей желудочного сока в динамике проводили
через 6 нед. после начала лечения во время повторной
процедуры эзофагогастродуоденоскопии (табл. 1). В
указанные сроки в обеих группах наблюдения были
достигнуты достоверные сдвиги в средних значениях рН
желудочного сока. Это выражалось прежде всего
повышением показателя рН в зоне активного
кислотообразования («озерцо», свод желудка, передняя
и задняя стенки тела желудка) до оптимальных
значений (в среднем 4,0). Эти повышения значений рН
в желудочном соке были в примерно одинаковой степени
представлены в основной и в контрольной группах
больных ЯБДПК. рН-метрия зон активной
кислотонейтрализации после курса лечения показали
некоторые достоверные различия. В данной зоне
(большая и малая кривизна антрального отдела,
передняя стенка луковицы ДПК) оптимальным считается
значение рН выше 5,0. Также активность
кислотонейтрализации определяется разницей между
средними показателями зон активного
кислотообразования и зон кислотонейтрализации. В
контрольной группе больных показатель рН желудочного
сока в малой кривизне антрального отдела был менее
5,0 и составлял 4,5.
Контрольные исследования по оценке эффективности
использованных эрадикационных схем лечения проводили
через 6 нед. после начала лечения. При этом мы
использовали непрямой дыхательный НР тест и прямой
уреазный тест в биоптате СОЖ, и только при
отсутствии положительного НР теста обоими методами
исследования эрадикация считалась достигнутой. При
этом удовлетворительным лечение признавали при
эффективности эрадикационной схемы выше 80%. В
контрольной группе эффективность ЭТ по результатам
дыхательного теста составила 75%, что на 5% ниже
необходимого порога удовлетворительного эффекта. По
данным уреазного теста, эффективность эрадикации
составила 85%, что можно оценить как
удовлетворительный результат. Однако при
суммировании результатов прямого и непрямого тестов
только у 80% больных зарегистрирована полная
эрадикация НР в СОЖ.
Включение в комплекс эрадикационной схемы лечения
экоантибиотика Экозитрина показало лучшие результаты
по обоим тестам на НР: по результатам дыхательного
теста эрадикацию удалось достигнуть у 85% больных,
по результатам уреазного теста – у 90% больных. При
суммировании обоих методов исследования полная
эрадикация отмечена у 87% больных, что можно
оценивать как хороший результат.
Изучение диспепсических симптомов, присущих
дисбактериозу, включало в себя неспецифические
жалобы (снижение аппетита, отрыжка воздухом,
периодическая отрыжка и специфичные для
дисбактериоза кишечника жалобы – диарею и
неустойчивый стул по Бристольской шкале кала,
соответствующий 4 и 5 баллам). Исследования показали
(табл. 2) – в основной и контрольной группах
наиболее частыми симптомами были снижение аппетита,
отрыжка воздухом и периодический метеоризм, более
характерные для дисбактериоза 1-й степени.
Таблица 2. Частота
симптомов диспепсических синдромов у больных до и
после лечения
Симптом |
Основная
группа (20 больных) |
Контрольная
группа (20 больных) |
До лечения,
% |
После
лечения, % |
До лечения,
% |
После
лечения, % |
Снижение аппетита
|
40,0 |
10,0 |
35,0 |
25,0 |
Отрыжка воздухом
|
30,0 |
5,0 |
30,0 |
35,0 |
Метеоризм
(периодический) |
25,0 |
5,0 |
25,0 |
35,0 |
Постоянный
метеоризм |
0 |
0 |
0 |
5,0 |
Диарея |
0 |
0 |
0 |
5,0 |
Неустойчивый стул
|
5,0 |
0 |
5,0 |
20,0 |
Такие специфичные симптомы дисбактериоза, как
постоянный метеоризм или диарейный синдром, у
обследованных больных не отмечались. Только у 5%
больных в наблюдаемых группах выявлено наличие
неустойчивого стула.
В основной группе применение Экозитрина, в состав
которого входит пребиотик, запускал «хоминг эффект»,
в результате которого в слизистой оболочке ЖКТ
увеличивалось количество плазматических клеток,
синтезирующих sIgA (рис. 1).
Рисунок 1.
Содержание sIgA в СОЖ у больных до и после лечения
Секретируемый в полость пищеварительной трубки
sIgA адсорбировался на структурах слизистой
оболочки, создавая в области гликокаликса
дополнительный защитный слой, вышеуказанный эффект
подтверждался путем лабораторных исследований, на
которых выявлен рост содержания sIgA на 26,6% по
сравнению с контрольной группой (р < 0,05).
Таким образом, включение Экозитрина (кларитромицин
+ лактулоза) в комплекс тройной терапии
способствовало решению одной из основных
поставленных задач – повышению эффективности ЭТ.
Другой не менее важной задачей было снижение
побочных эффектов ЭТ.
Оценка состояния кишечного дисбиоза показала, что
у 25% больных основной группы был отмечен
дисбактериоз. Дисбактериоз 1-й степени наблюдался у
20% больных контрольной группы наблюдения. При этом
дисбактериоза 2-й и 3-й степени среди обследованных
больных не было. Дисбактериоз 1-й степени в основном
протекал в субклинической форме, с минимальными
симптомами (периодический метеоризм, послабление
стула по Бристольской шкале кала, соответствующего 4
баллам).
По результатам бактериологического исследования
фекалий, проведенного до лечения, группы пациентов
были сопоставимы и достоверно не различались между
собой. Характерной особенностью микробного пейзажа
при дисбактериозах был более или менее выраженный
дефицит бифидо- и лактобактерий, наличие которых
является непременным условием правильной работы
кишечника. Так, дефицит бифидобактерий и
лактобактерий наблюдался у 5,0% пациентов основной
группы наблюдения и у 10,0% контрольной группы
наблюдения соответственно.
Динамику диспепсических симптомов у больных
оценивали после начала ЭТ к концу 4-й нед. Несмотря
на имеющиеся побочные эффекты в виде дисбактериоза и
диспепсических симптомов, выраженность их была
умеренной, и случаев отмены лечения у больных не
было. В контрольной группе после проведения ЭТ число
больных со снижением аппетита уменьшилось на 10%. В
то же время число больных с отрыжкой воздухом
увеличилось в умеренной степени на 5,0%. Число
больных с периодическим метеоризмом увеличилось на
10,0%. У одного пациента периодический метеоризм
перешел в постоянную форму и появился диарейный
синдром. Общее количество больных с диареей
составило 5,0%. Количество больных с неустойчивым
стулом, соответствующим по Бристольской шкале кала 3
и 4 баллам, увеличилось в 4 раза. В основной группе
больных, принимавших Экозитрин® (кларитромицин +
лактулоза), диспепсические симптомы были выражены
гораздо меньше. Например, число больных со сниженным
аппетитом уменьшилось на 30,0%, больных с отрыжкой
воздухом – на 20,0%. Явления периодического
метеоризма сократились на 25,0%. Случаев постоянного
метеоризма в основной группе больных не отмечалось.
Таким образом, в группе пациентов, принимавших
антибиотик с пребиотиком, случаев диареи не было
отмечено. Применение экоантибиотика также
способствовало купированию неустойчивого стула. В
данной группе больных консистенция кала
соответствовала 2 и 3 баллам по Бристольской шкале
кала.
После ЭТ в контрольной группе число пациентов с
дисбактериозами составило 45,0%, т. е. увеличилось
на 25,0% (рис. 2). Если до начала ЭТ у этих больных
дисбиотические изменения были только 1-й степени, то
после лечения почти у половины больных степень
дисбактериоза оценивалась как 2-я. У трех больных
ЯБДПК дисбактериозы 1-й и 2-й степени сформировались
в процессе ЭТ.
Рисунок 2. Частота выявленных
дисбиотических нарушений у пациентов до и после
проведения эрадикационной терапии
В отличие от контрольной группы, в основной
группе наблюдения, в которой пациенты проводили ЭТ с
использованием экоантибиотика Экозитрин®,
наблюдалась обратная картина. В данной группе до
начала лечения дисбактериоз 1-й степени был отмечен
у 25%, а после проведения курса терапии число
больных снизилось в два раза и отмечалось только у
10,0% больных. У пациентов с ЯБДПК, у которых до
лечения был зарегистрирован дисбактериоз 1-й
степени, после курса лечения нормализовался
микробиоценоз толстого кишечника. Шесть пациентов с
дисбактериозом 1-й степени уже до начала терапии
имели этот диагноз. Эти пациенты имели язвенный
анамнез более 10 лет, неоднократно принимали
различные антибактериальные препараты, их возраст
составлял 48,5 ± 4,0 лет.
Исследование кишечного профиля микроорганизмов
толстого кишечника в наблюдаемых группах больных
после проведения курса лечения также показало
различные результаты. Изучение микробиценоза
толстого кишечника в копрограммах больных
контрольной группы наблюдения показало, что в
большинстве случаев в результате применения
стандартной тройной ЭТ у них отмечалось усугубление
дисбиотических процессов.
Отмечено, что в результате проведения ЭТ число
больных с дисбиотическими изменениями увеличивается
в три раза. В контрольной группе в результате ЭТ
выявлено трехкратное снижение количества
бифидобактерий (с 6,0 до 18,0%). Также снизилось
количество лактобактерий в три раза. В контрольной
группе снижение количества эшерихий с нормальной
активностью было более выраженным (на 26%).
Снижение уровня бифидо-, лактобацилл и эшерихий с
нормальной активностью в данной группе больных
сопровождалось увеличением доли условнопатогенной
микрофлоры на 10,0%, бактероидов в три раза, протея
на 18%. Особенно возросло количество дрожжевых
грибков на фоне антибиотикотерапии с 6,0 до 20,0%.
Клинически это проявлялось появлением у 3 пациентов
зуда в заднем проходе, что, видимо, было связано с
активацией грибков рода Candida. Также обращало на
себя внимание трехкратное увеличение количества
гемолитических микроорганизмов. Следовательно,
применение у больных ЭТ способствовало усугублению
дисбиотических изменений.
В основной группе больных, получавших Экозитрин®
(кларитромицин + лактулоза), наблюдалась обратная
картина. В данной группе пациентов в результате
использования пребиотиков мы отмечали снижение
количества больных с дефицитом бифидобактерий в два
раза, лактобактерий с 10,5 до 4,0%. Число больных со
снижением количества эшерихий с нормальной
активностью в результате терапии снизилось в три
раза. Аналогично в исследуемой группе больных
выявлено снижение активности патогенной микрофлоры
толстого кишечника. Число больных с повышенным
уровнем бактероидов снизилось в три раза. Больных с
наличием гемолитических микроорганизмов не
отмечалось. Протей выявлен только у одного пациента.
Наблюдалось снижение активности условнопатогенной
микрофлоры с 8,0 до 2,0%. Также в данной группе
больных не было отмечено случаев появления дрожжевых
грибков.
Оценка эффективности препарата Экозитрин®
показала, что результаты лечения были оценены как
хорошие у 20 пациентов.
Заключение
Одним из перспективных направлений не только по
предупреждению развития антибиотик-ассоциированных
нарушений со стороны кишечной микрофлоры, но и по
повышению приверженности пациентов к
антихеликобактерной терапии является применение
экоантибиотиков нового класса препаратов, в составе
которых фармкомпозиция традиционного антибиотика и
пребиотика – лактулозы-ангидро.
На сегодняшний день есть все основания для смены
парадигмы в отношении комбинации антибиотик –
пребиотик. Применение экоантибиотиков позволяет
защищать нормофлору кишечника в период проведения
этиотропной терапии, «нейтрализовать» побочные
эффекты антибиотикотерапии, усиливать санирующий
эффект антимикробных препаратов, сокращать
продолжительность основных симптомов заболевания.
Проведенные нами исследования показали, что при
включении в комплекс эрадикационной терапии ЯБ
экоантибиотиков, в частности Экозитрина (кларитромицин
+ лактулоза) процент истинной эрадикации возрастает.
Это связано в первую очередь со стимуляцией
продукции плазматическими клетками секреторного
иммуноглобулина А. Присутствие в составе экозитрина
пребиотика лактулозы запускает «хоминг-эффект», в
результате которого в слизистой оболочке ЖКТ
увеличивается количество плазматических клеток,
синтезирующих sIgA. Секретируемый в полость
пищеварительной трубки sIgA адсорбируется на
структурах слизистой оболочки, создавая в области
гликокаликса дополнительный защитный слой.
Выводы
- Применение препарата Экозитрин® в составе
комплексной терапии повышает эффективность
эрадикации до 89% по сравнению со стандартной
схемой лечения.
- Наличие пребиотика в составе препарата
Экозитрин® в комплекс ЭТ способствует купированию
признаков дисбактериоза и нормализации стула.
- Дисбиотические изменения в толстом кишечнике
при проведении тройной терапии характеризовались
выраженным снижением количества бифидо- и лактобактерий,
эшерихий с нормальной активностью и активацией
бактероидов, условно патогенной микрофлоры,
гемолитических микроорганизмов и дрожжевых
грибков.
- Комбинированная терапия с инновационным
препаратом Экозитрин® (кларитромицин + лактулоза)
предотвращала развитие дисбактериоза, а также
способствовала коррекции имеющихся нарушений
кишечного микробиоценоза.
- Комбинированная терапия препаратом Экозитрин®
(кларитромицин + лактулоза) способствовала
увеличению sIgA на слизистой оболочке желудка и
повышала ее барьерную функцию.
- Препарат Экозитрин® показал высокую
эффективность эрадикации (90%), хорошую
переносимость и отсутствие побочных эффектов в
исследуемой группе больных и может быть
рекомендован для включения в схему ЭТ
НР-ассоциированных заболеваний желудка и ДПК.
Статья опубликована на сайте
http://www.gastroscan.ru