Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.
Эффекты антагонистов кальция, АПФ_ингибиторов и других
антигипертензивных препаратов: проспективный анализ рандомизированных
исследований
Подготовлено редакционной коллегией журнала “Атмосфера. Кардиология” по
материалам статьи “Effects of ACE-inhibitors, calcium antagonists, and other
blood-pressure-lowering drugs: results of prospectively designed overviews of
randomized trials”, опубликованной в “The Lancet”. V. 356. December, 2000.
Введение
К середине 1990-х годов были накоплены убедительные доказательства
эффективности диуретиков и бета-блокаторов как кардиопротективных
антигипертензивных средств. Благодаря системному обобщению результатов большого
числа исследований (метаанализу) было выявлено, что длительное снижение
систолического давления (САД) на 10–12 мм рт. ст. и диастолического давления (ДАД)
на 5–6 мм рт. ст. в течение нескольких лет позволяет уменьшить риск развития
инсульта на 38%, а ишемической болезни сердца (ИБС) – на 16%.
Тем не менее, количество исследований, где сравнивалось прямое влияние
диуретиков и бета-блокаторов на степень риска инсульта или ИБС было весьма
ограниченным. При этом четких различий между указанными группами препаратов
обнаружено не было.
По мере развития фармацевтической индустрии и появления в арсенале врачей
современных препаратов, таких как антагонисты кальция, АПФ-ингибиторы, и т.д.
накопленных сведений становилось явно недостаточно. Более того, они были
разрозненны, а порой и противоречивы. Так, например, при сопоставлении
результатов небольшого числа работ, изучавших эффективность АПФ-ингибиторов и
антагонистов кальция по сравнению с диуретиками и бета-блокаторами, каких_либо
достоверных отличий выявлено не было.
В то же время, помимо изучения влияния препаратов указанных групп на течение
и прогноз артериальной гипертензии (АГ), их действие исследовалось и при других
сердечно-сосудистых заболеваниях. К примеру, было продемонстрировано 25%
снижение повторных инфарктов и смертности у больных ИБС на фоне длительного
применения бета-блокаторов.
Анализ работ по применению АПФингибиторов у пациентов с сердечной
недостаточностью (СН) и нарушением функции левого желудочка (ЛЖ) показал 20–25%
уменьшение риска смерти, инфаркта миокарда (ИМ), а также частоты госпитализаций
по поводу усугубления проявлений СН. В то же время подобные сведения в отношении
больных с сохраненной функцией ЛЖ весьма скудны. А вот обобщение результатов
исследований, где АПФ-ингибиторы применялись у больных, перенесших ИМ, выявило
уменьшение риска смерти на 7%.
Метаанализ исследований, в которых больным ИБС были назначены антагонисты
кальция, предоставил доказательства некоторого увеличения смертности на фоне
применения производных дигидропиридина (в основном короткодействующего
нифедипина) и снижения этого показателя при использовании недигидроиридиновых
препаратов (дилтиазема и верапамила). Однако для окончательных выводов
необходимо проанализировать значительно больше данных.
Очевидно, что полученные в ходе разнообразных клинических испытаний сведения
требовали полноценной систематизации и научно-клинического осмысления.
В последние 5 лет были завершены очередные и начаты новые циклы исследований
лекарственных препаратов. Их задачей было уточнение особенностей влияния
некоторых антигипертензивных средств, в том числе антагонистов кальция,
АПФ-ингибиторов и т.д., на показатели летальности и сердечно-сосудистой
заболеваемости у пациентов с АГ, в том числе и в сочетании с сахарным диабетом,
ИБС, болезнями почек и другой патологией.
Сравнение вариантов лечения АГ по данным различных клинических исследований
В конце 1990_х годов по инициативе Комитета международного общества по
вопросам артериальной гипертензии ВОЗ (WHO-International Society of Hypertension
Liaison Committee) была разработана программа обобщения данных многочисленных
рандомизированных исследований. Целью программы стала подробная оценка влияния
антагонистов кальция, АПФ_ингибиторов, других антигипертензивных препаратов на
течение сердечно_сосудистых заболеваний в различных группах больных. Метаанализу
были подвергнуты исследования с использованием плацебо, работы по сравнению
тактик гипотензивной терапии различной интенсивности, а также применение
гипотензивных препаратов разных классов.
Методы
В первую очередь тщательно исследовались выдвинутые предположения и гипотезы,
составлялся и утверждался перечень научных работ для общего анализа, затем
полученные результаты включались в расчеты (до момента объявления окончательных
выводов по каждому из исследований).
Данные, полученные в ходе конкретных работ, заносились в таблицы и
обрабатывались с применением стандартных статистических технологий.
Результаты
Характеристика исследований и включенных в них пациентов. Был сделан
анализ 15 клинических испытаний, включавших 74696 человек (средний возраст – 62
года, 53% – женщины). В шести работах оценивалось влияние активного
медикаментозного препарата в сравнении с плацебо, в трех – изучались особенности
различных режимов назначения антигипертензивных препаратов, в восьми – давалось
заключение в отношении эффективности различных классов гипотензивных препаратов
(таблица).
Влияние на АД. В плацебоконтролируемых исследованиях с антагонистами
кальция SYST-EUR различия в снижении САД/ДАД составляли 10/5 мм рт. ст. (средняя
взвешенная двух плацебоконтролируемых исследований 9/5 мм рт. ст.). В работах,
где сравнивалось действие АПФ-ингибиторов с плацебо, различия в снижении САД/ДАД
составляли 3/1 мм рт. ст. (исследование HOPE) и 6/4 мм рт. ст. (PART 2).
При сравнении более и менее интенсивных подходов к лечению АГ в
рандомизированных группах значения снижения САД/ДАД варьировали от 3/3 мм рт.
ст. (HOT) до 10/5 мм рт. ст. (UKPDS_HDS).
На фоне назначения антигипертензивных препаратов разных классов, включая и
схемы, предполагавшие лечение АПФ_ингибиторами, диуретиками и ._блокаторами, САД
изменялось незначительно (0–3 мм рт. ст.). Также не было выявлено достоверных
различий АД в группах, принимавших дигидропиридиновые антагонисты кальция,
диуретики и бета-блокаторы, однако у пациентов, длительно лечившихся
недигидропиридиновыми антагонистами кальция, значения САД были на 3 мм рт. ст.
выше, чем при использовании диуретиков и бета-блокаторов.
Влияние на смертность и основные сердечно_сосудистые заболевания. В двух
сравнительных исследованиях антагонистов кальция с плацебо (SYST_EUR и PREVENT)
было зарегистрировано снижение риска развития инсульта, основных
сердечно-сосудистых катастроф и смерти от сердечнососудистых причин на 30–40%.
Сравнительные исследования с плацебо. Работы по оценке влияния
АПФ-ингибиторов и плацебо в большей степени проводились с привлечением
пациентов, имеющих длительный сердечно-сосудистый анамнез и сахарный диабет, но
не АГ. В соответствии с заключением исследования HOPE, среди пациентов,
принимавших АПФ-ингибиторы, наблюдалось значительное (до 20–30%) снижение числа
инсультов, новых случаев ИБС, основных сердечно-сосудистых катастроф, смертности
от кардиоваскулярных причин, а также общей смертности.
Сравнительные исследования более и менее интенсивных схем лечения АГ.
Среди пациентов, получавших более интенсивную антигипертензивную терапию,
отмечалось 15–20% снижение риска инсульта, ИБС и ряда других сердечно_сосудистых
катастроф (исследование ABCD).
Сравнительные исследования применения различных групп препаратов. В целом
в работах, где сравнивалась эффективность АПФ-ингибиторов, диуретиков и
бета-блокаторов, не было получено статистически значимых различий по каким-либо
показателям за исключением инсульта.
Только в исследовании CAPPP наблюдалось исключительно большое число инсультов
среди пациентов, которые лечились АПФ-ингибиторами. По-видимому, столь
неблагоприятное явление обусловлено изначально более высокими цифрами АД у
данной группы больных. Именно по этой причине им и были назначены указанные
препараты.
Напротив, при изучении преимуществ терапевтических схем, включавших
антагонисты кальция, было выявлено существенное снижение риска инсультов (на
13%) по сравнению с диуретиками и бета-блокаторами. Однако на фоне длительного
назначения антагонистов кальция имело место повышение риска проявлений ИБС на
12%. Во всех рандомизированных группах вне зависимости от класса антагонистов
кальция не отмечалось статистически значимых различий риска развития сердечной
недостаточности, основных сердечно-сосудистых катастроф, включая смерть от
сердечно-сосудистых причин, а также показатель общей смертности.
Тем не менее, ни одно исследование и ни один анализ не позволили отдать
предпочтение одной из медикаментозных групп в отношении снижения частоты
инсультов, смерти от кардиоваскулярных причин и общей смертности.
Обсуждение и выводы
Результаты первого цикла обобщающего анализа доказывают, что возможности
антигипертензивных средств не ограничиваются назначением лишь диуретиков и
бета-блокаторов. Обзор плацебоконтролируемых исследований с антагонистами
кальция выявил, что последние уменьшают риск инсульта и прочих неблагоприятных
сердечно-сосудистых событий на 30–40%, в первую очередь среди пожилых пациентов
с изолированной систолической гипертензией.
Плацебоконтролируемые исследования с АПФ-ингибиторами показывают, что даже
при незначительном снижении АД эти препараты уменьшают риск инсульта, ИБС и
основных сердечно-сосудистых катастроф на 20–30% у пациентов с высоким риском,
имеющих длительную историю сердечно-сосудистого заболевания или сахарный диабет.
К сожалению, лица, вошедшие в исследования, не были распределены по группам на
основании исходных значений АД, что не позволило сделать выводы о влиянии
АПФ-ингибиторов на прогноз сердечно-сосудистых заболеваний в зависимости от
уровня АГ.
Данные, полученные при сравнении различных схем применения антигипертензивных
препаратов, позволяют составить представление о потенциально важных различиях
схем снижения АД, предполагающих более или менее интенсивное вмешательство.
Режимы лечения, включающие антагонисты кальция, АПФ-ингибиторы и
бета-блокаторы, позволяли достичь более низких цифр АД, что благоприятно
сказывалось на течении ИБС, частоте инсультов и других коронарных осложнений.
Однако эти данные тесно коррелируют с исходными значениями АД и напрямую зависят
от степени снижения АД антигипертензивными препаратами у больных АГ.
Анализ сравнительных исследований лечения АГ медикаментозными препаратами
различных классов позволил сделать предположение о том, что между их эффектами
существуют умеренные, но, тем не менее, возможно очень важные различия. Это, в
частности, имеет отношение к работам, оценивающим результаты назначения
антагонистов кальция, диуретиков и бета-блокаторов. Так, на фоне применения
антагонистов кальция отмечался меньший риск развития инсультов.
При изучении различий терапевтических схем, включавших антагонисты кальция и
АПФ-ингибиторы, достоверное снижение риска ИБС на фоне лечения АПФ-ингибиторами
было продемонстрировано лишь в одной небольшой работе. Однако в других, более
масштабных исследованиях каких-либо существенных различий между группами
препаратов выявлено не было.
Таким образом, обобщая изложенные выше результаты метаанализа, можно сделать
следующее заключение.
Анализ плацебоконтролируемых исследований с антагонистами кальция (два
исследования, включавших 5520 пациентов в основном с АГ) показал снижение
частоты инсультов на 39% (15–56) и сердечно-сосудистых катастроф на 28%
(13–41%). Обобщая результаты сравнительных исследований назначения
антигипертензивной терапии различной интенсивности (три исследования, под
наблюдением находилось 20408 больных АГ), необходимо отметить уменьшение риска
инсульта на 20% (2–35%), ИБС – на 19% (2–33%), а также сердечно-сосудистых
катастроф на 15% (4–24%) при назначении более интенсивного лечения.
Анализ плацебоконтролируемых исследований с АПФ-ингибиторами (четыре
исследования, в которые вошли 12124 пациента преимущественно с ИБС) подтвердил
снижение частоты инсультов на 30% (15–43%), ИБС – на 20% (11–28%) и опасных
сердечно-сосудистых катастроф – на 21% (14–27%). В ходе сравнения схем лечения
антигипертензивными препаратами различных групп (восемь работ, 37827
обследованных больных АГ) был выявлен ряд причинно обусловленных эффектов на
фоне применения антагонистов кальция и других лекарств. Однако все они не были
статистически значимыми.
Очевидно, что значение подобных работ крайне велико для развития кардиологии.
Полученные в ходе обобщения результатов многих исследований сведения имеют
большое прикладное значение. Тем не менее, ряд вопросов в настоящее время
представляется до конца неясным.
По-видимому, большинство возникших в ходе данного метаанализа проблем и
сомнений удастся разрешить при проведении следующих работ. Исследования будут
продолжаться, ведь в итоге с их помощью будут разработаны оптимальные подходы к
лечению пациентов, каждый из которых имеет индивидуальные особенности.