Эффективность стандартной тройной эрадикационной терапии первой линии на основе эзомепразола и других ингибиторов протонной помпы у больных с Helicobacter pylori-ассоциированным гастритом

Д.м.н. А.С. Сарсенбаева¹, Т.П. Петухова¹, С.В. Федоренко², И.В. Уфимцева³

¹ ФГБОУ ВО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России, Челябинск
² Клиника «Вся медицина» ЗАО «Медицинский центр ЧТПЗ», Челябинск
³ ООО Медицинский центр «Лотос», Челябинск

Резюме

В России уровень зараженности Helicobacter pylori остается довольно высоким. В настоящее время ввиду снижения эффективности традиционных схем эрадикационной терапии (ЭТ) ведется настойчивый поиск новых подходов эрадикации H. pylori. Одним из путей преодоления устойчивости H. pylori является более эффективное подавление кислотности с помощью ингибиторов протонной помпы (ИПП) в высоких дозах и подбор более мощных препаратов для снижения кислотности.

Цель исследования: изучение эффективности ЭТ на основе различных ИПП у больных с H. pylori-ассоциированным гастритом.

Материал и методы: в исследование включены 108 пациентов с хроническим H. pylori-ассоциированным гастритом. Методом случайных чисел сформированы 2 группы больных по 54 человека для анализа эффективности ЭТ. Первая группа больных получала стандартную тройную ЭТ на основе эзомепразола (Нексиума) (эзомепразол 40 мг/сут (Нексиум®) + кларитромицин 1 г /сут + амоксициллин 2 г/сут) в течение 14 дней. Вторая группа больных получала стандартную тройную ЭТ на основе других ИПП (омепразол 40 мг/сут, или пантопразол 80 мг/сут, или рабепразол 40 мг/сут, или лансопразол 60 мг/сут + кларитромицин 1 г/сут + амоксициллин 2 г/сут) в течение 14 дней. Контроль эффективности ЭТ проводился через 6 мес. гистологическим методом и определением антигена H. pylori в кале методом полимеразной цепной реакции.

Результаты: элиминация H. pylori достигнута при применении эзомепразола (Нексиума) у 92,6% больных, тогда как при применении других ИПП– лишь у 77,8% больных. Эзомепразол (Нексиум®) оказывает надежное кислотосупрессивное действие, и его использование выступает залогом эффективной ЭТ даже при гиперацидном варианте гастрита.

Выводы: установлена зависимость эффективности ЭТ от ингибитора протонной помпы. Схемы эрадикации с эзомепразолом (Нексиум®) демонстрировали преимущества у сложных категорий пациентов: с низкой степенью обсемененности, в условиях атрофии слизистой оболочки антрального отдела желудка, а также при любой степени выраженности воспалительного процесса.

Ключевые слова: Helicobacter pylori, хронический гастрит, эрадикационная терапия, ингибиторы протонной помпы, эзомепразол, Нексиум.

Для цитирования:

Сарсенбаева А.С., Петухова Т.П., Федоренко С.В., Уфимцева И.В. Эффективность стандартной тройной эрадикационной терапии первой линии на основе эзомепразола и других ингибиторов протонной помпы у больных с Helicobacter pylori-ассоциированным гастритом // РМЖ. 2017. № 17. С. 1215–1219.



Введение

Инфекция Helicobacter pylori – одна из наиболее распространенных во всем в мире. К настоящему времени широкое применение эрадикационной терапии (ЭТ) инфекции H. pylori с целью элиминации микроорганизма привело в ряде стран Западной Европы, в США, Японии и Австралии к существенному снижению уровня инфицированности, а также заболеваемости язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, аденокарциномой желудка [1–3]. Однако в России уровень зараженности H. pylori остается довольно высоким. Так, взрослое население Российской Федерации инфицировано H. pylori в среднем на 30–90% [4], дети до 7 лет – 20% и старше 10 лет – на 30–40% [5]. В настоящее время ввиду снижения эффективности традиционных схем ЭТ ведется настойчивый поиск новых подходов эрадикации H. pylori. В соответствии с рекомендациями Маастрихт IV (2010 г.), V (2016 г.) одним из путей преодоления устойчивости H. pylori является более эффективное подавление кислотности с помощью ингибиторов протонной помпы (ИПП) в высоких дозах и более мощных препаратов для снижения кислотности. К примеру, синтезирован новый эффективный блокатор кальциевых каналов вонопразана фумарат с IC50 17 ммоль в сравнении с IC50 ИПП более 1000 ммоль [6]. Полиморфизм СYP2C19 и MDR ограничивает эффективность ИПП [7].

Эффективность протоколов ЭТ напрямую зависит от нескольких факторов, таких как чувствительность H. pylori к антибактериальным препаратам, значение интрагастральной рН в рамках проводимой терапии, а также генетических детерминант макроорганизма, влияющих на фармакокинетику входящих в схемы ЭТ препаратов. В последние годы в мире отмечен рост антибиотикорезистентных штаммов H. pylori [8, 9].

Активность различных антибиотиков снижается или полностью нивелируется в условиях in vivo при очень низких значениях рН желудочного сока. Наибольшая устойчивость (максимальный период полураспада) амоксициллина и кларитромицина отмечается при значениях рН>6,0 [10]. Кроме того, значение рН желудочного сока >6,0 обеспечивает переход бактерии H. pylori в репликативное состояние, что делает данный микроорганизм уязвимым в отношении антибактериальных препаратов. Залогом успешной эрадикации H. pylori является включение в схему лечения препаратов, обеспечивающих стабильную адекватную кислотосупрессию (рН>6,0). На сегодняшний момент в этой роли прочно укрепили свои позиции ИПП. Включение в схему лечения препарата группы ИПП значительно повышает эффективность антибиотиков и резко увеличивает процент успешных эрадикаций. Все ИПП являются производными бензимидазола и имеют близкое химическое строение. Механизм действия различных ИПП одинаков, но они различаются фармакокинетикой и фармакодинамикой. Эти различия порой играют ключевую роль в эффективности ЭТ. Наиболее прогрессивным направлением в лечении кислотозависимых заболеваний представляется использование оптических моноизомеров ИПП вместо рацематов (смеси оптических изомеров 1:1). В 2001 г. лауреатами Нобелевской премии по химии стали трое ученых – Вильям Ноулз, Бэрри Шарплесс и Риоджи Нойори за создание новых технологий разделения оптических изомеров. Нобелевские лауреаты положили начало совершенно новому направлению в науке и технологии, благодаря которому стал возможен синтез молекул с принципиально новыми свойствами. Примером подобных разработок является эзомепразол – левовращающий моноизомер омепразола, который стал первым блокатором протонной помпы париетальных клеток желудка, созданным в виде чистого оптического изомера [11]. При первом прохождении через печень выводится 98% R-изомера, для S-изомера (эзомепразола) эта цифра существенно меньше – 73%, поэтому в организме остается бóльшая часть препарата и обеспечивается его более эффективное кислотоподавляющее действие [11].

При выполнении суточной рН-метрии на фоне перорального приема 40 мг эзомепразола или омепразола через 12 часов доля пациентов с интрагастральным рН>4 составила 88 и 75% соответственно, а спустя 24 часа – 68,4 и 62,0% соответственно. Сравнительный анализ фармакодинамических параметров пероральных форм эзомепразола 40 мг, пантопразола 40 мг и рабепразола 20 мг позволил заключить, что принципиально лучшим профилем эффективности обладает именно эзомепразол. Суточной рН-метрией на фоне перорального приема препаратов установлено, что на 5-е сутки доля пациентов с интрагастральным рН>4 составила в группе эзомепразола 69,8%, в группе пантопразола – 44,8% и в группе рабепразола – 44,5% [12].

Цель исследования: изучить эффективность эрадикационной терапии на основе различных ИПП у больных с H. pylori-ассоциированным гастритом.

Материал и методы

В исследование включены 108 пациентов с хроническим H. pylori-ассоциированным гастритом. Диагностика инфекции H. pylori проводилась двумя методами: морфологическим (исследование биоптатов слизистой оболочки желудка) и определением антигена H.рylori в кале методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). Всем больным проводилось эндоскопическое исследование желудка по общепринятой методике с использованием гастроскопов Olympus (Япония). Методом прямой хромоскопии слизистой оболочки желудка (СОЖ) водным раствором конго красного определяли состояние кислотообразующей функции желудка. Во время гастроскопии пациентам выполнялась биопсия в 2-х точках: из антрального отдела желудка на расстоянии 2–3 см от привратника и со средней трети тела желудка по большой и малой кривизне. Биоптаты СОЖ исследовались гистологически для определения степени хронизации и активности воспалительного процесса СОЖ, выраженности атрофии СОЖ, интенсивности обсемененности H. pylori. Методом случайных чисел были сформированы 2 группы больных по 54 человека для анализа эффективности ЭТ. Первая группа больных получала стандартную тройную ЭТ на основе эзомепразола (Нексиума) (эзомепразол 40 мг/сут (Нексиум®) + кларит-ромицин 1 г/сут + амоксициллин 2 г/сут) в течение 14 дней. Вторая группа больных получала стандартную тройную ЭТ на основе других ИПП (омепразол 40 мг/сут, или пантопразол 80 мг/сут, или рабепразол 40 мг/сут, или лансопразол 60 мг/сут + кларитромицин 1 г/сут + амоксициллин 2 г/сут) в течение 14 дней. Контроль эффективности ЭТ проводился через 6 мес. гистологическим методом и определением антигена H. pylori в кале методом ПЦР. Статистическая компьютерная обработка проводилась с использованием пакетов прикладных программ SPSS Statistic 17.0. Достоверность различий оценивали непараметрическими методами Пирсона (χ2), Фишера. Достоверными считали различия при p<0,05.

Результаты и обсуждение

Элиминация H. pylori достигнута при ЭТ на основе эзомепразола (Нексиума) у 92,6% больных, тогда как при ЭТ на основе других ИПП – лишь у 77,8% больных (различия статистически значимы, χ2=4,7; р<0,05).

Значительные различия получены при анализе эффективности различных схем ЭТ у больных с разной степенью обсемененности H. pylori СОЖ (табл. 1). Так, при слабой степени бактериальной обсемененности слизистой антрального отдела желудка эрадикация H. pylori прошла успешно у 92,1% больных, получавших ЭТ на основе эзомепразола (Нексиум®), тогда как в группе больных, получавших ЭТ на основе других ИПП, эффективность эрадикации оказалась существенно ниже – 75,0% (χ2=4,11; р<0,05). Следует отметить, что, по данным нашего исследования, в группе больных со слабой степенью обсемененности значительно преобладал гиперацидный гастрит – у 86,7% больных, нормацидный гастрит выявлен у 10,6% больных, гипоацидный гастрит – у 2,7% больных. У больных с умеренной обсемененностью H. pylori выявлены преимущественно нормацидный и гиперацидный варианты гастрита (42,7 и 38,2%), гипоацидный гастрит выявлен у 19,1% больных. У больных с высокой бактериальной обсемененностью H. pylori преобладал нормацид-ный и гипоацидный гастрит (50,3 и 34,8% больных соответственно) и существенно реже встречался гиперацидный гастрит (у 14,9% больных). Гиперсекреция соляной кислоты париетальными клетками в сочетании со слабой степенью обсемененности H. pylori СОЖ создает трудности для эффективной работы антибактериальных препаратов, инактивируя часть из них, и является предпосылкой безуспешной ЭТ. Эзомепразол (Нексиум®) оказывает надежное кислотосупрессивное действие, и его использование выступает залогом эффективной ЭТ даже при гиперацидном варианте гастрита. 

Таблица 1. Анализ эффективности ЭТ в группах больных с различной степенью H. pylori-обсеме-ненности СОЖ, получавших ЭТ на основе эзомепразола (Нексиум®) и на основе других ИПП  

*р<0,05

В таблице 2 отражена эффективность эрадикации в сравниваемых группах в зависимости от воспалительного процесса в СОЖ. В ходе анализа установлено преимущество схемы с эзомепразолом (Нексиум®) у пациентов со слабой и умеренной выраженностью лимфоплазмоцитарной инфильтрации. У больных со слабой активностью воспалительного процесса СОЖ при назначении схемы ЭТ с эзомепразолом эрадикация достигнута в 87,5% случаев, тогда как при использовании других ИПП – в 67,4% случаев. При умеренной и высокой активности воспалительного процесса СОЖ эрадикация прошла у всех больных, принимавших эзомепразол, а среди больных, принимавших другие ИПП, – в 33,3 и 75% случаев соответственно.

Таблица 2. Анализ эффективности ЭТ в группах больных с различной активностью воспалительного процесса СОЖ, получавших ЭТ на основе эзомепразола (Нексиум®) и на основе других ИПП

*р<0,05

При СОЖ без явлений атрофии эрадикация H. pylori всегда более успешна (Киотское соглашение, 2014 г.) У пациентов со слабой и умеренной атрофией СОЖ получены достоверно лучшие профили по качеству эрадикации при ЭТ, включающей эзомепразол (Нексиум®) в сравнении со схемами, включающими другие ИПП (91,5% против 74,4% и 100% против 54,5% соответственно), что отражает нарушение регуляторных процессов в сложной системе координации кислотопродукции. Данные представлены в таблице 3. 

Таблица 3. Анализ эффективности ЭТ в группах больных с различной выраженностью атрофии СОЖ, получавших ЭТ на основе эзомепразола (Нексиум®) и на основе других ИПП

*р<0,05

Выводы 

1. Установлена зависимость эффективности эрадикационной терапии от выбора ингибитора протонной помпы. 
2. Схемы эрадикации с эзомепразолом (Нексиум®) демонстрировали преимущества у сложных категорий пациентов: с низкой степенью обсемененности, в условиях атрофии слизистой оболочки антрального отдела желудка, а также при любой степени воспалительного процесса.

Литература

1. Nakajima S., Nishiyama Y., Yamaoka M. et al. Changes in the prevalence of Helicobacter pylori infection and gastrointestinal diseases in the past 17 years // J. Gastroenterol. Hepatol. 2010. Vol. 25. P. S.99–110.
2. Peura D.A., Crowe S.E. Helicobacter pylori / Feldman M., Friedman L.S., Brandt L.J., eds. Sleisenger & Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease. 9th ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier; 2010: chap 50.
3. Wang A.Y., Peura D.A. The prevalence and incidence of Helicobacter pylori-associated peptic ulcer disease and upper gastrointestinal bleeding throughout the world // Gastrointest. Endosc. Clin. N. Am. 2011. Vol. 21. P.613–635.
4. Белова О.Л., Богословская С.И., Белова И.М. Критическая проблема клинической патогенности Helicobacter pylori в гастроэнтерологии // Саратовский научно-медицинский журнал. 2014. №1. С.96–102 [Belova O. L., Bogoslovskaja S. I., Belova I. M. Kriticheskaja problema klinicheskoj patogennosti Helicobacter pylori v gastrojenterologii // Saratovskij nauchno-medicinskij zhurnal. 2014. №1. S.96–102 (in Russian)].
5. Сварваль А.В., Ферман Р.С., Жебрун А.Б. Анализ превалентности инфекции Helicobacter pylori среди детей в современный период // ЖМЭИ. 2012. №1. С.83–88 [Svarval' A.V., Ferman R.S., Zhebrun A.B. Analiz prevalentnosti infekcii Helicobacter pylori sredi detej v sovremennyj period // ZhMJeI. 2012. №1. S.83–88 (in Russian)].
6. Shin J.M., Nobuhiro I., Munson К., at al. Characterization of a Novel Potassium-Competitive Acid Blocker of the Gastric H,K-ATPase, 1-[5-(2-Fluorophenyl)-1-(pyridin-3-yl-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-methylmethanamine Monofumarate (TAK-438) // J Pharmacol Exptl Ther. 2011. Vol. 339(2). P.412–420.
7. Yang J.C., Lin C.J., Wang H.L., at al. High-dose dual therapy is superior to standard first-line or rescue therapy for Helicobacter pylori infection // Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2015. №13. P.895–905.
8. Castro-Fernandez M., Vargas-Romero J. Infection with Helicobacter pylori. Prevalence, research and impact of antibiotic resistance // Rev. Esp. Enferm. Dig. 2009. №101(11). Р.743–756.
9. De Francesco V., Ierardi E., Hassan C., Zullo A. Helicobacter pylori therapy: Present and future // World J. Gastrointest Pharmacol. Ther. 2012. №3(4). Р.68–73.
10. Erah P.O., Goddard A.F., Barrett D.A. et al. The stability of amoxycillin, clarithromycin and metronidazole in gastric juice: relevance to the treatment of Helicobacter pylori infection // J. Antimicrob. Chemother. 1997. Vol. 39. P.5–12.
11. Лапина Т.Л. Эзомепразол – первый блокатор протонной помпы – моноизомер: новые перспективы в лечении кислотозависимых заболеваний // Клиническая фармакология и терапия. 2002. Т. 11. №2. C.54–57 [Lapina T.L. Jezomeprazol–- pervyj blokator protonnoj pompy – monoizomer: novye perspektivy v lechenii kislotozavisimyh zabolevanij // Klinicheskaja farmakologija i terapija. 2002. T. 11. №2. C.54–57 (in Russian)].
12. Головин Р.А., Гостищев В.К., Евсеев М.А. и др. Антисекреторная терапия в неотложной хирургической гастроэнтерологии: новые горизонты // Медицина неотложных состояний. 2007. №4 (11). C.52–57 [Golovin R.A., Gostishhev V.K., Evseev M.A. i dr. Antisekretornaja terapija v neotlozhnoj hirurgicheskoj gastrojenterologii: novye gorizonty // Medicina neotlozhnyh sostojanij. 2007. №4 (11). C.52–57 (in Russian)].

Статья опубликована на сайте http://www.gastroscan.ru