Клиническое обоснование целесообразности индивидуального подхода к подбору фармакопрепаратов у пациентов с патологией желудочно-кишечного тракта

И.Г. Палий, О.А. Ксенчин
Винницкий национальный медицинский университет им. М.И. Пирогова

В статье освещены особенности различных классификационных подходов к определению хронического гастрита. Рассмотрены недостатки некоторых из них. Представлены патогенетические механизмы регуляции секреции соляной кислоты в желудке. Проанализированы возможности применения современных методик, позволяющих с большой точностью оценить кислотообразующую функцию желудка и наличие нарушений при заболеваниях верхних отделов пищеварительного тракта. Приведен клинический случай эффективного использования пантопразола (Нольпаза) у больной с патологией ЖКТ и аргументировано его назначение в качестве кислотоблокирующего фармакопрепарата.

Ключевые слова: желудочная гипоацидность, мультиканальный эзофагогастро-рН-мониторинг, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, пантопразол.

Хронический гастрит является самым распространенным заболеванием желудочно-кишечного тракта, которое встречается более чем у половины взрослого населения. Его распространенность в мире очень высока и охватывает от 50 до 80% взрослого населения земного шара [6].

Несмотря на многолетнюю историю изучения, хронические гастриты (ХГ) вызывают множество вопросов у специалистов. Это связано, во-первых, с полиэтиологичностью заболевания, которая для ХГ еще не раскрыта в полной мере, что ограничивает возможности этиотропной и патогенетической терапии. Во-вторых, разнообразие симптомов и различия в их тяжести ведут к широкому диапазону определений ХГ от «патология, которая не требует коррекции и присутствует у каждого» до «состояние, требующее высокого уровня внимания, фактор, запускающий язвообразование и развитие неопластических процессов в слизистой оболочке желудка» [10].

Хронический гастрит является собирательным понятием, объединяющим различные по морфологическому строению, этиологии и патогенезу воспалительные, дистрофические и дисрегенераторные поражения слизистой оболочки желудка. Однако, в целом, можно выделить две основные точки зрения, существующие по поводу хронического гастрита. Согласно первой из них, представленной российской школой гастроэнтерологов, хронический гастрит является клинико-морфологическим понятием; согласно второй точке зрения, хронический гастрит – чисто морфологическое, органическое понятие, и точный диагноз у таких пациентов может быть поставлен после проведения гистологического исследования биопсийного материала из слизистой оболочки желудка, а клинические проявления этого заболевания обозначают термином «неязвенная диспепсия» и относят данный симптомокомплекс к разряду функциональных нарушений [5].

В 1990 г. на IX Международном конгрессе гастроэнтерологов, проходившем в Австралии, была представлена актуальная до настоящего времени классификация гастрита, названная «Сиднейской системой». В соответствии с ней формула диагноза включает этиологическую, топографическую и морфологическую части [1, 11].

Согласно Сиднейской системе классификации, дополненной в Хьюстоне (1994), различают:

Однако для практического применения эта классификация представляется несколько перегруженной. Поэтому, чтобы облегчить и по возможности стандартизировать определение прогноза хронического гастрита и, в первую очередь, оценку риска развития рака желудка, в апреле 2005 года международная группа исследователей OLGA (Operative Link for Gastritis Assessment), включающая гастроэнтерологов и патологов, предложила оценивать степень и стадию гастрита. Под степенью гастрита понимается выраженность суммарной воспалительной инфильтрации (нейтрофильными лейкоцитами и мононуклеарными клетками), под стадией - выраженность атрофии. Такая система дает достаточно полную характеристику гастрита и отражает его динамику: от обратимого воспаления, с одной стороны, к выраженной атрофии, ассоциированной с повышенным риском рака желудка, с другой [7, 20, 21].

Однако следует отметить, что ни одна из приведенных классификаций, включая «Сиднейскую систему», не содержит характеристики фазы заболевания (обострение, ремиссия), наличия осложнений и характеристики интенсивности желудочной кислотопродукции [9].

Обычно в большинстве случаев встречается гастрит, сопровождающийся повышенным уровнем выделения соляной кислоты, - гиперацидный. Исходя из этого, ИПП в схемах его лечения в настоящее время не имеют альтернативы.

ИПП - наиболее эффективная и безопасная группа препаратов, применяемых при лечении кислотозависимых заболеваний пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки. Механизм их действия заключается в блокаде Н+/ К+АТФазы - фермента, ответственного за основной этап образования HCl. Необратимой блокадой энзима объясняется высокая продолжительность основного фармакодинамического эффекта ИПП, значительно превышающего время нахождения этих препаратов в крови. ИПП являются производными бензимидазола и представляют собой «про-лекарства», то есть в идеале они образуют активную форму (тетрациклический сульфенамид) только в секреторных канальцах париетальных клеток, просвет которых контактирует с молекулами Н+/К+ АТ Фазы [8].

Совсем по-иному выглядит ситуация с анацидным гастритом, для которого характерна пониженная кислотность, - по показателям рН - 5-6, а иногда даже и 6,5-7. Подходы к коррекции гипо- и анацидных состояний в настоящее время остались теми же, что и много лет назад: предлагаются методики, направленные не на лечение либо воздействие на кислотообразующий механизм, а на простое замещение естественной соляной кислоты ее препаратами. Для стимулирования процессов переваривания пищи применяются лекарственные травы и ферментные средства.

Почему не развиваются методики лечения гастрита с пониженной кислотностью? Потому что, к сожалению, причины недостаточной ферментативности желудка мало изучены.

Продукция соляной кислоты осуществляется париетальными (обкладочными) клетками тела и фундального отдела желудка. На базолатеральной мембране этих клеток находятся гистаминовые (Н₂) и ацетилхолиновые (М₃) рецепторы, возбуждение которых стимулирует образование соляной кислоты.

В регуляции секреции соляной кислоты в желудке участвуют центральные и периферические механизмы. К центральным механизмам стимуляции желудочной секреции относится активация вагуса с высвобождением медиатора ацетилхолина, который, связываясь с М₃-рецепторами париетальных клеток, стимулирует продукцию соляной кислоты. Признается также непрямая ацетилхолиновая стимуляция кислотной продукции, опосредованная преганглионарной вагусной активацией с участием М₁-рецепторов. Активация вагуса способствует также выделению гастрина и гистамина в слизистой оболочке желудка.

Действие местных механизмов стимуляции желудочной секреции можно представить следующим образом: в ответ на прием пищи, приводящий к ощелачиванию содержимого желудка и появлению в нем пептидов, G-клетками антрального отдела вырабатывается гастрин, который, воздействуя на париетальную клетку, способствует выходу свободных ионов кальция из внутриклеточных депо и, в конечном итоге, вызывает гиперпродукцию соляной кислоты [12].

В процессе изучения профиля 24-часовой и многочасовой интрагастральной кислотности был выявлен суточный циркадный ритм продукции соляной кислоты у здоровых людей и существенные его изменения у больных хроническим гастритом (антральный, тела желудка, пангастрит), дуоденитом (антропилородуоденит), язвенной болезнью, рефлюкс-эзофагитом. На основании этих исследований появилась возможность в большинстве случаев дифференцировать аутоиммунный гастрит (который может проявляться даже ахлоргидрией в результате атрофии париетальных клеток) от хеликобактерного гастрита, который, как правило, никогда не проявляется ахлоргидрией, так как при этой форме гастрита атрофический процесс носит очаговый характер, а при антральном гастрите, антропилоробульбите, язвенной болезни с локализацией язвы в выходном отделе желудка и в луковице двенадцатиперстной кишки кислотопродуцирующая функция обычно повышена.

При рефлюкс-эзофагите, ГЭРБ и недостаточности НПС есть возможность выявить забросы кислого содержимого желудка, а также изучить частоту и продолжительность рефлюксов [12].

Рассмотрим клиническое наблюдение пациентки, у которой была диагностирована гипоацидность, что сначала вызвало определенные трудности в диагностике и лечении, однако после проведения 3-часового мультиканального эзофаго-гастро-рН-мониторинга удалось скорректировать диагноз и назначить адекватное лечение.

Клинический случай

Больная Р.Л.К., 1952 г.р., обратилась на кафедру внутренней и семейной медицины Винницкого национального медицинского университета им. Н.И. Пирогова с жалобами на изжогу, выраженную отрыжку после приема пищи, периодические боли в эпигастральной области режущего характера.

Анамнез болезни: описанные выше жалобы беспокоят больную в течение последних 6 месяцев. На протяжении 4 месяцев самостоятельно лечилась альмагелем и ранитидином. На фоне приема этих препаратов отмечала лишь незначительное временное улучшение, поэтому обратилась в Винницкую областную клиническую больницу им. Н.И. Пирогова, где пациентке была проведена ФЭГДС.

Заключение (13.02.14): «Аксиальная грыжа ПОД, полипы желудка, эритематозная дуоденопатия».

Комментарий:

Эритематозная дуоденопатия – это собственно не заболевание, а эндоскопический симптом, который свидетельствует о том, что при фиброгастродуоденоскопии, в то время, когда слизистая двенадцатиперстной кишки визуализируется врачом, видны участки гиперемии. Основные патофизиологические механизмы, лежащие в основе эритематозной дуоденопатии, – снижение защитных свойств слизистой дуоденум, невозможность противостоять агрессии желудочного сока и пепсина, а иногда и желчи, которая забрасывается в двенадцатиперстную кишку. Свой вклад также вносят увеличение активности гистамина и серотонина, снижение выработки простациклинов, то есть перевес в сторону агрессии в ущерб защите.

Второй весомой причиной таких воспалительных изменений является инфицированность хеликобактер пилори, однако его роль доказана в случае хронического гастрита и менее очевидна при хроническом дуодените. В развитии хронического дуоденита кислотно-пептический фактор, скорее всего, играет более значительную роль. Очевидно, здесь имеет место единый патогенетический процесс, приводящий к развитию гастрита в желудке и дуоденита в двенадцатиперстной кишке.

Таким образом, такой эндоскопический симптом, как эритематозная дуоденопатия, – может быть проявлением не одного заболевания, а целого ряда патологий: дуоденита, в том числе катарального или эрозивного, язвенной болезни. Аналогичные патологические состояния сопровождают и рефлюксы желчи при дискинезии желчевыводящих путей, желчнокаменной болезни и различных формах холецистита. Ими же сопровождаются острые панкреатиты и обострения хронических в случаях, когда в дуоденум вбрасывается значительное количество протеолитических ферментов, раздражающих стенку кишки, результатом чего становится эритематозная дуоденопатия.

Аксиальная грыжа ПОД среди всех грыж ПОД встречается в 98,6-99,3% случаев, однако до настоящего времени не существует единого мнения об их этиологии. Неясно, что является первопричиной: ГЭРБ, которая обусловливает грыжи, или, наоборот, грыжи ПОД, приводящие к клинике рефлюксной болезни [3].

Кроме того, больной была проведена интрагастральная экспресс-рН-метрия.

Заключение: Натощак – базальная анацидность (рН –7,2-7,6); через 1,5 часа после еды – гипоацидность выраженная тотальная (рН – 5,8-6,2). Исследование инфицированности H. pylori пациентке не проводилось.

Комментарий:

В результате обследований, как становится ясно из последующих назначений, за основу при выборе фармакотерапии было принято заключение интрагастральной экспресс-рН-метрии, которое свидетельствовало о гипо- и анацидности. Характерные жалобы больной и заключение ФЭГДС приняты во внимание не были.

Пациентке были назначены:

На фоне приема вышеупомянутого лечения больная почувствовала временное кратковременное улучшение, однако после 20 дней лечения изжога и боли в эпигастрии появились снова. В связи с этим она обратилась к семейному врачу, который назначил: настойку чистотела; омепразол 20 мг х 2 р/день в течение 2-х дней, далее по 20 мг х 1 р/д в течение 7 дней; метронидазол 1 таб. х 3 р/день – 7 дней; кларитромицин 1 таб. х 3 р/день – 7 дней; панкреатин 10000 1таб. х 3 р/день – 5 дней.

Комментарий:

Применение приведенной схемы лечения с позиций рекомендаций современной медицинской науки непонятно, поэтому неудивительно, что после проведения назначенного лечения изжога и боль продолжали беспокоить пациентку, в связи с чем она и обратилась на кафедру внутренней и семейной медицины ВНМУ им. Н.И. Пирогова.

Анамнез жизни: до появления вышеописанной симптоматики заболеваний ЖКТ в течение жизни не отмечала, наследственность не отягощена, аллергии не отмечала. Травм и операций в течение жизни не было. В настоящее время пациентка на пенсии, до этого работала в детском саду.

Данные объективного обследования: рост – 164 см, масса тела – 96 кг, ИМТ 35,69 (ожирение II степени). АД 135/85 мм рт. ст. При пальпации живота отмечались болезненность и напряжение мышц живота под мечевидным отростком.

Результаты дополнительных методов обследований:

УЗИ (заключение): жировой гепатоз, застой желчи в желчном пузыре.

Учитывая жалобы пациентки на изжогу, отрыжку и боли в эпигастральной области, ей был выполнен 3-часовой мультиканальный эзофаго-гастро-рН-мониторинг со стандартизованным завтраком.

При анализе данных, полученных в результате исследования, нами был обнаружен патологический гастроэзофагеальный рефлюкс (11 кислых рефлюксов при норме до 7), патологическая ацидификация пищевода, интрагастральная гиперацидность умеренная, субтотальная (рис. 1).
 

 

 

Рис. 1. Мультиканальный эзофагогастро-рН-мониторинг со стандартизованным завтраком больной Р.Л.К. до начала лечения

Больной был выставлен диагноз: ГЭРБ, эндоскопически негативная.

Лечение: учитывая тот факт, что у больной согласно 3-часового мультиканального эзофагогастро-рН-мониторинга со стандартизованным завтраком было установлено наличие патологического гастроэзофагеального рефлюкса, патологической ацидификации пищевода, интрагастральная гиперацидность умеренная, субтотальная ей был назначен пантопразол (Нольпаза фармацевтической фирмы КРКА) 40 мг 1 р / день за 40 мин. до завтрака.

Комментарий:

Критериями выбора пантопразола (Нольпаза), в качестве кислотоснижающего препарата у данной пациентки стали особенности метаболизма фармакопрепаратов у больных с ожирением и неалкогольной жировой болезнью печени («Жировой гепатоз» согласно результатам УЗ-исследования).

Результаты недавних исследований свидетельствуют о том, что у пациентов с НАЖБП изменена активность цитохромной печеночной системы Р450, а именно – подсемейства CYP3A, которое является медиатором метаболизма более 50% препаратов, подвергающихся в печени окислительной биотрансформации. К этой группе препаратов относятся, в том числе, и ИПП [15].

У больных ГЭРБ с сопутствующим ожирением и НАЖБП активность печеночного CYP3A снижена, кислотоснижающий эффект ИПП, которые метаболизируются при участии системы цитохрома Р450 может быть нарушен [17, 23].

Для достижения оптимального кислотоснижающего эффекта у больных ГЭРБ с ожирением желательно использовать ИПП, который имеет более низкую аффинность к печеночной цитохром-Р450-ферментной системе, следовательно, не влияет на ее активность и не дает клинически значимых перекрестных реакций с другими препаратами.

Именно к таким препаратам относится пантопразол [18, 22]. Установлено, что ни легкая, ни даже среднетяжелая дисфункция печени не влияет на фармакокинетику пантопразола, не изменяя стабильности его фармакологического эффекта, при этом фармакокинетика препарата существенно не отличается у молодых и пожилых людей [16].

Кроме того, поскольку пантопразол, в отличие от других ИПП, связывается сразу с двумя цистеинами протонной помпы (813 и 822), он обеспечивает более длительный кислотоснижающий эффект [19].

Следующим фактором, который учитывался нами при выборе ИПП, была рН-селективность. Выборочное накопление и быстрая активация всех ИПП происходят только в кислой среде. Скорость их превращения в активное вещество при повышении рН зависит от значения рКа для азота в структуре пиридина. Для пантопразола рКа составляет 3,0, для омепразола, эзомепразола и лансопразола – 4, для рабепразола – 4,9. Это означает, что при рН 1,0-2,0 в просвете секреторных канальцев все ИПП там накапливаются, быстро превращаются в сульфенамид и действуют одинаково эффективно. При повышении рН трансформация ИПП замедляется: при рН 3,0 скорость активации пантопразола снижается в 2 раза, а при рН 4,0 пантопразол практически не превращается в активную форму. Таким образом, пантопразол является наиболее рН-селективным ИПП, что актуально при выборе ИПП у нашей пациентки.

Такая фармакодинамика пантопразола не предусматривает возможности блокады Н+/К+АТФазы и Н+/Na+-АТФазы клеток других типов – билиарного эпителия, гематоэнцефалического барьера, кишечного эпителия, почечных канальцев, эпителия роговицы, мышц, иммунокомпетентных клеток, остеокластов, а также влияния на органеллы с кислой средой – лизосомы, нейросекреторные гранулы и эндосомы, где рН = 4,5-5,0. Избирательность действия предполагает меньшую вероятность нежелательных явлений, особенно при длительном применении [2,13].

Еще одним аргументом при выборе препарата стал собственный опыт применения Нольпазы у пациентов с ожирением [5].

С целью оценки эффективности кислотоблокирующего действия препарата Нольпаза на 7 сутки лечения больной был повторно выполнен 3-часовой мультиканальный эзофагогастро-рН-мониторинг со стандартизованным завтраком.

Заключение

Количество гастроэзофагеальных рефлюксов в течение обследования в пределах нормы (2 слабокислых рефлюкса), патологическая ацидификация пищевода отсутствует, интрагастральная гипоацидность выраженная, абсолютная (рис. 2).

 

 

Рис. 2. Мультиканальный эзофагогастро-рН-мониторинг со стандартизованным завтраком больной Р.Л.К. на 7-й день лечения

Клинически больная почувствовала значительное улучшение: изжога, отрыжка после приема пищи, боли не беспокоили.

Выводы

В связи с наличием современной аппаратуры, позволяющей с большой точностью оценить кислотообразующую функцию желудка и ее нарушения при заболеваниях верхних отделов пищеварительного тракта, существенно расширились возможности индивидуального подбора оптимальной медикаментозной терапии.

Мониторирование рН в верхних отделах пищеварительного тракта позволяет выявлять гастроэзофагальный и дуоденогастральный рефлюксы, а также предоставляет возможность предотвратить случаи ложной диагностики и неэффективного лечения путем индивидуального подбора дозы и режима приема антисекреторных препаратов, и контроля за проводимым лечением.

Список литературы

Статья опубликована на сайте http://www.gastroscan.ru