Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.
Лечение больных неэрозивной формой гастроэзофагеальной
рефлюксной болезни. Современный взгляд на проблему
С. В. Морозов*, кандидат медицинских наук
Ю. А. Кучерявый**, 1, кандидат медицинских наук
*ФГБУ НИИ питания РАМН, **ГБОУ ВПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ, Москва
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) — состояние, характеризующееся
развитием значимо беспокоящих пациента симптомов вследствие рефлюкса желудочного
содержимого. ГЭРБ — одно из наиболее распространенных заболеваний органов
пищеварения в большинстве стран мира [1]. Кроме того, данные популяционных
исследований свидетельствуют о неуклонной тенденции к росту частоты
встречаемости ее проявлений среди населения [2–6]. Наличие симптомов заболевания
оказывает существенное влияние на качество жизни больных, а также сопряжено с
экономическими потерями, связанными с утратой трудоспособности, затратами на
диагностику и лечение [2, 4, 7]. Наличие спектра тяжелых осложнений ГЭРБ —
пептических стриктур пищевода, кровотечений из эрозий и язв, формирование
пищевода Барретта и аденокарциномы пищевода обусловливают необходимость
своевременной диагностики заболевания и качественного лечения пациентов [4, 7].
В соответствии с современной классификацией все проявления ГЭРБ разделяются
на пищеводные и внепищеводные (рис. 1). При этом к типичным проявлениям
заболевания со стороны пищевода относятся формы ГЭРБ с наличием повреждений его
слизистой оболочки (эзофагит и его осложнения) [1]. Долгое время все формы ГЭРБ
расценивались как последовательные этапы развития заболевания — неэрозивная
форма, рассматривавшаяся как «начальные» проявления, эрозивная или язвенной
форма рефлюкс-эзофагита с его осложнениями — в качестве «развернутой» стадии
болезни. Результаты наблюдений, имеющихся в настоящее время, позволяют считать,
что эрозивная форма (эрозивный эзофагит, ЭЭ) и неэрозивная форма ГЭРБ (неэрозивная
рефлюксная болезнь (НЭРБ)) не имеют тенденции к самостоятельной трансформации
одна в другую и могут существовать независимо друг от друга [8, 9, 61]. Более
того, ряд авторов предлагает выделять третью самостоятельную форму заболевания —
пищевод Барретта [10]. Это, вероятно, обусловлено совокупностью факторов:
генетическими особенностями пациентов, их повседневными привычками, а также
комплексным влиянием окружающей среды, которые в совокупности определяют баланс
между защитными свойствами слизистой оболочки пищевода и активностью
повреждающих факторов [11]. Несмотря на отсутствие повреждений пищевода и
кажущееся «благополучие» ситуации, НЭРБ является значимой проблемой медицины,
во-первых, в связи с ее влиянием на качество жизни пациентов, а во-вторых, с
высокой распространенностью этой формы заболевания. Действительно, в
соответствии с результатами крупных исследований, неэрозивная форма ГЭРБ
(определяемая как наличие симптомов заболевания — изжоги и/или отрыжки кислым
как минимум один раз в неделю в отсутствие повреждений слизистой оболочки
пищевода по данным эндоскопического исследования) встречается значительно более
часто, чем ЭЭ: среди всех пациентов, соответствующих критериям ГЭРБ, 53–75,9% не
имеют признаков эзофагита [12–14]. В то же время было показано, что тяжесть и
интенсивность симптомов, и, соответственно, снижение качества жизни у больных
НЭРБ и ЭЭ сопоставимы [15–18].
В соответствии с классическими исследованиями, посвященными изучению
патофизиологии ГЭРБ, частота возникновения ее симптомов прямо пропорциональна
уровню закисления пищевода [19, 20]. В то же время клинические наблюдения
показывают, что у 10–15% пациентов, испытывающих изжогу, симптомы возникают без
признаков патологического (кислого) гастроэзофагеального рефлюкса по данным
суточной рН-метрии, что нашло отражение и в текущих рекомендациях по диагностике
ГЭРБ [1]. Изучение когорты пациентов, испытывающих изжогу в отсутствие
повреждений слизистой оболочки пищевода, при помощи более современных методов
обследования, в том числе суточной рН-импедансометрии пищевода, позволило
выделить несколько категорий таких больных (рис. 2) [11, 21–24].
В свете опубликованных в последнее время данных, позволяющих по-новому
оценить патофизиологические основы развития симптомов НЭРБ и возможности их
медикаментозной коррекции, представляется актуальной систематизация знаний о
лечении этой формы заболевания. Ниже приведены обзор имеющихся в распоряжении
врача терапевтических средств и их сравнительная эффективность у больных НЭРБ.
Средства контроля симптомов и поддержания ремиссии у больных НЭРБ
Антациды и альгинаты
Данные, полученные в ходе исследования распространенности изжоги среди
взрослых пациентов, посещающих участкового врача-терапевта (АРИАДНА)
свидетельствует о том, что в России 80% респондентов, испытывающих данный
симптом, принимают антацидные препараты или альгинаты [25]. Данные анализа
фармацевтического рынка свидетельствуют об аналогичной тенденции и в США:
продажи безрецептурных средств (включая антациды и альгинаты) превышают 1,2 млрд
долл. в год [26]. Популярность этих средств, сохраняющаяся по настоящее время,
легко объяснима. Действительно, как препараты из группы антацидов, так и
альгинаты или их комбинации позволяют добиться быстрого купирования изжоги.
Результаты исследований показывают, что начало их действия отмечается в пределах
3–7 мин после приема [27–28]. Кроме того, в большинстве стран мира эти средства
отпускаются без рецепта, что делает их наиболее доступным для пациентов способом
облегчить симптомы ГЭРБ до визита к врачу для получения адекватной медицинской
помощи [29]. Общим недостатком этих средств является небольшая длительность
действия: от 20 до 60 мин для антацидов и до 4 ч для альгинатов, что
предполагает необходимость их повторного использования при выраженных и упорных
симптомах заболевания [26, 28]. Небольшая по длительности эффективность
препаратов данной группы обусловлена особенностями механизма их действия: для
антацидов это нейтрализация некоторого количества уже имеющейся в желудке
кислоты, в то время как для альгинатов характерно дополнительное создание
флотирующей взвеси с нейтральным уровнем рН на поверхности желудочного
содержимого, предположительно оказывающего протективное воздействие на слизистую
оболочку пищевода в случае рефлюкса [30]. К сожалению, исследования in vivo с
использованием сцинтиграфии и эндоскопических исследований не подтвердили
возможность адгезии этой взвеси к слизистой оболочке пищевода, а также
продемонстрировали кратковременность (20–60 мин для антацидов и 1–3 ч для
альгинатов) ее нахождения в желудке [27, 31–34]. Следует отметить, что
эффективность этих средств наиболее выражена после приема пищи [35]. Исходя из
этих фактов, сферой их современного использования является симптоматическое
использование для быстрого купирования изжоги или боли за грудиной, возникающих
после приема пищи у тех пациентов, которые испытывают симптомы ГЭРБ редко (менее
1 раза в неделю) [3]. Отсутствие системного действия и низкая вероятность
побочных действий также обусловливают возможность симптоматического
использования этих средств при возникновении изжоги у беременных [36, 37].
Прокинетики
К этой группе средств относятся цизаприд, метоклопрамид, домперидон,
тегасерод, итоприд. Фармакологическое действие этих препаратов заключается в
усилении антропилорической моторики, приводящей к ускоренной эвакуации
желудочного содержимого, повышению тонуса нижнего пищеводного сфинктера и тем
самым уменьшению количества гастроэзофагеальных рефлюксов и времени контакта
желудочного содержимого со слизистой пищевода [38]. Использование некоторых из
этих средств (цизаприд, тегасерод) ограничено ввиду имеющихся побочных действий.
Перспективы использования препаратов данной группы для лечения НЭРБ широко
обсуждаются [38, 39]. Действительно, увеличение тонуса нижнего пищеводного
сфинктера и ускорение эвакуации из желудка могло бы существенно улучшить
эффективность лечения ГЭРБ. Несмотря на то, что имеющиеся данные свидетельствуют
о возможности достижения указанных эффектов по крайней мере при использовании
некоторых препаратов этой группы [40], до настоящего времени масштабных
исследований, подтверждающих эффективность препаратов группы прокинетиков при
НЭРБ, не осуществлялось. Небольшие по численности включенных пациентов работы
оценивали эффективность прокинетиков в купировании симптомов заболевания при
НЭРБ, однако в полной мере оценить результаты не представляется возможным,
поскольку, ввиду отсутствия верификации диагноза, в эти работы могли быть
включены пациенты с наличием функциональной диспепсии [41]. В метаанализе работ,
посвященных эффективности прокинетиков в устранении симптомов ГЭРБ как в виде
монотерапии, так и в комбинации с антисекреторными средствами, отношение шансов
наличия положительного эффекта составило 1,7 (ДИ 1,37–2,12) по сравнению с
плацебо. При этом увеличение вероятности купирования симптомов варьировало от
18% до 41% (NNT 3–6) [42], что позволило авторам сделать вывод об умеренной силе
доказательной базы в отношении купирования симптомов ГЭРБ при помощи этих
средств.
Антисекреторные средства
Антисекреторные средства — препараты выбора для фармакологической терапии
ГЭРБ. Выделяют два класса кислотоснижающих препаратов: блокаторы Н2-рецепторов
гистамина и ингибиторы протонного насоса (ИПН). Различием в действии этих групп
препаратов является их воздействие на разные уровни выработки кислоты. Блокаторы
Н2-рецепторов гистамина (БН2РГ) — циметидин, ранитидин,
фамотидин, низатидин и роксатидин — частично влияют на выработку соляной
кислоты, угнетая лишь стимулирующее влияние гистамина, в то время как ИПН влияют
на общий конечный этап ее секреции, что и обуславливает их большую
эффективность. Скорость наступления эффекта после приема однократной дозы
препаратов этой группы составляет 1–3 ч. Продолжительность антисекреторного
действия для БН2РГ относительно небольшая, в среднем по классу
составляет 8–10 ч, кроме того, для всех представителей этой группы лекарственных
средств характерно последовательное снижение эффективности при длительном приеме
за счет синдрома «усталости рецепторов» [43, 44].
Все имеющиеся в настоящее время ИПН — омепразол (например, Ортанол®),
лансопразол (например, Превацид®), пантопразол (например, Контролок®),
рабепразол (например, Париет®), эзомепразол (например, Нексиум®) — необратимо
блокируют общий конечный этап выработки кислоты — Н+/К+-АТФазу
за счет образования ковалентной связи с ней. Скорость наступления эффекта при
однократном приеме стандартной разовой дозы составляет в среднем около 2 часов,
при этом продолжительность действия, варьируя между отдельными представителями
данного класса лекарственных средств, а также в связи с генетическими
особенностями пациентов, может достигать 72 часов [45].
Сравнительная эффективность препаратов, использующихся для лечения ГЭРБ
Целями терапии у больных НЭРБ являются адекватный и быстрый контроль над
симптомами заболевания и поддержание долгосрочной его ремиссии, улучшение
качества жизни пациентов [1]. Кроме того, немаловажной является экономическая
составляющая, которая может играть важную роль в выборе стратегии лечения.
Скорость и полнота купирования симптомов НЭРБ
Для оценки скорости купирования симптомов НЭРБ используются различные
методологические подходы. Наиболее распространенным является оценка количества
пациентов без симптомов после однократного назначения стандартной разовой дозы.
В уже упоминавшихся работах, касающихся эффективности антацидов и алгинатов,
несмотря на очень быстрое начало их действия, достижение полного разрешения
симптомов к первому дню лечения достигнуто не было, поскольку симптомы
возобновляются через небольшой промежуток времени [26, 28]. Данные по
эффективности купирования симптомов заболевания после назначения однократной
стандартной разовой дозы прокинетических препаратов в литературе отсутствуют. По
данным открытого неконтролируемого исследования применение БН2РГ позволяло
устранить симптомы заболевания у 23% больных [46]. В отношении ИПН результаты
значительно варьировали в зависимости от используемого препарата, составляя от
32% в группе пациентов, получавших омепразол в дозе 20 мг, до 85,6% в группе
больных, которым был назначен эзомепразол в дозе 40 мг [47]. Время до полного
разрешения симптомов, диагностируемое в случае отсутствия изжоги в течение 7
последующих дней, составляло в этом исследовании 5 дней для эзомепразола и 8
дней для омепразола. В аналогичном исследовании полное купирование изжоги
достигалось при применении пантопразола в дозе 20 мг в сутки через 10 дней
терапии [59].
Полнота купирования симптомов в контрольные сроки (4 и 8 нед лечения) при
применении препаратов различных фармацевтических групп была оценена в ряде
рандомизированных клинических исследований, часть из которых были
систематизированы в двух метаанализах [20, 42]. Их результаты свидетельствуют о
том, что отношение шансов (ОШ) эффективного купирования изжоги прямо
пропорционально степени подавления секреции соляной кислоты в желудке: при этом
для препаратов группы прокинетиков ОШ составило 0,86 (95% ДИ 0,73–1,01), для БН2РГ
— 0,77 (95% ДИ 0,60–0,99), для ингибиторов протонного насоса — 0,37 (95% ДИ
0,32–0,44) [20]. При этом в ряде исследований была показана большая
эффективность ИПН как в стандартных, так и в низких дозах (10 мг омепразола) в
отношении купирования изжоги у пациентов с НЭРБ по сравнению с прокинетиками и
БН2РГ, применявшимися в стандартных суточных дозах [17, 48], что не только
свидетельствует о большей эффективности ИПН по сравнению с этими препаратами, но
и предопределяет экономическую целесообразность использования этого класса
лекарственных средств.
Действительно, в одном из исследований, в котором оценивалась экономическая
эффективность использования ИПН по сравнению с антацидами/алгинатами и БН2РГ
при использовании их в стандартных суточных дозах и в половине таковой, было
выявлено, что после 16 нед терапии средние затраты на лечение составили 99
фунтов стерлингов в группе омепразола, по сравнению с 65 в группе антацидов/алгинатов
и БН2РГ, однако дополнительные затраты на медицинские консультации в
связи с сохраняющимися симптомами составили для последних групп дополнительно 37
фунтов стерлингов [49]. При этом в контрольные сроки полное купирование изжоги
было достигнуто у 61% больных из группы омепразола по сравнению с 40% пациентов
из группы антацидов/алгинатов и БН2РГ (р < 0,0001), а «достаточное»
купирование отметили 70% больных, получавших омепразол по сравнению с 51%
пациентов из группы сравнения (р < 0,0001). Несмотря на значительные отличия по
стоимости различных препаратов, а также классов препаратов в различных странах,
в других исследованиях также была выявлена большая рентабельность назначения ИПН
по сравнению с БH2РГ и антацидами [50, 51].
Поддерживающая терапия при НЭРБ
В отсутствие дальнейшего лечения, через 6 месяцев после достижения разрешения
симптомов рецидив заболевания наблюдается у 42–75% больных НЭРБ [15, 52]. Это
обусловливает необходимость длительной поддерживающей терапии данного
заболевания. Но какой из подходов оказывается наиболее эффективным и
рентабельным? Результаты исследований представителей отдельных фармакологических
групп свидетельствуют о максимальном эффекте при длительном назначении ИПН в
стандартной или даже сокращенной вдвое стандартной суточной дозе. Действительно,
долгосрочное применение препаратов группы антацидов/алгинатов сопоставимо по
эффективности поддержания ремиссии НЭРБ с плацебо, БН2РГ не могут использоваться
длительно в связи с развивающейся вскоре после начала курсового приема
толерантностью рецепторов. Действительно, в рандомизированном двойном слепом
исследовании по оценке эффективности поддержания ремиссии у больных НЭРБ в
течение 24 недель при помощи 10 мг омепразола и 800 мг циметидина было выявлено,
что ремиссия заболевания сохранялась через 12 и 24 нед у 69% и 60% в группе
омепразола и только в 27% и 24% для циметидина соответственно. Рецидив
заболевания в среднем наступал через 169 дней в группе омепразола и через 15
дней в группе циметидина. Все выявленные отличия были статистически достоверными
(p < 0,0001) [53]. Для снижения стоимости поддерживающей терапии были
предприняты попытки применения различных вариантов длительного лечения. Так,
оказалось, что поддерживающая терапия ИПН оказывается и эффективнее, и, в итоге,
рентабельнее, нежели курсовое лечение ими длительностью 6–8 недель в течение
года с целью купирования возникшего обострения ГЭРБ [54, 55]. В то же время
дальнейшее урежение приема ИПН (прием препаратов в пятницу, субботу и
воскресенье или прием препарата через день) оказалось достоверно хуже
ежедневного приема препаратов, и эффективность таких схем была близка к плацебо
[56–58]. Терапия «по требованию» тоже оказалась в большинстве случаев хуже,
нежели поддерживающее лечение с ежедневным приемом половины суточной дозы ИПН.
Однако самые современные препараты этой группы, характеризующиеся увеличенным
периодом полувыведения, такие как эзомепразол, продемонстрировали возможность
поддержания симптоматической ремиссии более чем у 90% больных при применении 20
мг один раз в три дня [52].
Лечение отдельных категорий пациентов
Лечение пациентов, у которых терапия стандартными дозами ИПН
оказалась неэффективной
Эффективность купирования изжоги при помощи ингибиторов протонного насоса у
больных НЭРБ в среднем на 20% меньше по сравнению с ЭЭ [60, 62]. В то же время
результаты исследований свидетельствуют о том, что исходно имеющийся уровень
закисления пищевода являются одним из наиболее важных предикторов ответа на
терапию ИПН у больных НЭРБ. Иными словами, чем более кислая среда на уровне
нижней трети пищевода имеется исходно, тем выше вероятность достижения полного
купирования симптомов в ответ на лечение [63]. Интересно, что для пациентов с ЭЭ
это нехарактерно, наиболее важным предрасполагающим фактором низкой вероятности
ответа на терапию ИПН стандартными дозами ИПН является большая выраженность
воспаления слизистой оболочки пищевода. Кроме того, в отличие от пациентов с ЭЭ,
у больных НЭРБ время до полного разрешения симптомов оказывается больше,
достигая, по данным ряда авторов, 2–3-кратных различий [60]. Чем обусловлены эти
различия, достоверно неизвестно, однако вероятных объяснений может быть
несколько. Прежде всего, следует учитывать патофизиологические особенности,
присущие больным НЭРБ. Так, в ряде исследований было продемонстрировано, что,
несмотря на отсутствие значимых различий в кислотопродукции в желудке, у
пациентов с НЭРБ как число гастроэзофагеальных рефюксов, так и процент времени
суток с рН менее 4 в нижней трети пищевода были меньше по сравнению с пациентами
с другими формами ГЭРБ (эрозивный эзофагит, пищевод Барретта) [64–66]. В отличие
от больных ЭЭ и пищеводом Барретта, у которых рефлюкс желудочного содержимого
обычно не распространяется выше нижней трети пищевода, в группе НЭРБ чаще
наблюдается более высокое его распространение [67]. Этот же фактор является
определяющим в отношении того, возникнет ли изжога в ответ на наличие рефлюкса у
всех больных ГЭРБ, однако только у пациентов с НЭРБ он не зависит от того,
является ли рефлюкс кислым или нет [68–71]. К факторам, предопределяющим высокую
проксимальную распространенность рефлюксата внутри пищевода, относится более
низкая частота возникновения вторичной перистальтической волны, наблюдаемая у
больных НЭРБ. При этом для этой группы больных характерны нормальные значения
давления покоя нижнего пищеводного сфинктера, отсутствие нарушений амплитуды и
скорости распространения перистальтической волны (в случае ее развития), в
отличие от больных ЭЭ, у которых нарушения моторной функции пищевода выявляются
в 25% случаях при слабой степени воспаления слизистой оболочки пищевода и до 48%
при тяжелых стадиях эзофагита [64, 67, 72]. Эти данные могут свидетельствовать о
том, что для этой формы заболевания, хотя бы у части больных, характерно наличие
особенностей в моторной функции пищевода, с одной стороны, а с другой — о
дополнительных особенностях патофизиологии симптомов, в частности, повышенной
чувствительности рецепторов пищевода не столько к химическим, сколько к
механическим воздействиям. В основе висцеральной гиперчувстительности у больных
НЭРБ могут лежать три механизма: периферический, центральный и
психонейроиммунный [73]. Периферический механизм характеризуется тем, что
больные НЭРБ имеют сниженный порог болевой чувствительности, в ответ на орошение
слизистой оболочки пищевода как кислотой, так и физиологическим раствором, в
сравнении как со здоровыми добровольцами, так и с группами ЭЭ и пищевода
Барретта. Аналогично, у этой группы было продемонстрировано повышение
чувствительности пищевода к температурным и механическим (растяжение баллоном)
воздействиям [74–78]. Психологические факторы, такие как стресс, изменение
психологического состояния в ответ на уменьшение сна, также могут приводить к
увеличению чувствительности пищевода к химическим и механическим воздействиям,
отражая центральные механизмы развития висцеральной гиперчувствительности [79,
80]. При этом создается «порочный круг» — в ответ на развитие симптомов ГЭРБ, в
особенности в ночное время, снижается качество жизни больных и формируется
стрессовое состояние, которое в свою очередь обусловливает повышение
чувствительности пищевода и усиление выраженности симптоматики [81]. Учитывая
описанные выше особенности, требуются отдельные патогенетические подходы к
лечению больных НЭРБ, не отвечающих на стандартную терапию.
В соответствии с текущими рекомендациями по диагностике и лечению больных
НЭРБ все пациенты, у которых не наблюдается ответа на лечение стандартными
дозами ИПН, должны быть дополнительно обследованы с целью исключения
альтернативных заболеваний со сходной симптоматикой и верификации диагноза [38].
Возможные варианты его результатов на основании рН-импедансометрии представлены
на рис. 2. У той части больных, у которых после периода отсутствия терапии
антисекреторными средствами наблюдается патологический гастроэзофагеальный
рефлюкс по данным пищеводной рН- или рН-импедансометрии, уменьшение выраженности
симптомов возможно за счет увеличения суточной дозы ИПН или использования более
мощных представителей этой группы средств. Действительно, повышенная
чувствительность пищевода к химическим воздействиям обусловливает возможность
развития симптомов у пациентов при слабокислых значениях рН рефлюксата, что
может потребовать более выраженного подавления кислотопродукции в желудке. Кроме
того, учитывая средний объем соляной кислоты, вырабатываемой в желудке за сутки
(1–1,5 л), теоретически таким способом можно добиться уменьшения объема
содержимого желудка, уменьшить риск развития гастроэзофагеального рефлюкса и
урежения симптомов у части пациентов. В то же время результаты исследований с
использованием пищеводной рН-импедансометрии свидетельствуют о том, что ИПН не
уменьшают количество гастроэзофагеальных рефлюксов (ГЭР) и их длительность, лишь
позволяя уменьшить число кислых ГЭР [82]. В цитируемой выше работе было
показано, что при назначении омепразола в дозе 20 мг 2 раза в сутки общее
количество рефлюксов снизилось недостоверно: со 116 исходно до 96 после
назначения препарата, средняя длительность ГЭР сократилась с 4,7 до 3,6 минут (p
= 0,5), количество кислых рефлюксов сократилось с исходных 61% до 2,1% (p <
0,0001), в то время как количество некислых рефлюксов (с pH > 4) увеличилось с
37% до 98% (p < 0,0001). Эти данные могут свидетельствовать о том, что для тех
больных НЭРБ, у которых по данным рН-импедансометрии определяется взаимосвязь
развития симптомов с эпизодами слабокислого или некислого рефлюкса, дальнейшее
увеличение дозы ИПН может оказаться недостаточно эффективным. Возможным подходом
к коррекции проявлений у этой группы больных является сочетанное использование
ИПН и прокинетиков [83, 40, 41]. Альтернативой может являться использование
средств, влияющих на нейромышечную передачу группы агонистов ГАМКБ-рецепторов (баклофен)
[83]. В ряде исследований была продемонстрирована возможность баклофена в
суточной доз 40 мг уменьшать на 40–60% количество кратковременных расслаблений
нижнего пищеводного сфинктера, увеличивать на 40% его тонус, увеличивать
скорость эвакуации содержимого из желудка и увеличивать базальный тонус пищевода
[84–88]. В то же время многочисленные побочные действия и короткий период
действия этого препарата не позволяют рекомендовать использовать его в рутинной
практике [83]. Новые препараты этой группы, с большим профилем безопасности и
увеличенной продолжительностью действия, проходят в настоящее время клинические
исследования II–III фазы, что позволяет надеяться на скорое их появление на
фармацевтическом рынке и внедрение в повседневную практику для этой группы
больных [89–92].
Хирургическое лечение
Анализ клинической практики в отношении пациентов с рефрактерной к терапии
ИПН ГЭРБ показал, что данное состояние является частым (88% случаев) поводом для
проведения оперативного лечения [93]. Однако результаты этой работы
свидетельствовали о том, что 54% пациентов, подвергающихся лапароскопической
фундопликации, продолжают испытывать регургитацию, а у 18% больных симптомы ГЭРБ
сохранялись. В другой работе 93% из 30 включенных в исследование больных
рефрактерной ГЭРБ продолжали испытывать отрыжку кислым, а у 60% пациентов,
несмотря на проведенное хирургическое лечение, сохранялась изжога [94].
Сравнительное исследование результатов хирургического лечения у больных НЭРБ и
ЭЭ выявило более низкую его эффективность у пациентов без повреждений слизистой
пищевода: в исследовании P. Fenton и соавт. исчезновение изжоги было достигнуто
у 91% пациентов больных ЭЭ и только у 56% пациентов в группе НЭРБ [95]. При этом
в группе с неэрозивной формой ГЭРБ дисфагию после оперативного вмешательства
испытывали больше пациентов, чем в группе ЭЭ: 50% против 24% соответственно, а
общая удовлетворенность проведенным лечением у них была меньше: 79% против 94%.
В двух недавно проведенных исследованиях была проведена попытка выявить более
четкие критерии отбора больных для оперативного лечения. В обоих исследованиях
было продемонстрировано, что положительный индекс симптомов (отношение числа
симптомов, возникающих в пределах двух минут после ГЭР, к общему количеству
симптомов, положительный при значениях более 0,5) на фоне терапии ИПН по данным
пищеводной рН-импедансометрии является предиктором успешного хирургического
лечения [96, 97]. Однако оба исследования не были контролируемыми и в них не
было представлено данных о том, были ли связаны симптомы больных с эпизодами
слабокислых рефлюксов или сохраняющимися на фоне терапии ИПН кислых рефлюксов. В
последнем случае увеличение дозы ИПН или использование более мощных препаратов
этой группы могло бы позволить добиться разрешения симптомов и без проведения
хирургического лечения. Интересно, что экономический анализ, выполненный в то
время, когда омепразол был единственным представителем группы ИПН, доступным на
фармацевтическом рынке, и был относительно дорог, показал преимущество
консервативной терапии ИПН по сравнению с выполнением лапароскопической
фундопликации по Ниссену, при этом затраты на оба вида лечения оказываются
сопоставимыми только через 10 лет поддерживающего лечения [98]. С точки зрения
современных знаний, хирургическое лечение может быть показано тем пациентам, у
которых по данным суточной рН-импедансометрии определяется
симптом-ассоциированный слабокислый гастроэзофагеальный рефлюкс [83].
Алгоритм ведения пациентов при выявлении желчного рефлюкса
Дуоденогастроэзофагеальный рефлюкс (ДГЭР), при котором происходит заброс
желчи или ее компонентов в пищевод, является редким состоянием, диагностировать
которое можно лишь при помощи специальных методов исследования (Bilitec).
Следует подчеркнуть, что выявление признаков рефлюкса желчи по данным
эндоскопического исследования не является дигностически значимым и подобные
«маркеры» не должны использоваться в клинической практике [83, 99]. Стандартная
рН-метрия также не позволяет диагностировать данное состояние, поскольку большая
часть дуоденогастроэзофагеальных рефлюксов происходит одновременно с кислыми или
слабокислыми рефлюксами [99, 100]. Роль ДГЭР в развитии симптомов у больных ГЭРБ
до конца не ясна. В одном из исследований с одновременным использованием
технологии Bilitec и рН-импедансометрии было показано, что вероятность развития
симптомов у пациентов для кислого рефлюкса желудочным содержимым составила 22%,
в то время как для ДГЭР — 7% [101]. В то же время у тех пациентов, у которых
сохраняются симптомы, несмотря на проводимую терапию ИПН, частота выявления ДГЭР
была выше (64%) по сравнению с кислым рефлюксом (37%) [102]. Тем не менее,
различий в количестве ДГЭР между пациентами, у которых наблюдался ответ на
терапию ИПН, и теми, у которых купирование симптомов ГЭРБ достигнуто, не было не
найдено [103]. В любом случае, имеющиеся данные позволяют утверждать, что ИПН
эффективно уменьшают число не только кислых, но и ДГЭР [104, 105]. Таким
образом, даже при выявлении ДГЭР назначение ИПН является достаточно эффективным.
В случае достоверно подтвержденного ДГЭР возможно в дополнение к ИПН
использовать препараты группы прокинетиков или антацидов за счет возможности
первых нормализовывать моторную функцию антродуоденальной зоны и сорбционных
свойств — вторых. Аналогично, с целью адсорбции из просвета желудка и/или
двенадцатиперстной кишки и, соответственно, уменьшения вероятности попадания
желчных кислот в просвет пищевода теоретически возможно использование сорбентов
или растворимых пищевых волокон, однако доказательной базы в отношении
эффективности купирования проявлений ГЭРБ, ассоциированных с ДГЭР, ни для одной
из перечисленных комбинаций в настоящее время не существует.
Использование средств, влияющих на висцеральную чувствительность
Учитывая данные, свидетельствующие о значительной роли висцеральной
гиперчувствительности в патогенезе симптомов у больных НЭРБ, использование
препаратов, способных ослабить влияние данных факторов, представляется крайне
заманчивым. В то же время до настоящего времени работ, оценивающих эффективность
подобных подходов в комплексном лечении этой группы больных, крайне мало.
Трициклические антидепрессанты, тразодон и селективные ингибиторы обратного
захвата серотонина продемонстрировали высокую эффективность у пациентов с
некоронарогенными болями за грудиной [106, 107]. Эти средства в дозах, не
влияющих на настроение, могут быть использованы как альтернативное лечение в
ожидании появления новых лекарственных средств, оказывающих преимущественное
влияние на чувствительность пищевода [83, 108].
Заключение
Данные, полученные за последние несколько лет, а также появление новых
диагностических методов позволили существенным образом углубить наши
представления о патогенезе и особенностях течения ГЭРБ, выделить неэрозивную и
эрозивную формы и пищевод Барретта в качестве отдельных нозологических форм
заболевания, требующих разных подходов к лечению. Следует, однако, отметить, что
основу терапии любой формы ГЭРБ с точки зрения эффективности, возможности
влияния на различные факторы патогенеза, а также с позиции безопасности
применения должны составлять ИПН. Эта точка зрения поддерживается всеми
экспертами и современными рекомендациями по лечению этого заболевания.
Безопасность ИПН нашла отражение и в некоторых практических аспектах. Так,
например, первый из представителей этой группы лекарственных средств омепразол в
качестве безрецептурного средства для купирования частой изжоги используется в
Швеции с 1999 г., в США — с 2003 г. [109, 110]. Частая изжога является
показанием, которое может быть легко самостоятельно распознано пациентами и с
высокой долей вероятности соответствует диагнозу ГЭРБ [21]. В этой связи
неудивительно, что в ряде исследований было показано, что безрецепутрный
омепразол являлся предпочтительным средством для пациентов с данным состоянием
[111]. В настоящее время омепразол и на российском фармацевтическом рынке
зарегистрирован как средство безрецептурного отпуска (Ортанол® 10 мг).
Рекомендуемый самостоятельный прием пациентами препарата Ортанол® 10 мг для
купирования частой изжоги должен начинаться с приема начальной дозы 20 мг (2
капсулы 1 раз в день), и по мере исчезновения изжоги используемая для лечения
доза может быть уменьшена до 10 мг в сутки (наименьшая эффективная дозировка).
При этом допускается самостоятельный курс лечения 14 дней. В случае, если изжога
сохраняется в течение 14 дней использования препарата Ортанол® или
возобновляется через несколько дней после прекращения его приема, пациент должен
обратиться к врачу за консультацией.
Другим немаловажным аспектом безопасности является применение лекарственного
средства при беременности. К настоящему времени ни в одном из исследований не
было продемонстрировано потенциальной тератогенности омепразола, равно как и
увеличения рисков преждевременных родов, низкого веса плода или низких значений
по шкале Апгар в сравнении с контролем или другими антисекреторными средствами
[112–115]. Ограничением к более широкому его использованию при беременности
являются данные, полученные в экспериментах на животных, в частности в
исследованиях на кроликах и крысах, в которых потенциальные влияния на развитие
плода выявлялись в тех случаях, когда используемые дозы превышали таковые,
используемые у человека, в 2,5–28 раз (рассчитанные по площади поверхности
тела). В связи с этим использование омепразола у беременных возможно в тех
случаях, когда потенциальная польза превосходит возможные риски.
Как видно из представленных в настоящей публикации данных, использование ИПН
позволяет добиться быстрого и полного разрешения симптомов у большинства больных
НЭРБ. В то же время алгоритмы ведения пациентов, рефрактерных к терапии
стандартными дозами ИПН, не отработаны в полной мере. Кроме того, само
определение «рефрактерность» также требует уточнения, поскольку разная
клиническая эффективность может наблюдаться у разных представителей группы
ингибиторов протонного насоса и при использовании различных их доз.
Дополнительного изучения требуют как альтернативные схемы лечения в том случае,
если стандартные подходы оказываются неэффективным, так и определение более
четких показаний к оперативному лечению. Учитывая упомянутые в данной статье
предварительные результаты клинических исследований, следует ожидать решения
многих вопросов, остающихся открытыми в настоящее время, и разработки новых схем
лечения с учетом знания об особенностях патогенеза и течения неэрозивной формы
ГЭРБ.
Литература
- Vakil N., van Zanten S. V., Kahrilas P. et al. The Montreal
definition and classification of gastroesophageal reflux disease: a global
evidence-based consensus // American Journal of Gastroenterology. 2006; 101
(8): 1900–1943.
- Shaheen N. J., Hansen R. A., Morgan D. R. et al. The burden of
gastrointestinal and liver diseases, 2006 // American Journal of
Gastroenterology. 2006; 101 (9): 2128–2138.
- Dent J., El-Serag H. B., Wallander M. A., Johansson S.
Epidemiology of gastro-oesophageal reflux disease: a systematic review // Gut.
2005; 54 (5): 710–717.
- Blot W. J. Esophageal cancer trends and risk factors // Seminars
in Oncology. 1994: 21 (4): 403–410.
- Wahlqvist P., Reilly M. C., Barkun A. Systematic review: the
impact of gastro-oesophageal reflux disease on work productivity // Alimentary
Pharmacology and Therapeutics. 2006; 24 (2): 259–272.
- El-Serag H. B. Time trends of gastroesophageal reflux disease: a
systematic review // Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2007; 5 (1):
17–26.
- Engel L. S., Chow W. H., Vaughan T. L. et al. Population
attributable risks of esophageal and gastric cancers // Journal of the
National Cancer Institute. 2003; 95 (18): 1404–1413.
- Sontag S. J., Sonnenberg A., Schnell T. G. et al. The long-term
natural history of gastroesophageal reflux disease // Journal of Clinical
Gastroenterology. 2006; 40 (5): 398–404.
- Agrawal A., Castell D. GERD is chronic but not progressive //
Journal of Clinical Gastroenterology. 2006; 40 (5): 374–375.
- Fass R., Ofman J. Gastroesophageal reflux disease — should we
adopt a new conceptual framework? // Am J Gastroenterol. 2002; 97: 1901–1909.
- Nwokediuko S. C. Current trends in the management of
gastroesophageal reflux disease: a review // ISRN Gastroenterol. 2012: 391631.
doi: 10.5402/2012/391631.
- Jones R. H., Hungin A. P., Phillips J. et al. Gastro-esophageal
reflux disease in primary care in Europe: clinical presentation and endoscopic
findings // Eur J Gen Pract. 1995; 1: 149–154.
- Ronkainen J., Aro P., Storskrubb T. et al. High prevalence of
gastroesophageal reflux symptoms and esophagitis with or without symptoms in
the general adult Swedish population: a Kalixanda study report // Scand J
Gastroenterol. 2005; 40: 275–285.
- Zagari R. M., Fuccio L., Wallander M. A. et al.
Gastro-oesophageal reflux symptoms, oesophagitis and Barrett’s oesophagus in
the general population: the Loiano-Monghidoro study // Gut. 2008; 57:
1354–1359.
- Carlsson R., Dent J., Watts R. et al. Gastro-oesophageal reflux
disease in primary care: an international study of different treatment
strategies with omeprazole. International GORD Study Group // Eur J
Gastroenterol Hepatol. 1998; 10: 119–124.
- Smout A. J. P. M. Endoscopy-negative acid reflux disease //
Aliment Pharmacol Ther. 1997; 11: 81–85.
- Venables T. L., Newland R. D., Patel A. C. et al. Omeprazole 10
milligrams once daily; omeprazole 20 mg milligrams once daily, or ranitidine
150 milligrams twice daily, evaluated as initial therapy for the relief of
symptoms of gastro-oesophageal reflux disease in general practice // Scand J
Gastroenterol. 1997; 32: 965–973.
- Yi C. H., Hu C. T., Chen C. L. Sleep dysfunction in patients with
GERD: erosive versus nonerosive reflux disease // Am J Med Sci. 2007; 334:
168–170.
- Joelsson B., Johnsson F. Heartburn — the acid test // Gut. 1989;
30 (11): 1523–1525.
- Van Pinxteren B., Numan M. E., Bonis P. A. et al. Shortterm
treatment with proton pump inhibitors, H2-receptor antagonists and prokinetics
for gastro-oesophageal reflux disease-like symptoms and endoscopy negative
reflux disease // Cochrane Database Syst Rev. 2004; (4): CD002095.
- Dent J., Brun J., Fendrick A. M. et al. An evidencebased
appraisal of reflux disease management — the Genval Workshop Report // Gut.
1999; 44 (2): S1–S16.
- Fass R., Fennerty M. B., Vakil N. Non erosive reflux
disease-current concepts and dilemmas // American Journal of Gastroenterology.
2001; 96 (2): 303–314.
- Watson R. G. P., Tham T. C. K., Johnston B. T., McDougall N. I.
Double blind cross-over placebo controlled study of omeprazole in the
treatment of patients with reflux symptoms and physiological levels of acid
reflux — the ‘sensitive oesophagus’ // Gut. 1997; 40 (5): 587–590.
- Drossman D. Rome III, The Functional Gastrointestinal Disorders
// Degnon Associates, McLean, Va, USA, 3 rd edition, 2006.
- Исаков В. А., Морозов С. В., Ставраки Е. С., Комаров Р. С. Анализ
Распространенности Изжоги: нАциональное эпиДемиологическое исследоваНие
взрослого городского нАселения (АРИАДНА) // Экспериментальная и клиническая
гастроэнтерология. 2008, № 1, с. 20–30.
- Mandel K. G., Daggy B. P., Brodie D. A., Jacoby H. I. Review
article: alginate-raft formations in the treatment of heartburn and acid
reflux // Aliment Pharmacol Ther. 2000; 14: 669–690.
- Ritschel W. A. Antacids and Other Drugs in GI Diseases. Hamilton,
IL, USA: Drug Intelligence Publications, Inc., 1984.
- Washington N. Antacids and Anti-Reflux Agents. Boca Raton, FL,
USA: CRC Press Inc., 1991: 127.
- Jones R., Lydeard S. Prevalence of symptoms of dyspepsia in the
community // Lancet. 1989; 1: 47–51.
- Vatier J., Celice-Pingaud C., Farinotti R. A computerized
artificial stomach model to assess sodium alginate-induced pH gradient // Int
J Pharmaceut. 1998; 163: 225–229.
- Knight L. C., Maurer A. H., Ammar I. A. et al. Use of 111
In-labeled alginate to study the pH dependence of alginic acid anti-esophageal
refux barrier // Int J Rad Appl Instrum (B). 1988; 15: 563–571.
- May H. A., Wilson C. G., Hardy J. G. Monitoring radiolabeled
antacid preparations in the stomach // Inter J Pharmaceutics. 1984; 19:
169–176.
- Malmud L. S., Charles N. D., Littlefield J. et al. The mode of
action of alginic acid compound in the reduction of gastroesophageal reflux //
J Nuc Med. 1979; 20: 1023–1028.
- Goodall J. S., Orwin J. M., Imrie M. J. A combined pH and X-ray
study of liquid alginate/antacid formulation using a novel X-ray contrast
medium // Acta Therapeutica. 1977; 3: 141–153.
- Washington N., Parker M. A., Steele R. J. C. et al. Time to onset
of action of sodium alginate, ranitidine, omeprazole and water based on
oesophageal pH // Gastroenterology. 1999; 116: A350 (Abstract).
- Uzan M., Uzan S., Surean C., Richard-Berthe C. Heartburn and
regurgitation in pregnancy. Efficacy and innocuousness of treatment with
Gaviscon suspension // Rev Fr Gynecol Obst. 1988; 83: 569–572.
- Lang G. D., Dougall A. Comparative study of Algicon suspension
and magnesium trisilicate mixture in the treatment of reflux dyspepsia of
pregnancy // Br J Clin Pract. 1990; 66: 48–51.
- Modlin I. M., Hunt R. H., Malfertheiner P. et al. Diagnosis and
Management of Non-Erosive Reflux Disease — The Vevey NERD Consensus Group //
Digestion. 2009; 80: 74–88.
- Langen M. L., van Zanten S. V. Does the evidence show that
prokinetic agents are effective in healing esophagitis and improving symptoms
of GERD? // Open Medicine. 2007; 1 (3): 181–183.
- Kim Y. S., Kim T. H., Choi C. S. et al. Effect of itopride, a new
prokinetic, in patients with mild GERD: A pilot study // World J Gastroenterol.
2005; 11 (27): 4210–4214.
- Ndraha S. Combination of PPI with a prokinetic drug in GERD //
Acta Med Indones-Indones J Intern Med. 2011; 43 (4): 233–236.
- Manzotti M. E., Catalano H. N., Serrano F. A. et al. Prokinetic
drug utility in the treatment of gastroesophageal reflux esophagitis: a
systematic review of randomized controlled trials // Open Med. 2007; 1 (3):
171–180.
- Jones D. B., Howden C. W., Burget D. W. et al. Acid suppression
in duodenal ulcer: a meta-analysis to define optimal dosing with antisecretory
drugs // Gut. 1987; 28: 1120–1127.
- Khan M., Santana J., Donnellan C. et al. Medical treatments in
the short term management of reflux oesophagitis // Cochrane Database Syst Rev.
2007; (2): CD003244.
- Исаков В. А. Ингибиторы протонного насоса: их свойства и
применение в гастроэнтерологии. М.: ИКЦ «Академкнига», 2001. 304 с.
- Chal K. L., Stacey J. H., Sacks G. E. The effect of ranitidine on
symptom relief and quality of life of patients with gastro-oesophageal reflux
disease // Br J Clin Pract. 1995; 49 (2): 73–77.
- Richter J. E., Kahrilas P. J., Johanson J. et al. Esomeprazole
Study Investigators. Efficacy and safety of esomeprazole compared with
omeprazole in GERD patients with erosive esophagitis: a randomized controlled
trial // Am J Gastroenterol. 2001; 96 (3): 656–665.
- Galmiche J. P., Barthelmy P., Hamelin B. Treating the symptoms of
gastroesophageal reflux disease. A double-blind comparison of omeprazole and
cisapride // Aliment Pharmacol Ther. 1997; 11: 765–773.
- Mason I., Marchant N. J. Management of acid-related dyspepsia in
general practice. Cost-effectiveness analysis comparing an omeprazole vs an
antacid-alginate/ranitidine management strategy // Clin Drug Invest. 1999; 18:
117–124.
- Hillman A. L. Economic analysis of alternative treatments for
persistent gastro-esophageal reflux disease // Scand J Gastroenterol. 1994; 29
Suppl 201: 98–101.
- Green J. R. B., Bate C. M., Copeman M. B. et al. A comparison of
the cost-effectiveness of omeprazole and ranitidine in reflux oesophagitis //
Br J Med Econ. 1995; 8: 157–169.
- Talley N. J., Lauritsen K., Tunturi-Hihnala H. et al.
Esomeprazole 20 mg maintain symptom control in endoscopy-negative
gastro-esophageal reflux disease: a controlled trial of ‘on-demand’ therapy
for 6 months // Aliment Pharmacol Ther. 2001; 15: 347–354.
- Bate C. M., Green J. R., Axon A. T. et al. Omeprazole is more
effective than cimetidine in the prevention of recurrence of GERD-associated
heartburn and the occurrence of underlying oesophagitis // Aliment Pharmacol
Ther. 1998; 12 (1): 41–47.
- Sontag S., Robinson M., Roufaail W. et al. Daily omeprazole
surpass intermittent dosing in preventing relaps of esophagitis: a US
multicenter double blind study // Aliment Pharmacol Ther. 1997; 373–380.
- Bytzer P., Blum A., De Herdt D., Dubois D. Trial Investigators.
Six-month trial of on-demand rabeprazole 10 mg maintains symptom relief in
patients with non-erosive reflux disease // Aliment Pharmacol Ther. 2004; 20
(2): 181–188.
- Dent J., Yeomans N. D., Mackinnon M. et al. Omeprazole versus
ranitidine for prevention of relaps in reflux esophagitis. A controlled
double-blind trial of their efficacy and safety // Gut. 1994; 35: 590–598.
- Laursen L. S., Havelund T., Bondesen S. et al. Omeprazole in a
long-term treatment of gastro-esophageal reflux disease. A double-blind
randomized dose finding study // Scand J Gastroenterol. 1995; 30: 839–846.
- Bieszk N., Kale-Pradhan P. B. The efficacy of extended-interval
dosing of omeprazole in keeping gastroesophageal reflux disease patients
symptom free // Ann Pharmacother. 1999; 33 (5): 638–641.
- Monnikes H., Pfaffenberger B., Gatz G. et al. Novel measurement
of rapid treatment success with ReQuest: first and sustained symptom relief as
outcome parameters in patients with endoscopy-negative GERD receiving 20 mg
pantoprazole or 20 mg esomeprazole // Digestion. 2005; 71: 152–158.
- Hershcovici T., Fass R. Nonerosive Reflux Disease (NERD) — An
Update // J Neurogastroenterol Motil. 2010; 16 (1): 8–21.
- Bardhan K. D., Royston C., Nayyar A. K. Reflux rising! An essay
on witnessing a disease in evolution // Dig Liver Dis. 2006; 38: 163–168.
- Dean B. B., Gano A. D. Jr., Knight K. et al. Effectiveness of
proton pump inhibitors in nonerosive reflux disease // Clin Gastroenterol
Hepatol. 2004; 2: 656–664.
- Lind T., Havelund T., Carlsson R. et al. Heartburn without
oesophagitis: efficacy of omeprazole therapy and features determining
therapeutic response // Scand J Gastroenterol. 1997; 32: 974–979.
- Ho K. Y., Kang J. Y. Reflux esophagitis patients in Singapore
have motor and acid exposure abnormalities similar to patients in the Western
hemisphere // Am J Gastroenterol. 1999; 94: 1186–1191.
- Martinez S. D., Malagon I., Garewal H. S., Fass R. Non-erosive
reflux disease (NERD) — is it really just a mild form of gastroesophageal
reflux disease (GERD)? // Gastroenterology. 2001; 120 (suppl 1): A424 [abstract].
- Shapiro M., Green C., Faybush E. M. et al. The extent of
oesophageal acid exposure overlap among the different gastro-oesophageal
reflux disease groups // Aliment Pharmacol Ther. 2006; 23: 321–329.
- Dickman R., Bautista J. M., Wong W. M. et al. Comparison of
esophageal acid exposure distribution along the esophagus among the different
gastroesophageal reflux disease (GERD) groups // Am J Gastroenterol. 2006;
101: 2463–2469.
- Bredenoord A. J., Weusten B. L., Curvers W. L. et al.
Determinants of perception of heartburn and regurgitation // Gut. 2006; 55:
313–318.
- Emerenziani S., Sifrim D., Habib F. I. et al. Presence of gas in
the refluxate enhances reflux perception in non-erosive patients with
physiological acid exposure of the oesophagus // Gut. 2008; 57: 443–447.
- Schey R., Shapiro M., Navarro-Rodriguez T. et al. Comparison of
the different characteristics of sensed reflux events among different
heartburn groups // J Clin Gastroenterol. 2009; 43: 699–704.
- Emerenziani S., Ribolsi M., Sifrim D. et al. Regional oesophageal
sensitivity to acid and weakly acidic reflux in patients with non-erosive
reflux disease // Neurogastroenterol Motil. 2009; 21: 253–258.
- Iwakiri K., Hayashi Y., Kotoyori M. et al. Defective triggering
of secondary peristalsis in patients with non-erosive reflux disease // J
Gastroenterol Hepatol. 2007; 22: 2208–2211.
- Knowles C. H., Aziz Q. Visceral hypersensitivity in non-erosive
reflux disease // Gut. 2008; 57: 674–683.
- Miwa H., Minoo T., Hojo M. et al. Oesophageal hypersensitivity in
Japanese patients with non-erosive gastro-oesophageal reflux diseases //
Aliment Pharmacol Ther. 2004; 20 (suppl 1): 112–117.
- Nagahara A., Miwa H., Minoo T. et al. Increased esophageal
sensitivity to acid and saline in patients with nonerosive gastro-esophageal
reflux disease // J Clin Gastroenterol. 2006; 40: 891–895.
- Thoua N. M., Khoo D., Kalantzis C., Emmanuel A. V. Acid-related
oesophageal sensitivity, not dysmotility, differentiates subgroups of patients
with non-erosive reflux disease // Aliment Pharmacol Ther. 2008; 27: 396–403.
- Reddy H., Staahl C., Arendt-Nielsen L. et al. Sensory and
biomechanical properties of the esophagus in non-erosive reflux disease //
Scand J Gastroenterol. 2007; 42: 432–440.
- Trimble K. C., Pryde A., Heading R. C. Lowered oesophageal
sensory thresholds in patients with symptomatic but not excess
gastro-oesophageal reflux: evidence for a spectrum of visceral sensitivity in
GORD // Gut. 1995; 37: 7–12.
- Fass R., Naliboff B. D., Fass S. S. et al. The effect of auditory
stress on perception of intraesophageal acid in patients with GERD //
Gastroenterology. 2008; 134: 696–705.
- Schey R., Dickman R., Parthasarathy S. et al. Sleep deprivation
is hyperalgesic in patients with gastroesophageal reflux disease //
Gastroenterology. 2007; 133: 1787–1795.
- Anand P., Aziz Q., Willert R., van Oudenhove L. Peripheral and
central mechanisms of visceral sensitization in man // Neurogastroenterol
Motil. 2007; 19: 29–46.
- Tamhankar A. P., Peters J. H., Portale G. et al. Omeprazole does
not reduce gastroesophageal reflux: new insights using multichannel
intraluminal impedance technology // J Gastrointest Surg. 2004; 8 (7):
890–867.
- Tsoukali E., Sifrim D. The Role of Weakly Acidic Reflux in Proton
Pump Inhibitor Failure, Has Dust Settled? // J Neurogastroenterol Motil. 2010;
16 (3): 258–264.
- Lidums I., Lehmann A., Checklin H. et al. Control of transient
lower esophageal sphincter relaxations and reflux by the GABA (B) agonist
baclofen in normal subjects // Gastroenterology. 2000; 118: 7–13.
- Zhang Q., Lehmann A., Rigda R. et al. Control of transient lower
oesophageal sphincter relaxations and reflux by the GABA (B) agonist baclofen
in patients with gastro-oesophageal reflux disease // Gut. 2002; 50: 19–24.
- Omari T. I., Benninga M. A., Sansom L. et al. Effect of baclofen
on esophagogastric motility and gastroesophageal reflux in children with
gastroesophageal reflux disease: a randomized controlled trial // J Pediatr.
2006; 149: 468–474.
- Vela M. F., Tutuian R., Katz P. O., Castell D. O. Baclofen
decreases acid and non-acid post-prandial gastro-oesophageal reflux measured
by combined multichannel intraluminal impedance and pH // Aliment Pharmacol
Ther. 2003; 17: 243–251.
- Koek G. H., Sifrim D., Lerut T. et al. Effect of the GABA (B)
agonist baclofen in patients with symptoms and duodeno-gastro-oesophageal
reflux refractory to proton pump inhibitors // Gut. 2003; 52: 1397–1402.
- Boeckxstaens G. E., Rydholm H., Lei A. et al. Effect of
lesogaberan, a novel GABA-receptor agonist, on transient lower esophageal
sphincter relaxations in male subjects // Aliment Pharmacol Ther. 2010; 11:
1208–1217.
- Beaumont H., Smout A., Aanen M. et al. The GABA (B) receptor
agonist AZD9343 inhibits transient lower oesophageal sphincter relaxations and
acid reflux in healthy volunteers: A phase I study // Aliment Pharmacol Ther.
2009; 30: 937–46.
- Gerson L. B., Huff F. J., Hila A. et al. Arbaclofen Placarbil
decreases postprandial reflux in patients with gastroesophageal reflux disease
// Am J Gastroenterol. 2010; 105: 1266–1275.
- Storr M. A. What is nonacid reflux disease? // Can J
Gastroenterol. 2011; 25 (1): 35–38.
- Rosenthal R., Peterli R., Guenin M. O. et al. Laparoscopic
antireflux surgery: long-term outcomes and quality of life // J Laparoendosc
Adv Surg Tech A. 2006; 16: 557–561.
- Mirbagheri S. A., Sadeghi A., Amouie M. et al. Pyloric injection
of botulinum toxin for the treatment of refractory GERD accompanied with
gastroparesis: a preliminary report // Dig Dis Sci. 2008; 53: 2621–2626.
- Fenton P., Terry M. L., Galloway K. D. et al. Is there a role for
laparoscopic fundoplication in patients with non-erosive reflux disease (NERD)?
// Gastroenterology. 2000; 118 (suppl 2): A481 [abstract].
- Mainie I., Tutuian R., Agrawal A., Adams D., Castell D. O.
Combined multichannel intraluminal impedance-pH monitoring to select patients
with persistent gastro-oesophageal reflux for laparoscopic Nissen
fundoplication // Br J Surg. 2006; 93: 1483–1487.
- Becker V., Bajbouj M., Waller K., Schmid R. M., Meining A.
Clinical trial: persistent gastro-oesophageal reflux symptoms despite standard
therapy with proton pump inhibitors — a follow-up study of
intraluminal-impedance guided therapy // Aliment Pharmacol Ther. 2007; 26:
1355–1360.
- Huedebert G. R., Marks R., Wilcox C. M. Choice of long-term
strategy for the management of patients with severe esophagitis: a
cost-utility analysis // Gastroenterology. 1997; 112: 1078–1086.
- Sifrim D. Acid, weakly acidic and non-acid gastro-oesophageal
reflux: differences, prevalence and clinical relevance // Eur J Gastroenterol
Hepatol. 2004; 16: 823–830.
- Vaezi M. F., Lacamera R. G., Richter J. E. Validation studies of
Bilitec 2000: an ambulatory duodenogastric reflux monitoring system // Am J
Physiol. 1994; 267: G1050–G1057.
- Koek G. H., Tack J., Sifrim D., Lerut T., Janssens J. The role of
acid and duodenal gastroesophageal reflux in symptomatic GERD // Am J
Gastroenterol. 2001; 96: 2033–2040.
- Tack J., Koek G., Demedts I., Sifrim D., Janssens J.
Gastroesophageal reflux disease poorly responsive to single-dose proton pump
inhibitors in patients without Barrett’s esophagus: acid reflux, bile reflux,
or both? // Am J Gastroenterol. 2004; 99: 981–988.
- Gasiorowska A., Navarro-Rodriguez T., Wendel C. et al. Comparison
of the degree of duodenogastroesophageal reflux and acid reflux between
patients who failed to respond and those who were successfully treated with a
proton pump inhibitor once daily // Am J Gastroenterol. 2009; 104: 2005–2013.
- Champion G., Richter J. E., Vaezi M. F., Singh S., Alexander R.
Duodenogastroesophageal reflux: relationship to pH and importance in Barrett’s
esophagus // Gastroenterology. 1994; 107: 747–754.
- Netzer P., Gut A., Brundler R., Gaia C., Halter F., Inauen W.
Influence of pantoprazole on oesophageal motility, and bile and acid reflux in
patients with oesophagitis // Aliment Pharmacol Ther. 2001; 15: 1375–1384.
- Clouse R. E., Lustman P. J., Eckert T. C., Ferney D. M., Griffith L.
S. Low-dose trazodone for symptomatic patients with esophageal
contraction abnormalities. A double-blind, placebo-controlled trial //
Gastroenterology. 1987; 92: 1027–1036.
- Handa M., Mine K., Yamamoto H. et al. Antidepressant treatment of
patients with diffuse esophageal spasm: a psychosomatic approach // J Clin
Gastroenterol. 1999; 28: 228–232.
- Fass R., Shapiro M., Dekel R., Sewell J. Systematic review:
proton-pump inhibitor failure in gastro-oesophageal reflux disease — where
next? // Aliment Pharmacol Ther. 2005; 22: 79–94.
- Cohen J. Switching omeprazole in Sweden and the United States //
Am. J. Ther. 2003; 10 (5): 370–376.
- Allgood L. D., Grender J. M., Shaw M. J., Peura D. A. Comparison
of Prilosec OTC (omeprazole magnesium 20. 6 mg) to placebo for 14 days in the
treatment of frequent heartburn // J. Clin. Pharm. Ther. 2005; 30 (2):
105–112.
- Fendrick A. M., Shaw M., Schachtel B. et al. Self-selection and
use patterns of over-the-counter omeprazole for frequent heartburn // Clin.
Gastroenterol. Hepatol. 2004; 2 (1): 17–21.
- Friedman J. M., Polifka J. E. Omeprazole. In: Teratogenic Effects
of Drugs. A Resource for Clinicians (TERIS). 2 nd ed. Baltimore, MD: The Johns
Hopkins University Press 2000; p. 516.
- Kallen B. A. J. Use of omeprazole during pregnancy — no hazard
demonstrated in 955 infants exposed during pregnancy // Eur Obstet Gynecol
Reprod Biol. 2001; 96 (1): 63–68.
- Ruigomez A., Rodriguez L. U. G., Cattaruzzi C. et al. Use of
cimetidine, omeprazole, and ranitidine in pregnant women and pregnancy
outcomes // Am J Epidemiol. 1999; 150: 476–481.
- Lalkin A., Loebstein, Addis A. et al. The safety of omeprazole
during pregnancy: a multicenter prospective controlled study // Am J Obstet
Gynecol. 1998; 179: 727–730.
Статья опубликована в журнале
Лечащий Врач
Если вы заметили орфографическую, стилистическую или другую ошибку на этой странице, просто выделите ошибку мышью и нажмите Ctrl+Enter. Выделенный текст будет немедленно отослан редактору
|
|
|
|