Метабиотики последнего поколения в лечении синдрома нарушенного пищеварения у больных целиакией

Орешко Л.С., Цховребова З.М., Леденцова С.С.
Кафедра пропедевтики внутренних болезней ГОУВПО СЗГМУ им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург

Представлены результаты исследования клинической эффективности метабиотика Актофлор-С при коррекции симптомов нарушения стула и кишечной диспепсии у больных целиакией. Показано, что в комплексной терапии эффективно применение оригинальной композиции бактериальных метаболитов для купирования симптомов диспепсии и нормализации стула по частоте и консистенции.

Наследственные ферментопатии, обусловленные недостаточностью активности ферментов или их отсутствием, способствуют формированию патологического процесса, изменению микрофлоры. Среди них наиболее изученной формы является целиакия. Заболевание обусловлено нарушением расщепления продуктов белков растительного происхождения вследствие отсутствия специфического фермента трансглютаминазы, расщепляющего клейковину злаковых культур [1]. Несостоятельность кишечных пептидаз обуславливает устойчивость пептидов растительного белка к кишечному протеолизу и нарушение мембранного гидролиза способствует дисбиотическим расстройствам. Невсасываемые нутриенты приводят к росту биомассы соответствующих бактерий, вызывая изменение осмолярности и повышенное высвобождение водорода и углекислого газа при бактериальной ферментации нутриентов. 

На протяжении многих лет микрофлора кишечника является предметом многолетнего и многостороннего изучения. Это вызвано исключительно важной ролью, которую играют микроорганизмы в пищеварении человека. в толстой кишке происходит симбионтное пищеварение, осуществляемое ферментами, которые синтезированы микрофлорой и выделены в полость толстой кишки. Под действием этих ферментов происходит расщепление веществ, которые не были расщеплены в тонкой кишке и компонентов пищеварительных секретов. Кишечная микрофлора является важным органом вторичного переваривания пищи и формирования каловых масс, и в соответствии с теорией адекватного питания, обеспечивает возможность широкого варьирования рациона питания и устойчивость к новым видам пищи. Благодаря бактериальной флоры происходит разрушение остатков непереваренной пищи и компонентов пищеварительных секретов, с образованием органических кислот, газов – СО₂, СН₄, H₂S и токсичных для организма веществ – фенол, скатол, индол, крезол. Продукты метаболизма бактерий, заселяющих кишечник, в частности являются источником питания для слизистой оболочки кишечника, а некоторые обладают бактерицидными свойствами и подавляют рост вредных бактерий.

В основе расстройств микробиоценоза кишечника с изменением видового, численного состава и инфраструктуры микробиоценоза в толстой кишке лежат нарушения сложных механизмов мембранного переваривания в тонкой кишке. Чрезмерное поступление нерасщепленных субстратов в толстую кишку в процессе микробного метаболизма в толстой кишке, образуются метан, водород, углекислый газ и короткоцепочечные жирные кислоты, которые утилизируются колоноцитами, что приводит к развитию моторно-эвакуаторной дисфункции кишечника. Моторика кишечника характеризуется дискоординированными сокращениями, приводящими к задержке продвижения содержимого пищеварительного тракта, накоплению токсинов и газов. Говоря о короткоцепочечных жирных кислотах (КЦЖК), синтезированных в результате микробного метаболизма, следует отметить, что синтез КЦЖК является важным фактором колонизационной резистентности, обеспечивающим стабильность состава кишечной микрофлоры, одним из механизмов обеспечения поддержания оптимальных значений рН в просвете толстой кишки.

Повышение концентрации КЦЖК сочетается со снижением осмотического давления в толстой кишке в связи с расщеплением полисахаридов [4,5]. Несмотря на регуляцию моторики желудочно-кишечного тракта, включающий нервную и гуморальную регуляцию, а также местную регуляцию благодаря наличию водителей ритма в гладкой мускулатуре, значительная роль принадлежит микроорганизмам. Микроорганизмы, помимо деятельности газообразования и снижения порога чувствительности миоцитов, вырабатывают огромное количество различных веществ, воздействующих на моторику, в том числе бактериальные метаболиты желчных кислот и КЦЖК, которые являются одними из важнейших метаболитов кишечной микрофлоры, которые оказывают как местное, так и системное влияние. Регуляция кишечного транзита органическими кислотами связана не только с изменением осмотического давления в результате их синтеза, в проксимальных отделах толстой кишки КЦЖК стимулируют рецепторы L-клеток, которые вырабатывают регуляторный пептид PYY, замедляющий моторику кишечника. Нарушение состава кишечной микрофлоры приводит к изменению спектра продуцируемых ею метаболитов, в том числе и КЦЖК, что оказывает негативное влияние моторику кишечника. Однако существует и обратная связь, нарушения моторики ЖКТ приводят к изменению внутренней среды кишки, нарушению переваривания и всасывания, что отрицательно сказывается на состоянии микрофлоры.

Новым подходом в лечении дисбиотических нарушений является использование готовых активных метаболитов представителей естественной микрофлоры, так называемых метабиотических препаратов. Метабиотики, являясь продуктами метаболизма микроорганизмов, не разрушаются под воздействием желудочного сока и пищеварительных ферментов при попадании в кишечник. В результате длительной разработки и в НИИ ОЧБ (Санкт-Петербург) был создан новый препарат, названный Актофлор-С, не имеющих прямых аналогов [6,7.].

Метабиотик последнего поколения «Актофлор-С» применим для восстановления микрофлоры кишечника и нормализации ее метаболической активности, а также в качестве дополнительного источника аминокислот, в том числе незаменимых, и органических кислот, обладающих доказанным регуляторным действием. Компоненты метабиотика представлены в оригинальной композиции бактериальных метаболитов, которые обладают выраженным синергическим действием в отношении нормальной микрофлоры и оказывают положительное влияние на пролиферативную активность клеток иммунной ткани, стимулируя иммунитет человека.

Целью настоящего исследования явилось изучение клинической эффективности препарата «Актофлор-С» для коррекции симптомов нарушения стула и кишечной диспепсии у больных целиакией в составе комплексной терапии.

Материал и методы исследования

В исследование включены пациенты с верифицированным диагнозом целиакия, ассоциируемая с синдромом констипации (частота стула от 1 до 2 раз в неделю), подтвердившие информированное согласие на проведение исследования. В исследование были включены 15 больных целиакией с преобладанием констипации и наличием признаков кишечной диспепсии. Возраст пациентов составил 31,8±9,5 лет. Все больные получали «Актофлор-С» по 1 тюбик-капельнице внутрь 2 раза в день во время еды, разбавляя в стакане воды (250 мл) течение 1-го месяца. Все пациенты благополучно завершили участие в исследовании и выполнили визит завершения исследования. Исключений пациентов из наблюдения в процессе проведения исследования не было. Дозы биологически активных веществ в составе Актофлор-С: янтарная кислота - не менее 14,0, аспарагиновая кислота - 0,91, глутаминовая кислота - 6,71, аланин - 2,03, глицин - 1,2, валин - 6,68, лейцин - 1,5, лизин - 6,67, метионин - 3,4, муравьиная кислота - 10,49, уксусная кислота в пересчете на ацетат натрия - 116, молочная кислота - 24,7.

Исследование моторно-эвакуаторной функции желудочно-кишечного тракта методом электрогастроэнтерографии с помощью прибора «Гастроэнтеромонитор ГЭМ-01 ("Гастроскан-ГЭМ")» проводили до и после курса терапии с оценкой динамики показателей электрической активности ЖКТ.

Оценка качественного и количественного состава микрофлоры кишечника. Исследование проводилось методом хроматографии-масспектрометрии с применением хроматографа-масспектрометра ГХ/МС Agilent. Всего оценивалось 57 показателей (Приложение).

Статистическая обработка данных

Статистическая обработка проводилась с использованием параметрических и непараметрических методов (тест Колмогорова–Смирнова), признаки с интервальной шкалой измерения представлены средним арифметическим значением (M) и средним квадратическим отклонением (s) в виде M ± s – при близости их распределений к нормальному закону; медианой (Ме), нижним (Q1) и верхним (Q3) квартилями в виде Me [Q1; Q3] – в противном случае. Анализ качественных признаков (номинальных, порядковых, дихотомических) строили таблицы сопряженности; представлены распределением частот [8]. При сравнительном анализе показателей, в зависимости от вида их распределения, применяли критерий Стьюдента или Манна–Уитни, а при сравнении частотных величин - критерий χ² Пирсона и точный критерий Фишеpа. Для оценки динамики исследуемых количественных показателей (показателей ПЭГЭГ – натощак и при пищевой стимуляции, до и после лекарственной терапии) применяли парные тесты (одновыборочный критерий t Стьюдента или критерий Вилкоксона); различия частотных величин оценивали при анализе доверительного интервала для разности относительных частот в связанных выборках [9]. Статистическая обработка данных выполнялась с использованием программы STATISTICA 10.0 (StatSoft, США) и встроенных функций пакета EXCEL (Microsoft, США).


Результаты обследования

Оценка жалоб по данным стандартизированного опросника

У включенных в исследование пациентов с целиакией наиболее распространенными жалобами были запоры, которые на момент начала лечения беспокоили 100% пациентов. Частота встречаемости клинических проявлений целиакии до и после курса приема функционального питания представлена в таблице 1.

До и после терапии проведен анализ жалоб и данных периферической электрогастроэнтерографии. Эффективность использования препарата «Актофлор-С» оценена по динамике клинической симптоматики и результатам ПЭГЭГ.

Таблица 1. Динамика клинических симптомов на фоне лечения

Согласно полученным данным, у пациентов клиническая картина характеризовалась частотой стула от 1 до 2 раз в неделю, что соответствовало нарушению стула по типу констипации. Частота стула в день и количество дефекаций в неделю, консистенция оценивалась согласно Бристольской шкале. После проведенной терапии отмечалась положительная динамика: у 13 пациентов (86,7%) нормализация частоты стула и у 2 пациентов (13,3,0%) частота стула оставалась 2-3 раза в неделю, однако по консистенции был оформленным и мягким. У 20% пациентов стул относился к 3-у типу, у 80% пациентов – 4-му типу. Таким образом, отмечается положительная динамика типов стула в соответствие Бристольской шкалы на фоне применения метабиотика «Актофлор-С».

Оценивая качественный состав микрофлоры после лечения оказалось, что у пациентов общее содержание нормальной флоры увеличилось с 10,0% до 15,0%, а содержание условно-патогенной флоры, грибов и вирусов, в целом, снизилось на 1,5 раза (таблица 2).

Таблица 2. Динамика состава микрофлоры толстой кишки

Количественные значения основных представителей микрофлоры толстого кишечника пациентов были получены с использованием метода газовой хроматографии-масc-спектрометрии.

Как представлено на рисунке 1, исходно количественное содержание общей бактериальной массы представителей толстой кишки было ниже по сравнению с показателями референтного значения. После проведенного лечения «Актофлор-С» у пациентов отмечается достоверное увеличение общей бактериальной массы, по структуре за счет нормальной микрофлоры (p< 0,05). 

Рис. 1. Динамика общей бактериальной массы

Как видно из рисунка 2, отмечалось увеличение общего количества семейства лактобактерий и бифидобактерий. Исходно, у 12% больных наблюдалось снижение представителей нормальной микрофлоры; у 79% пациентов – повышение условно-патогенной флоры; грибов, у 7% пациентов – повышение вирусов и их метаболитов.
 

Рис. 2. Влияние функционального питания на состояние кишечного микробиоценоза

Как представлено на рисунке 3, количественное содержание Lactobacillus составило 22942 кл/г х 105 [6567,8 х 105; 22378,8 х 105], Bifidobacterium – 4423 кл/г х 105 [2311,0 х 105; 6321,2 х 105] и Bacteroides fragilis – 429 кл/г х 105 [93,0 х 105; 430,5 х 105] после приема «Актофлор-С» у пациентов достоверно увеличилось.

Рис. 3. Динамика количественных показателей нормальной кишечной флоры

При оценке двигательной активности желудочно-кишечного тракта у пациентов исходно выявлены изменения тонической и пропульсивной активности пищеварительного тракта. В первую фазу показатели Pi/Ps и Kritm были повышенными на частоте желудка и ДПК, что расценивалось как признаки гипертонической и гиперкинетической активности (рисунок 4). Показатели двигательной активности тощей и подвздошной кишок расценивались как спастические нарушения моторики по гипертоническому типу. Показатели толстой кишки были ниже референтных значений, что указывало на снижение моторно-эвакуаторной функции по гипотоническому и гипокинетическому типам. После проведенного лечения препаратом «Актофлор-С» у пациентов отмечена положительная динамика показателей электрической активности (Pi/Ps, Kritm) на частотах желудка и толстой кишки.

Рис. 4. Динамика показателей ПЭГЭГ у пациентов с целиакией до и после лечения в первую фазу исследования (натощак)

Как показано на рисунке 5, во вторую фазу исследования до курса у пациентов были выявлены признаки недостаточного ответа желудка и ДПК по мощности и ритмичности и снижение Pi/Ps и Kritm на частоте толстой кишки на стандартную пищевую стимуляцию. После проведенного курса «Актофлор-С» в постпрандиальную фазу наблюдалась положительная динамика в виде нормализации ответа желудка по мощности и ритмичности и повышения Pi/Ps и Kritm на частотах желудка и толстой кишки. 
 

Рис. 5. Динамика показателей ПЭГЭГ у пациентов с целиакией до и после лечения во вторую фазу исследования (после еды)

За весь период наблюдения исследуемого продукта БАД «Актофлор-С» все пациенты завершили полный курс лечения. Таким образом, высокую приверженность к лечению продемонстрировали 100% пациентов, принимавших исследуемый комплекс.

Заключение

Проведенное исследование клинической эффективности применения нового метабиотика «Актофлор-СМ у больных целиакией, ассоциированной с констипацией, показало, что в комплексной терапии эффективно применение оригинальной композиции бактериальных метаболитов для купирования симптомов диспепсии и нормализации стула по частоте и консистенции, что подтверждалось статистически значимым снижением частоты субъективных расстройств после курса лечения (p<0,05). После приема «Актофлор-С» наблюдалась положительная динамика типов стула: у большей части больных (80%) стул соответствовал 4-5 типу согласно Бристольской шкалы. Пробиотический эффект исследуемого продукта подтверждается в повышении общей бактериальной массы за счет представителей облигатной флоры (лактобактерий и бифидобактерий). Факт количественного восстановления микрофлоры кишечника и функциональной активности, а также нормализации тонической и сократительной активности пищеварительного тракта свидетельствует о положительном воздействии Актофлора-С на течение целиакии.


Литература
 

1. Ткаченко Е. И., Орешко Л. С., Соловьева Е. А., Шабанова А. А., Журавлева М. С. Дисплазия соединительной ткани у больных целиакией как проблема нарушения адаптационных резервов организма // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2015. - №2(вып.114).- С.4-10.
2. Уголев А.М. Мембранное пищеварение. Полисубстратные процессы, организация и регуляция. Л.: «Наука», 1972. 358 с.
3. Уголев А.М. Эволюция пищеварения и принципы эволюции функций. Л.: «Наука», 1985. 544 с.
4. Gordon J.I., Klaenhammer T.R. A rendezvous with our microbes. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2011: 108 (Suppl. 1): 4513-4515.
5. Циммерман Я.С., Эубиоз и дисбиоз желудочно-кишечного тракта: мифы и реалии. Клин. мед. 2013; 10: 4-11.
6. Ардатская М.Д., Бельмер С.В., Добрица В.П. и соавт. Дисбиоз (дисбактериоз) кишечника: современное состояние проблемы, комплексная диагностика и лечебная коррекция // Экспер. и клин. гастроэнтер. 2015; 117 (5):13–50
7. Ардатская М.Д. Пробиотики, пребиотики и метабиотики в коррекции микроэкологических нарушений кишечника // Медицинский совет. 2015; 13: 94-99.
8. Зайцев В.М., Лифляндский В.Г., Маринкин В.И. Прикладная медицинская статистика. Учебное пособие. – СПб.: Фолиант, 2006. – 432 с.
9. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета программ Statistica М., МедиаСфера, 2002, 2003, 2006 гг., 312 с.

Статья опубликована на сайте http://www.gastroscan.ru