А.А. Коротков1, А.Г. Кистаури2, А.А. Короткова3, Т.Д. Тавхелидзе1, М.П.Джибладзе2
Институт терапии МЗ Грузии1, Тбилисский государственный медицинский университет2, Грузия; городская поликлиника №131 3АО г. Москвы3;
anatoly.korotkov@gmail.сom 

Предварительной инфузией ингибиторов калликреин-кининовой системы (ККС) на догоспитальном этапе (ДГЭ) продемонстрирована способность контрикала в комбинации с гепарином (КГ) предотвращать реперфузионные повреждения (РП) с последующим эффективным тромболизисом (Т) в стационаре. РП, являющиеся главной причиной осложненного Т в момент реперфузии, представляют внутримиокардиальные геморрагии, обусловленные ранней патологической активацией ККС (ПАККС), увеличением проницаемости сосудистой стенки и некротизацией остроишемизированного миокарда (ОИМ) . В предшествующих экспериментах выявлена способность КГ активизировать капиллярное русло и увеличивать ретроградное кровоснабжение и, естественно, при Т на фоне ингибиторов ККС наблюдалось улучшение клинической картины, уменьшение ишемии миокарда, отсутствие зубца Q или незначительное его углубление, с последующей позитивной динамикой. При исследовании кининовой и фибринолитической систем крови установлено статистически достоверное увеличение концентрации калликреина, свидетельствующее о повышении в острой стадии ИМ ПАККС, и значительное их уменьшение при предварительной инфузии КГ. Сравнительной оценкой изолированного Т и Т на фоне КГ раскрыты патогенетические механизмы РП. Особую опасность в острейшей стадии ИМ представляет проведение стентирования основного ствола левой коронарной артерии, в связи с возможными тяжелыми реперфузионными внутримиокардиальными геморрагиями, без предварительного введения ингибиторов ККС. Оптимальные результаты лечения больных ИМ при определенной реорганизации службы скорой медицинской помощи на ДГЭ, обеспечении линейных бригад контрикалом и гепарином станут возможными, если отсчет времени патогенетически обоснованной терапии начнется только с момента инфузии КГ и не позднее 2-х часов от начала острого заболевания.

Ключевые слова: остроишемизированный миокард, острый коронарный синдром, ингибиторы калликреин-кининовой системы, тромболитическая терапия, внутрикоронарный тромболизис, коронарная ангиопластика, реперфузионные повреждения, аспирация атеротромботических масс.

A.A. Korotkov1, A.G. Kistauri2, A.A. Korotkova 3, T.D. Tavchelidze1, M.P. Jibladze2.

1Institute of Therapy, Georgian Ministry of Health, 2Tbilisi State Medical University, 3 Polyclinic #131 ZAO Moscow.

Earlyinfusion of the Kallikrein-Kinin system (KKS) inhibitors at pre-hospital stage demonstrated that Contrycal in combination with Heparin (C/H) prevents reperfusive damage (RD) and is associated with effective thrombolysis (T) later during in-hospital stage. RD, which is the leading cause of T at reperfusion, includes intramyocardial hemorrhage, caused by early pathologic activation of KKS; increased permeability of the vessel walls, and necrosis of the acutely ischemised myocardium (AIM). All of these happen while blood supply to the myocardium is restored. Early isolated thrombolysis without preliminary infusion of KKS inhibitors should be contraindicated. In experiments, carried out previously, it was found that C/H combination is activates the capillary bed and increases retrograde blood flow; thus, the use of KKS inhibitors in thrombolysis was associated with the improvement in the clinical picture, including a decrease in myocardial ischemia and the absence of Q-wave or its slight increase associated with positive dynamics. While kinin and fibrinolitic systems of the blood were studied, statistically significant increases in kallicrein were observed, which is reflected in the elevation of pathologic activity of KKS in acute phase of MI, and its significant reduction when C/H combination was infused at an early stage. Comparison of isolated thrombolysis and that associated with C/H revealed the pathogenetic mechanisms of reperfusive damage. The greatest danger is associated with stenting of the main trunk of the left coronary artery in the acute phase of MI without preliminary administration of KKS inhibitors, as it is associated with possible severe reperfusive intramyocardial hemorrhages. Optimal results of treatment of patients with MI (under the condition that emergency medical services pre-hospital stage follow this advice, and ambulance teams are provided with Contrycal and Heparin regimens) impossible if the time count for pathogenically substantiated therapy starts from the moment of C/H infusion and not later that 2 hrs post the onset of acute condition.

Key words: acutely ischemised myocardium, acute coronary syndrome, inhibitors of Kallicrein-Kinin system, thrombolytic therapy, intra-coronary thrombolysis, coronary angioplastics, reperfusive damage, aspiration of atero-throbotic mass.

Появление новой статьи (1), пусть даже 16-летней давности, отличается откровенностью и объективностью изложения “вечно существующей” проблемы адекватной тромболитической терапии у больных в острейшей стадии инфаркта миокарда. Безусловно, раннее восстановление коронарного кровотока приводит к сохранению жизнеспособности определенной части поврежденного миокарда (1-5). По мнению авторов (1) до сих пор неясно, в каких временных пределах и у каких больных можно рассчитывать на существенный терапевтический эффект тромболизиса (Т) и значительное ограничение очага некроза. С интересом и удовлетворением продолжаем цитировать вопросы авторов, вызвавшие сомнения о том, какие больные умирают несмотря на предпринятую в ранние сроки заболевания ТЛТ, у каких пациентов применение тромболитических препаратов не изменяет изначально благоприятного течения заболевания и можно ли рассчитывать на повышение эффективности Т, не применяя хирургических методов реваскуляризации миокарда. Представляется интересной ниже приводимая неоднозначность действия тканевого активатора плазминогена и стрептокиназы в острейшей стадии ИМ и выводы из приведенной выше ситуации. Так, по данным А.П. Голикова и Т.В. Зверевой (1), особенности периода реперфузии при использовании тканевого активатора плазминогена в отличие от препаратов стрептокиназы заключались в том, что признаки восстановления коронарного кровотока появлялись значительно быстрее, чем при применении других тромболитиков, а нарушения ритма сердца сопровождали все случаи реперфузии. Появление новых экстрасистол было свидетельством восстановления реперфузии с экстравазацией форменных элементов крови в миокард под влиянием патологической активации ККС. Это было мощно продемонстрировано в более ранней публикации (2) увеличением при эффективном Т расчетной массы некроза (67,9+9,12 г) в 1,8 раза и превышением увеличения таковой на 60% по сравнению с массой некроза (42,5+8,3 г) при безуспешном Т с повышением некротизации миокарда только в 1,2 раза и на 24% больше в контрольной группе (51,4+7,12 г) с увеличением массы некроза в 1,4 раза. Нам понравилась сама констатация факта значительного возрастания некротизации миокарда при эффективном Т по сравнению с безуспешным. Это является безусловным подтверждением неизбежных реперфузионных геморрагий при раннем изолированном Т ОИМ с ПАККС и увеличением проницаемости сосудистой стенки. Такая объективность авторов дорогого стоит. Из приведенных данных (1) следует, что восстановление коронарного кровотока не гарантирует благоприятного исхода заболевания, Бесспорно, по мнению авторов, эффективный ранний Т способствует уменьшению проявлений тяжелой сердечной недостаточности у больных ИМ, но часть пациентов умирает, несмотря на успех Т, а в некоторых случаях такое лечение приводит только к отсрочке летального исхода. Об этом свидетельствует высокий % летальности в течении 1 года наблюдения среди больных, имеющих низкую фракцию выброса и признаки сердечной недостаточности при выписке. Некоторые больные умирали в результате реинфаркта, а также от осложнений Т.

Сомнения при оценке результатов использования Т в клинической практике, их неоднозначность должны были стимулировать новые поиски и они состоялись с почти параллельно начатыми чрезвычайно важными исследованиями по разработке способов восстановления кровоснабжения остроишемизированного миокарда (ТЛТ, а затем и коронарной ангиопластики (КАП). Главные осложнения, явившиеся серьезным препятствием к достижению оптимальных результатов, оказались реперфузионные внутримиокардиальные геморрагии (РПВГ) (6). Насколько эти проявления были значительными, свидетельствовал по-видимому, почти всеобщий отказ от регистрации динамики зубца Q, указывающей на неизбежность возникновения геморрагического ИМ. И все это, к удивлению, происходило при попытке устранения ишемии миокарда возобновлением кровотока. Естественно, надо было смоделировать реперфузионные повреждения и установить причину их возникновения. В качестве противоядия ПАККС нами были избраны ингибиторы ККС (контрикал в комбинации с гепарином (КГ), подавляющие патологическую активацию ККС в острейшей стадии ИМ (7, 8).

В настоящей статье мы сочли необходимым повторно представить некоторые иллюстрации из ранее опубликованной статьи (23) для еще более убедительной сравнительной оценки предварительной инфузии КГ в свете изложенных во вступлении к статье фактов негативного воздействия на ОИМ реваскуляризации при раннем изолированном Т.

Рис.1. Морфологические ( A-B ) и электронно-микроскопические ( C-F ) изменения при острой 4-х часовой ишемии миокарда.

В предшествующих экспериментальных исследованиях на собаках при 2-4 часовой острой ишемии (Рис.1) на модели реперфузии ОИМ было обнаружено выхождение форменных элементов крови в миокард и отек миокардиальной стромы с разобщением миокардиальных волокон (А), Некоторая функциональная активность капиллярного русла и отсутствие экстравазатов при реваскуляризации на фоне КГ (В), вакуолизация и набухание митохондрий с просветлением матрикса и деструкцией крист, расширение саркоплазматических ретикулярных канальцев (С), небольшое набухание митохондрий с сохранением ультраструктуры миокардиоцитов (D), значительные, еще более выраженные деструктивные изменения митохондрий и саркоплазматического ретикулума, резкая дефрагментация ядра, отек миокардиальной стромы, свидетельствующие о выраженных реперфузионных повреждениях (E), умеренное набухание митохондрий с незначительной деформацией ядра (F).

Из рис. 2 и сравнительной оценки эффективности раннего изолированного Т (гр. 2 и 3) и ТЛТ на фоне КГ (гр. 1), следует обратить внимание на значительную негативную динамику зубца Q. ЭКГ при раннем изолировании Т, как следствие патологической активации ККС, увеличения проницаемости сосудистой стенки и отека миокардиальной стромы. Максимальное увеличение зубца Q зарегистрировано при позднем Т (3-6 ч) и близкой по динамике традиционной терапии (3-4 группы). Вместе с тем, при ТЛТ на фоне КГ в первые 2 часа от начала острого заболевания увеличение зубца Q было незначительным с последующей позитивной динамикой.

Динамика ST сегмента (рис. 3 ) сводилась к довольно быстрому приближению ST сегмента к изолинии не только 1-ой основной, но и 2, и 3 групп с изолированным Т. Естественно, при оценке тяжести микроциркуляторных нарушений изменениям ST сегмента нами не придавалось существенного значения, так как негативная динамика зубца Q в тех же 2 и 3 группах свидетельствует о серьезных некротических изменениях. Поэтому в следующем графике № 4, при оценке эффективности влияния ингибиторов ККС на ретроградное кровоснабжение ОИМ и тяжесть РП, были изучены изменения МГ в соответствии с динамикой зубца Q.

В следующем графике (1-ая основная подгруппа) (Рис.4) определялось достоверное ((Р<0,05) уменьшение площади зубца Q, с последующей некоторой положительной динамикой.

Рис. 4. Взаимосвязь динамики AQ и активности миоглобина у больных первой (AQ1, MG1) и третьей (AQ3, MG3) ОПГ.

Эта неоднозначная реакция и “кажущееся” несоответствие между изменениями показателей МГ и зубца Q у больных 1-ой основной подгруппы непосредственно после введения КГ свидетельствует о максимальном сохранении ретроградного кровотока и улучшении микроциркуляции в ишемизированной части миокарда (12). В 3-ей основной подгруппе в отличие от 1-ой основной с уменьшением концентрации МГ наблюдалось постепенное к 7 суткам увеличение зубца Q, указывающее на прогрессирование процессов некротизации миокарда. Итак, в достижение оптимальных результатов лечения ИМ ингибиторы ККС представляют базисную терапию с сохранением и улучшением ретроградного кровоснабжения инфарктной зоны.

Рис. 4 иллюстрирует несоответствие между резким увеличением содержания миоглобина при незначительном увеличении зубца Q в условиях раннего в первые 2 часа от начала острого ангинозного приступа (ОАП) введения КГ с последующим, через 24 ч., резким уменьшением концентрации МГ, что свидетельствует о значительном улучшении ретроградного кровотока и “эффекте вымывания” с максимальным снижением активности ферментов. Поздняя, спустя 3-6 часов от ОАП, инфузия КГ сопровождалась постепенным увеличением зубца Q, указывающее на прогрессирование некротических процессов.

Таблица 1. Динамика клинических симптомов и осложнений у больных инфарктом миокарда при лечении изолированным тромболизисом и тромболизисом на фоне предварительной инфузии ингибиторов калликреин-кининовой системы

А - до лечения, B - после лечения, C – спустя 5-7 дней после лечения

В таблице №1 оптимальный антиангинальный эффект зарегистрирован на раннюю инфузию КГ. Купирование ангинозных приступов достигалось применением наркотических средств. Частота желудочковых экстрасистол (ЖЭ) уменьшалась уже при введении КГ. Во 2 и 3 группах вместе с уменьшением ЖЭ под влиянием антиаритмических средств отмечено появление новых нарушений ритма, совпавшее по времени с началом РП. Уменьшение частоты нарушений ритма мы связываем с наиболее ранним введением ингибиторов ККС и уменьшением РПВГ. Вместе с тем, у больных 2 и 3 гр. с ранним и поздним изолированным Т наряду с исчезновением в части случаев нарушений ритма появление новых экстрасистол непосредственно при Т – свидетельство восстановления кровотока в оклюзированной коронарной артерии и выхождения плазмы и форменных элементов в миокард, отека стромы и повреждения кардиомиоцитов. Подводя итоги исследования динамики клинических симптомов и осложнений реваскуляризации, представленных в таблице и приведенных выше иллюстраций, следует выделить оптимальные результаты клинического течения ОИМ у больных 1-ой группы с предварительной инфузией ингибиторов ККС с уменьшением острой ишемии и улучшением коронарного и ретроградного кровотоков, сократительной и гемодинамической функции сердца.

Предварительное введение КГ сначала в эксперименте, а затем и в клинике оказалось весьма эффективным. Была обнаружена способность ингибиторов ККС подавлять патологическую активацию ККС, уменьшать проницаемость сосудистой стенки и препятствовать возникновению РПВГ (13, 14). Ингибиторы ККС активизируют капиллярное русло и улучшают ретроградный кровоток с уменьшением острой ишемии миокарда и ограничением активации перекисного окисления липидов (ПОЛ), подавляют активность свертывающей системы, облегчая лизис тромба даже стрептодеказой, обладающей умеренной фибринолитической активностью. Наконец, ингибиторы кининовой системы несколько снижают фибринолитическую активность тромболитиков, но она остается достаточно высокой, чтобы в сочетании с другими вышеперечисленными свойствами осуществлять успешный неосложненный тромболизис. В заключении надо отметить, что тромболизис, усовершенствованный предварительной инфузией ингибиторов ККС – единственная возможность восстановления кровоснабжения очага ишемического повреждения на селе и в небольших городах с проведением ТЛТ в районной больнице. При наличии остаточного стеноза коронарной артерии ангиопластика в «холодном периоде» может быть проведена в кардиохирургической клинике. Достоинства раннего предварительного использования ингибиторов ККС убедительно представлены не только описанными выше свойствами. Их успешное применение обусловлено заметным улучшением сократительной и гемодинамической функции сердца в связи со значительным, выявленным в эксперименте, увеличением ретроградного коронарного кровотока и в клинике при изучении в острейшей стадии инфаркта миокарда взаимосвязи резкого возрастания содержания МГ и его быстрого падения при позитивной динамике ЭКГ (эффект вымывания) (15)

При исследовании патогенетических механизмов реперфузионных повреждений (РП) в острейшей стадии ИМ, по данным показателей кининовой и фибринолитической систем крови статистически достоверное (Р<0,001) увеличение исходных значений содержания калликреина по сравнению с уровнем калликреина у здоровых лиц, свидетельствовало о ранней патологической активации ККС (ПАККС). При последующем изолированном Т отмечено дальнейшее повышение концентрации калликреина под влиянием возрастающей в момент Т фибринолитической активности. При инфузии в условиях 2-часовой ишемии контрикала отмечено столь же интенсивное, но уменьшение содержания калликреина, свидетельствующее о подавлении патологической активации ККС, уменьшение ишемии и предотвращение РП и некротизации ОИМ по динамике зубца Q. В подтверждение результатов клинических исследований Г.В. Андреенко с соавт. (1977) на материале 41 больных ИМ обнаружила усиление активности кининовой системы не только самим ИМ, но и введением стрептазы, стрептолиазы или фибринолизина. О приведенном выше свидетельствуют увеличение проницаемости сосудистой стенки с отеком миокардиальной стромы и отсутствие экстравазатов со значительным сохранением структуры и функции миокарда в зоне ишемии. Что же касается применения тромболитических средств, то они, по нашим данным, еще более усугубляют патологический процесс, в связи с иницированием геморрагических осложнений и увеличением массы некроза

За время публикаций серии клинико-экспериментальных исследований по использованию КГ в борьбе за максимальное предотвращение РП при реваскуляризации Т появились новые и, как кажется, достаточно перспективные изобретения специальных катетеров для извлечения атеротромботических масс при островозникшей дистальной аспирации во время разрыва атеросклеротических бляшек (22). У нас возникла идея предложить талантливым изобретателям использовать ингибиторы ККС при столь тяжелом проявлении нестабильной стенокардии как острый коронарный синдром (ОКС). Поздравляя интервенционистов с интересными исследованиями и использованием специальных катетеров для удаления атеротромботических масс при дистальной аспирации с большим эффектом следует предварительно вводить контрикал в комбинации с гепарином. Так инфузией ингибиторов ККС, активизируя капиллярное русло и увеличивая ретроградный коронарный кровоток, обеспечивается уменьшение острой ишемии, улучшается сократительная, гемодинамическя функция сердца и создаются благоприятные условия для успешного проведения эндоваскулярной процедуры (12, 15). Таким образом, проведенные клинико-экспериментальные исследования свидетельствуют о значительных возможностях предотвращения тяжелых реперфузионных повреждений у больных в острейшей стадии ИМ ранним введением ингибиторов ККС с последующей ТЛТ или хирургической реваскуляризацией.

Способы реваскуляризации ОИМ, успешно апробированные в эксперименте и клинике, были защищены выдачей авторских свидетельств Госкомитутом СССР по делам изобретений и открытий по тромболитической терапии (А.А. Коротков с соавт., 1985 (9) и хирургической реваскуляризации (А.А. Коротков с соавт., 1983 (10) и Н.Н. Кипшидзе с соавт., 1985 (11)) в условиях предварительной, в первые 2 часа острого ИМ инфузии ингибиторов ККС. Способность ингибиторов ККС стимулировать капиллярное русло и улучшать ретроградный кровоток, уменьшать ишемию миокарда с блокированием перекисного окисления липидов и, наконец, отдалять сроки развития необратимых изменений, послужила основанием к использованию эмоксипина или гистохрома для еще более эффективного предотвращения РП при последующем тромболизисе. Предложенный способ реваскуляризации ОИМ зарегистрирован как изобретение с выдачей патента (А.А.Коротков, А.Г. Кистаури, М.П. Джибладзе, 2005) (16).

Почти общепризнано, что патогенетически обоснованным способом лечения боьных ИМ является ТЛТ с успешным лизированием тромба и восстановлением антеградного кровотока. Но и общеизвестно, что восстановление кровоснабжения очага ишемии при раннем изолированном Т начинается с появлением новых экстрасистол. Они возникают в острейшей стадии ИМ, с еще большим повышением содержания калликреина под влиянием возрастающей в момент Т фибринолитической активности с одновременным выхождением форменных элементов крови в миокард и отеком миокардиальной стромы. Особенно это проявляется в острейшей стадии ИМ при коронарном стентировании артерий крупного диаметра, и, в частности, при КС основного ствола левой коронарной артерии с нагнетанием в условиях увеличения проницаемости сосудистой стенки под влиянием ПАККС значительного количества крови в миокард под давлением с нередким развитием сердечной недостаточности и кардиогенного шока. Нам представляется, что еще более патогенетически обоснованным является использование в наиболее ранние сроки ингибиторов ККС для подавления ПАККС и предотвращения реперфузионных повреждений. При сравнительной оценке изолированного Т и Т на фоне КГ, проведенной в наиболее ранние сроки предварительная инфузия КГ дала, в отличие от изолированного Т, оптимальный эффект с предотвращением микроциркуляторных нарушений и РПВГ. Выше приведенное сравнение явилось еще одним подтверждением предпочтительности предварительной инфузии ингибиторов ККС для осуществления неосложненного Т.

Когда то и неизвестно кем была изъята из обращения весьма информативная динамика зубца Q ЭКГ при оценке результатов восстановления кровоснабжения остроишемизированного миокарда при ТЛТ. По-видимому, это была ошибка, не позволяющая достоверно судить об эффективности реваскуляризации Т. Отказ от информативной динамики зубца Q может породить, в определенной мере, безответственность к оценке конечных результатов. В свете выявленных нами патогенетических механизмов РП в ОИМ становится особенно востребованной прослеживание ЭКГ динамики зубца Q при изолированном Т.

Значительное подавление активности свертывающей системы после введения КГ препятствует быстрой организации тромба, ускоряет его лизис и, тем самым, способствует успешному растворению тромба даже при умеренной фибринолитической активности такого тромболитика как стрептодеказа, обладающая пролонгированным действием. Стрептодеказа, созданная в ВКНЦ АМН СССР, была впервые применена в центре неотложной кардиологии на базе НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского. Стрептодеказа, иммобилизованная на водорастворимой матрице защищает фермент от взаимодействия с ингибиторами, снижает токсичность, антигенность и пирогенность белковых препаратов (19, 20). Нами она, как было указано выше, успешно использована в условиях предварительной инфузии ингибиторов ККС.

В настоящее время нас не может не удовлетворить то, что число сторонников изолированного Т постепенно уменьшается, о чем свидетельствуют мнения приведенных выше авторов и, по существу, отсутствие програмных докладов по ТЛТ последних национальных конгрессов кардиологов 2007-2008 гг.. Хочется надеяться, что за этим последует признание ингибиторов ККС как эффективного способа или средства предотвращения РП, улучшения ретроградного кровоснабжения, подавления ПАККС с уменьшением проницаемости сосудистой стенки. В этой связи ингибиторы ККС являются средством выбора не только при ТЛТ, но и при КАП и АКШ в острейшей стадии ИМ.

В прошлом, в одном из НИИ г.Ленинграда, возможно в институте антибиотиков и ферментов был синтезирован ингибитор протеаз. Однако нами не было обнаружено его высокой ингибирующей кининовую систему активности. В настоящее время, в связи с предстоящим, надеемся, широким использованием ингибиторов ККС в терапии ИМ, необходимость в изготовлении отечественнолго препарата станет особенно востребованной.

Серией клинико-эксперементальных исследований доказана возможность эффективной борьбы за предотвращение РП при непременной, ранней инфузии ингибиторов ККС, подавляющих ПАККС и сохраняющих неповрежденными структуру и функцию остроишемизированного миокарда.

Обнаружением в острейшей стадии ИМ ранней ПАККС и увеличением при этом проницаемости сосудистой стенки возникла проблема РП с экстравазацией в миокард форменных элементов крови и отеком миокардиальной стромы, выраженное при КС крупных артерий и, особенно, основного ствола левой коронарной артерии. Выявленная в эксперименте, а затем и в клинике способность ингибиторов ККС их ранней инфузией подавлять ПАККС и уменьшать проницаемость сосудистой стенки, позволили успешно предотвращать РП, возникающее в момент реваскуляризации ОИМ.

Эндоваскулярная процедура, возможно, в ближайшее время займет ведущие позиции в достижении оптимальной коррекции островозникшей ишемии. Но для этого необходимо первоначальное, не позднее 2-х часов от начала острого заболевания, подавление патологической активации ККС как первопричины развития инфаркта миокарда и дольнейшее совершенствования способов предотвращения микроциркуляторных нарушений.

Ошибкой в отдаленном прошлом, по-видимому, был отказ от внутрикоронарного Т в угоду более быстрой системной ТЛТ для исключения времени на проведение коронарографии и, т.о., более раннего , а, следовательно, и более эффективного Т. Однако, и этот шаг оказался недостаточно обоснованным, т.к. возникающая в ОИМ ранняя ПАККС приводит к РПВГ и некротизации миокарда даже при раннем изолированном Т. Последнее вынудило отказаться и от системного Т и вернуться на прежние позиции реабилитированной внутрикоронарной ТЛТ для новой и более перспективной на фоне КГ КАП и устранения резидуального стеноза. И все становится возможным только с момента использования ингибиторов ККС, предотвращающих РП и отдаляющих сроки развития необратимых изменений миокарда. Главные сомнения в эффективности реваскуляризации тромболизисом, да и операции АКШ и КАП при ОИМ обусловлены появлением и углублением зубца Q, отражающего возникновение и тяжесть РП и расширение зоны некроза, свидетельствующих о недостаточной пригодности применяемых методик реваскуляризации ОИМ без предварительной инфузии КГ.

ВЫВОДЫ

Генез реперфузионных повреждений при тромболизисе у больных ОИМ состоит в ранней патологиченской активации ККС, в увеличении проницаемости сосудистой стенки и наступающих микроциркуляторных нарушениях с возникновением реперфузионных внутримиокардиальных геморрагий и некротизации ОИМ

Предотвращение реперфузионных повреждений достигается наиболее ранним до 2 часов от начала острого заболевания введением КГ с подавлением ПАККС, уменьшением проницаемости сосудистой стенки, избежанием РПВГ и позитивной динамикой на ЭКГ

При остром коронарном синдроме с сужением основного ствола левой коронарной артерии особую опасность в проведении коронарного стентирования представляет восстановление кровоснабжения ОИМ без предварительной инфузии КГ и при значительном увеличении проницаемости сосудистой стенки, экстравазации и отеке миокардиальной стромы с развитием тяжелой сердечной недостаточности и кардиогенного шока.

Успешное осуществление коронарного стентирования в острейшей стадии ИМ возможно в условиях не состоявшегося раннего разрушения сосудистого русла при предварительной инфузии КГ, сохранении ретроградного кровоснабжения ОИМ и предотвращении РП.

Достоинства КС наряду с эффективной ТЛТ сохраняются в определенной мере при своевременном, до 2 часов от начала острого ангинозного приступа, введении ингибиторов ККС и предотвращении РП.

1. Голиков А.П., Зверева Т.В. – Кардиология, 1992, № 4, с. 5-7.
2. Голиков А.П., Зингерман Л.С., Полумисков В.Ю. и др. – Кардиология, 1986, № 5, с. 12-17.
3. Марков В.А., Варваренко В.И., Кун В.И. – Кардиология, 1990, № 5, с. 20-23.
4. Староверов И.И., Гачиева И., Померанцев Б.В. и др. – Кардиология. 1990, № 2, с. 49-53.
5. GISSI-2/ Lancet, 1990, vol. 336, p. 65-75.
6. Korotkov A., Kistauri A. et al. XXIV World Congress of Internal Medicine. Kioto, 2002.
7. Korotkov A.A., Tabidze Z.Sh., Kistauri A.G., Chkhaidze M.V. In: 3^rd International congress on coronary artery disease. Lyon, France, October 2-5, 2000, p. 146.
8. Korotkov A., Kistauri A., Sagaradze D. et al. – J. of Coronary Artery Disease, 2003, vol. 5. No 1, p. 23.
9. Коротков А.А., Кипшидзе Н.Н., Чумбуридзе И.Т. и др. Авторское свидетельство №1183112, Бюллетень Госкомитета СССР по делам изобретений и открытий. № 37, 1985.
10. Коротков А.А., Марсагишвили Л.А., Бохуа М.Р. и др. Авторское свидетельство № 1045250, Бюллетень Госкомитета СССР по делам изобретений и открытий. № 36 , 1983.
11. Кипшидзе Н.Н., Коротков А.А., Марсагишвили Л.А. Авторское свидетельство № 1186213. Госкомитет СССР по делам изобретений и открытий. № 39 , 1985
12. Коротков А.А., Иремадзе И.И., Жоржолиани Т.Д. и др. – Кардиология, 1991, № 4, с. 59-62.
13. Коротков А.А. http://www.medlinks.ru/print.php?sid=29386 (28-05-2007).
14. Коротков А.А. http://www.medlinks.ru/print.php?sid=33376 (15-08-2008).
15. Коротков А.А., Тьавхелидзе Т.Д., Бохуа М.Р. с соавт. – Кардиология, 1984, № 3, 119-121.
16. Korotkov A.A., Kistauri A.G., Gibladze M.P. Security combination of reperfusion and reoxygenation damages due to the coronar recanalisation//The bulletin industry property of Georgia – 2005 - # 6 – p.9.
17. Андреенко Г.В., Суворов А.В., Бессолицина, Саргин К.Е. – Кардиология, 1977, 1977, № 2, с. 70-75.
18. Коротков А.А., Ткемаладзе Л.М., Карсанов Н.В. и др. Симпозиум «Консервативное и хирургическое лечение ишемической болезни сердца». Тбилиси, 28-29 июня, Тбилиси, 1982, с. 34-36.
19. Чазов Е.И., Смирнов В.Н., Суворова Л.А.и др. – Кардиология, 1981, № 8, с. 18-21.
20. Чазов Е.И., Голиков А.П. Кардиология, 1981, № 12, с. 10-14.
21. Коротков А.А., Бохуа М.Р., Григолашвили Т.Ш. – Кровообращение, 1980, № 4, с. 56-59.
22. Коротков А.А. http://www.medlinks.ru/print.php?sid=34621 (23-12-2008).
23. Korotkov A.A., Kistauri A.G., Korotkova A.A. et al. – Georgian Medical News, Тбилиси-New York, 2006, N 11, 54-62.

Существующая тенденция наиболее раннего использования тромболизиса в острейшей стадии инфаркта миокарда для предотвращения реперфузионных повреждений полностью себя не оправдала. Так появление, в пределах первых 2 часов острого заболевания, патологической активации калликреин-кининовой системы (ПАККС) и столь же раннее увеличение под ее влиянием проницаемости сосудистой стенки и реперфузионных повреждений (РП) стимулировали идею предварительной ранней инфузии ингибитора ККС контрикала в комбинации с гепарином (КГ). В эксперименте и клинике при раннем изолированном тромболизисе отмечается возникновение реперфузионных внутримиокардиальных геморрагий, что нередко осложняется значительной некротизацией остроишемизированного миокарда (ОИМ) и увеличением зубца Q ЭКГ. Тромболитическая терапия в условиях предварительной инфузии КГ сопровождается отсутствием экстравазатов, позитивной динамикой ЭКГ, подавлением ПАККС, уменьшением проницаемости сосудистой стенки и предотвращением РП, увеличением ретроградного коронарного кровотока и улучшением сократительной и гемодинамической функции сердца.

The practice of initiating early thrombolysis (T) in the acute stage of MI to prevent reperfusive damage (RD) did not prove to be completely effective. Early appearance of pathologic Kallikrein-Kinin system (KKS) activation (within the first 2 hrs of the acute condition) and increase in vessel wall permeability and reperfusive damage promoted by this pathologic condition stimulated the idea of utilizing preliminary infusion of KKS inhibitors – Contrycal in combination with Heparin (C/H). Both in experiment and in clinic, early isolated thrombolysis is associated with reperfusive intramyocardial hemorrhage with frequent significant necrotisation of the acutely ischemised myocardium and Q-wave increase on the ECG; while thrombolytic therapy with C/H infusion is accompanied with the absence of the extravasates; positive dynamics on the ECG caused by suppression of the pathologic activity of KKS; decreases in vessel wall permeability; prevention of reperfusive damage; increases in retrograde coronary blood flow and improvements in contractile and haemodynamic functions of the heart.

Поздравление Юбиляру.

Исполнилось 80 лет доктору медицинских наук, профессору Короткову Анатолию Александровичу, видному деятелю советской, российской и грузинской медицины, кристальной души человеку. Сложен и впечатлителен жизненный путь юбиляра. Уроженец г. Воронежа, встречает знаменательную дату своей биографии в Тбилиси, в Грузии, которой отдана более трети жизни. Родился Анатолий Александрович 11 сентября 1929 г., в семье служашего. После окончания в 1954 году Воронежского медицинского института успешно работал заведующим участковой больницей, районным хирургом, a затем начальником хирургического отделения межобластной больницы МВД в г. Воронеже, имея в активе операции на брюшной полости, включая спленектомию и резекции желудка.

1958-1961 годы – клиническая ординатура в Институте сердечно-сосудистой хирургии АМН СССР, с началом научных исследований, которые завершились успешной защитой кандидатской диссертации от института сердечно-сосудистой хирургии АМН СССР и НИИ клинической и зкспериментальной хирургии МЗ РФ. Значительную ценность в работе представляли исследования, позволившие выделить 2 типа вторичного инфундибулярного стеноза – функционального и фиксированного, как осложнения клапанного стеноза легочной артерии. Новая классификация позволяла уже до операции определить оптимальную хирургическую тактику обязательного устранения не только клапанного, но и инфундибулярного фиксированного стеноза или ограничения объема операции вальвулотомией при функциональном стенозе, что имело решающее значение при операциях в условиях гипотермии. А.А. Коротковым на основании данных катетеризации сердца была доказана неэффективность трансвентрикулярной вальвулотомии Брока, что было подчеркнуто в монографии В.И. Бураковского “Сухое сердце”. Один из выступающих оппонентов сожалел, что соискатель не имеет степени кандидата медицинских наук, так как искомая диссертация была достойна присуждения степени доктора медицинских наук.

О полноценности первого этапа научно-практических исследований юбиляра можно судить по некоторым фрагментам характеристики, данной А.А.Короткову выдающимся хирургом и ученым современности академиком Б.В.Петровским: «.....проявляет инициативу и изобретательность. Чувство нового – неотъемлемое качество А.А.Короткова. Он владеет практически всеми современными методами рентгеноконтрастных исследований сердца и сосудов. Трудолюбие и тщательность выполнения тематических заданий, поиск в исследованиях – таков стиль А.А.Короткова.». Эти черты характера Анатолий Александрович пронес через всю жизнь, углубив и обогатив их с годами.

В 1970 г., уже в должности старшего научного сотрудника Института кардиологии им. А.Л.Мясникова АМН СССР Анатолий Александрович успешно защищает докторскую диссертацию, в которой была выдвинута новая концепция патогенеза легочной гипертензии с предоставлением оригинальной схемы дефектов межжелудочковой перегородки (ДМЖП), локализованных на пути потока крови из левого желудочка или касательно к потоку. Это позволило по новому взглянуть на тактику ведения больных с синдромом Эйзенменгера. Автор доказал, что предотвращение синдрома Эйзенменгера и спасение пациентов с ДМЖП, расположенным касательно к потоку возможно лишь при проведении операции пластики дефекта межжелудочковой перегородки в грудном возрасте до возникновения венозно-артериального сброса. В серии экспериментальных исследований при изучении патогенеза легочной гипертензии использованием пружинного дилататора для раздражения механорецепторов левого предсердия вместо увеличения давления в легочной артерии (рефлекс Китаева) было отмечено повышение давления в левом желудочке и увеличение его соократительной и гемодинамической функций, свидетельствующих об отсутствии упомянутого рефлекса (Кардиология 1968, №11, 55-63. Опубликовано в порядке обсуждения). Один из оппонентов назвал проведенные эксперименты “изящными”.

Следующий этап научных исследований юбиляра начался уже в Тбилисском НИИ экспериментальной и клинической терапии МЗ Грузии в 1974 г. в должности руководителя отдела внутрисердечных и функциональных методов исследований, организованного на ассигнования ГК СССР по науке и технике. В соответствие с тематическими заданиями ГКНТ СССР и Грузии, изучение в эксперименте и клинике патофизиологических механизмов острой коронарной и сердечной недостаточности и разработка методов их дифференцированной терапии составили основное направление его научно-исследовательской и практической работы. Проводилась апробация новых препаратов, улучшающих метаболизм ишемизированного миокарда (инозин, рибоксин, оксифедрин, неотон), обеспечивающих гемодинамическую разгрузку (нитроглицерин) и снижение чрезмерно контрактильности миокарда (пропранолол), использование комбинации оксифедрина с пропранололом и рибоксина (в малых дозах) с допамином. В эксперименте и клинике показана важность учета механизмов развития патологического процесса при назначении патогенетически направленного лечения. Научные связи и кооперативные работы проводились с кафедрами терапии 1 Московской медицинской академией и Тбилиского государственного медицинского университета, НИИ сердечно-сосудистой хирургии АМН СССР, НИИ ОМПТУ (г. Таллин) и ВНИТИАФ (г. Ленинград).

Особый интерес представляли исследования при выполнении клинического фрагмента тематического задания ГКНТ СССР: «Функциональная активность диастолы и ее значение в обеспечении удовлетворительного наполнения сердца, сердечного выброса и сократимости миокарда», открывающие серьезные перспективы в разработке оптимальных патогенетически направленных способов лечения больных ИБС с сопутствующей артериальной гипертензией. Данный фрагмент работы А.А.Коротковым был успешно выполнен на базе ВКНЦ АМН СССР. Так, еще в 1976 году, по существу, впервые ставился вопрос о чрезвычайной опасности гипертрофии миокарда и необходимости ее регрессии. Эти больные с низким диастолическимм расслаблением имели меньший сердечный выброс, чем таковой при сердечной недостаточности. Об уровне проведенных исследований свидетельствует и факт приглашения А.А.Короткова Всесоюзным кардиологическим научным центром АМН СССР в качестве эксперта в разработке национального прогноза развития комплексной проблемы «сердечно-сосудистые заболевания до 2000 года». Наконец, на оригинальной модели реперфузии острой ишемии миокарда с предварительным ранним на догоспитальном этапе введением ингибитора калликреин-кининовой системы контрикала в комбинации с гепарином (КГ) А.А.Коротковым с сотрудниками была убедительно доказана возможность максимального сохранения структуры и функции остроишемизированного миокарда (ОИМ), улучшения ретроградного кровоснабжения инфарктной зоны и предотваращения реперфузионных повреждений (РП). КГ способны подавлять патологическую активацию калликреин-кининовой системы (ПАККС), активизировать капиллярное русло и улучшать ретроградный кровоток с уменьшением острой ишемии миокарда и ограничением перекисного окисления липидов, подавлять активность свертывающей системы с облегчением лизиса тромба. Последующие клинические исследования со сравнительной оценкой изолированного тромболизиса и тромболитической терапии на фоне КГ выявили очевидные преимущества последней. Эффективность метода подтверждена в ведущих клиниках Тбилиси, Москвы, Таллинна, Минска и Иркутска и оценена Госкомитетом СССР по делам изобретений и открытий выдачей 3 авторских свидетельств по тромболитической терапии (А.А.Коротков с соавт., 1985) и хирургической реваскуляризации в острейшей стадии инфаркта миокарда (А.А.Коротков с соавт., 1983, Н.Н.Кипшидзе с соавт., 1985). По мнению А. Короткова инфузия контрикала и гепарина, подавляющая ПАККС и уменьшающая проницаемость сосудистой стенки, является методом выбора в предотвращении РП и значительного улучшения качества лечения больных острым инфарктом миокарда при существующих способах восстановления кровоснабжения ОИМ. Ему же принадлежат 140 публикаций в ведущих советских и зарубежных изданиях. Под руководством А. Короткова и непосредственной консультативной помощи выполнено 7 кандидатских диссертаций. Интересные научные исследования, имеющие большое практическое значение, опубликованы в материалах Всемирных и Европейских конгрессов кардиологов и по внутренней медицине, состоявшихся в Москве (1982), Тбилиси (1982), Лионе (2001), Киото (2002), Флоренции (2003) и Гренаде (2004).

И сегодня, будучи на заслуженном отдыхе, А.А.Коротков продолжает заниматься научной деятельностью, активно сотрудничая с НИИ Терапии МЗ Грузии и кафедрами терапии Тбилисского государственного медицинского университета. Только за последние годы им опубликовано 10 актуальнейших статей по проблемам тромболитической терапии и коронарной ангиопластики больных острого инфаркта миокарда, доказывающих возможность проведения неосложненной реваскуляризации в условиях предварительного применения ингибиторов ККС. Выявленная способность ингибиторов ККС стимулировать капиллярное русло и улучшать ретроградный кровоток, уменьшать ишемию с блокированием перекисного окисления липидов (ПОЛ), инфузия эмоксинина или гистохрома на фоне КГ для ещё более эффективного подавления ПОЛ и предотвращения РП при последующем тромболизисе. Предложенный А.А.Коротковым, А.Г.Кистаури, М.П.Джибладзе способ реваскуляризации ОИМ и подавления ПОЛ зарегестрирован как изобретение с выдачей патента (Тбилиси, 2005). О популярности и востребованности работ юбиляра прямо свидетельствует статистика прочтений авторских статей – только на сайте “Med Links” их насчитывается более 15 000.

Дорогой Анатолий Александрович, сердечно поздравляем Вас с юбилеем, новых успехов, крепкого здоровья и достойной Вас продолжительной жизни.

Мераб Квиташвили
Директор Тбилисского национального центра терапии, канд. мед. наук

Вахтанг Чумбуридзе
Зам. директора по научной части центра, профессор

Александр Кистаури
Зав. кафедрой госпитальной терапии Тбилисского государственного университета, профессор