Возможности применения паклитаксела и топотекана в лечении диссеминированного рака яичников

А.Г. Блюменберг

Злокачественные новообразования яичников в силу их тяжелого клинического течения и высокой смертности являются одной из важнейших проблем здравоохранения практически всех стран мира. Заболеваемость раком яичников (РЯ) во многих странах имеет тенденцию к увеличению. В России этот показатель за период 1989–2000 гг. вырос на 7,2%. Высокая степень злокачественности опухоли, скрытое, бессимптомное развитие болезни, отсутствие четких представлений в этиопатогенезе опухоли, частое, до 96% случаев, рецидивирование обусловливают высокую смертность при РЯ. Огромным шагом вперед в конце 70–х годов стало применение комплексных соединений платины в комбинированном лечении таких больных. Данные препараты позволили увеличить не только непосредственную эффективность терапии до 75%, но и улучшили отдаленные результаты (медиана выживаемости – 24,4 месяца). По результатам нескольких крупных рандомизированных исследований, проведенных различными исследовательскими группами в Европе, США, Канаде, комбинация паклитаксел и цисплатин/карбоплатин прочно вошла в стандарты первой линии лечения больных РЯ [1,4]. Паклитаксел в дозе 175 мг/м2 (инфузия 3 часа) и цисплатин 70–80 мг/м2 или карбоплатин AUC 5–6 позволяют получить объективный эффект у 67–77% больных с медианой выживаемости 37,5 месяцев.

Независимыми факторами прогноза почти во всех исследованиях были названы: первоначальная распространенность опухоли, радикальность операции, возраст больных, степень морфологической дифференцировки опухоли [9,10,13].

За десятилетний опыт применения паклитаксела у больных РЯ уже получены ответы на очень многие вопросы. Так, исследования OV–10, GOG 111, GOG 132, GOG 158, Датская группа, Немецкая группа (AGO) показали, что лучшим стандартом для первой линии лечения больных РЯ является паклитаксел и карбоплатин. Однако данные протокола ICON–3, проведенного в 1995–1998 гг., показали, что схема САР и один карбоплатин в качестве первой линии не уступают по отдаленным результатам комбинированной терапии паклитаксел + карбоплатин, а при учете побочных эффектов даже предпочтительнее для больных РЯ с I–IIIа стадиями. Преимущество комбинированной химиотерапии паклитаксел + карбоплатин проявилось только в группе больных с неблагоприятным прогнозом, то есть с остаточной опухолью более 1 см. При детальном анализе результатов этого исследования были выявлены большие погрешности при включении больных в протокол.

Так, в группе больных РЯ, получавших комбинацию паклитаксел с карбоплатином, число пациенток с прогностически неблагоприятными факторами было значительно больше, чем в группе, где применялся только карбоплатин. Учитывая тот факт, что результаты проведенных исследований иногда противоречивы или не отвечают на вопросы, волнующие клиницистов, проводятся новые протоколы, преследующие конкретные узкие цели, например: GOG 157 и GOG175 должны показать роль паклитаксела при ранних стадиях РЯ (I–II ст.), у больных с высоким риском развития рецидива заболевания. Протоколы SWOG 97–01 и GOG 178, по предварительным данным, доложенным на заседании Научного гинекологического общества (SGO) в 2003 году, продемонстрировали положительную роль консолидирующей терапии паклитакселом в течение 12 месяцев.[15] Эти хорошо разработанные и качественно выполненные исследования показали 50%–ное уменьшение риска рецидива заболевания (медиана безрецидивного периода – 28 месяцев) для больных РЯ, получавших сначала стандартное лечение: операция + паклитаксел с карбоплатином – 6 курсов, а затем, если была достигнута полная ремиссия, продолжающих лечение паклитакселом 175 мг/м2 12 месяцев.

В группе больных, получивших только 3 курса консолидирующей терапии паклитакселом, медиана безрецидивного периода составила 21 месяц. По предварительному анализу, проведенному группами AGO и GINECO, доложенному на ECCO 12, роль нового агента топотекана с консолидирующей целью была также положительно оценена (правда, отмечена незначительная токсичность).[12,17] Так, рандомизированное исследование, включавшее 1308 больных РЯ с полной ремиссией после стандартной терапии паклитакселом и карбоплатином и с дополнительными 4 курсами топотекана 1,25 мг/м2 (1–5 дни – 30 минутные инфузии каждые 3 недели), показало, что медиана безрецидивного периода в группе с топотеканом составила 13 месяцев, а без консолидирующей терапии – 11 месяцев (p=0,13).

Топотекан применяется с 1996 г., как средство лечения больных с рецидивами РЯ. Разрешение Комитета по лекарственным препаратам – Food and Drug Administration (FDA) – в США основывалось на результатах одного сравнительного и 3 несравнительных клинических исследований. Большинство больных (по приведенным данным – более 70%) были платино–рефрактерными и менее 1/3 больных – платиночувствительные.
Большое сравнительное рандомизированное исследование по лечению в качестве второй линии топотеканом (112 больных) или паклитакселом (114 больных) показало одинаковую эффективность обоих препаратов – 20,5% (23/112) для топотекана и 14% (15/114) для паклитаксела [19]. Помимо расширения знаний при проведении III фазы клинических испытаний, в эксперименте был обнаружен терапевтический синергизм паклитаксела с гемцитабином, топотеканом, фторурацилом, цисплатином, циклофосфамидом, этопозидом, винкристином. Сочетание цисплатина и в/в топотекана в качестве первой линии химиотерапии у больных РЯ показало высокую эффективность (93% объективного эффекта, из них 46% – полного) и токсичность (72% нейтропении 3–4 степени, 37% больных не смогли закончить запланированное лечение) комбинации [18]. Указанные обстоятельства, высокая активность новых препаратов, а также попытка оптимизировать лечение у больных РЯ с неблагоприятными факторами прогноза послужили основанием для изучения новых комбинаций.

Исследование AGO–GINECO показало, что введение в схему эпирубицина повышает непосредственную эффективность лечения, но практически не влияет на выживаемость. Увеличение дозы эпирубицина до 75 мг/м2 в исследовании NSGO–EORTC–NCIC CTG продемонстрировало большее преимущество по непосредственной эффективности, но также не увеличило выживаемость.

Предварительные результаты протокола AGO–GINECO–NSGO показали как высокую эффективность, так и большую гематологическую токсичность 3–х компонентной схемы с гемцитабином. Исследования AGO–GINECO и NCIC–EORTC признаны перспективными, так как показали хорошие промежуточные результаты и приемлемую токсичность, то есть введение в первую линию лечения больных РЯ топотекана в виде консолидирующего агента или чередующегося с паклитакселом признано перспективным.

Целесообразность введения третьего препарата в стандартную схему изучается в III фазе протоколом GOG 182.

Набор больных РЯ для протокола GOG 182 продолжается и в 2004 году, так как планируется включить еще 4000 больных.

Пока данные этого исследования не будут опубликованы, у нас нет достаточных оснований для включения в первую линию химиотерапии РЯ третьего препарата. Данные нерандомизированных исследований по изучению новых комбинаций также являются интересными и значимыми.

Так, новая комбинация топотекана по 0,75–1 мг/м2 1–3 дни, паклитаксела 175 мг/м2 /3–х часовая инфузия в 3–й день, и карбоплатина AUC 5 в 3–й день продемонстрировала эффективность у 88,2% (ПР–23,5%) больных (оценено 17 пациенток). Основная лимитирующая токсичность этой схемы – гематологическая. Работа Engelholn S. с соавт. показала 100% эффективность комбинации: паклитаксел 175 мг/м2 в 5–й день, карбоплатин AUC 5 в 5–й день и пероральный топотекан 1,5 мг/м2 1–6 дни у 31 больной РЯ, получавших лечение в качестве первой линии терапии. Herben et al. и Bolis G. получили такую же эффективность при применении длительной инфузии топотекана: паклитаксел – 24 часа 110 мг/м2 1–й день, цисплатин 75 мг/м2 2–й день, топотекан 0,3 мг/м2 /день 120 час. (2–6 дни) + Г–КСФ.

Эффективность топотекана – ингибитора топоизомеразы I – в качестве 2–й линии лечения составляет, по данным различных авторов, 13–30%. Результаты сравнительного изучения эффективности топотекана и паклитаксела в качестве 2–й линии лечения продемонстрировали некоторое преимущество топотекана.

Демонстрация преимущества топотекана предполагает расширение возможностей препарата в ближайшем будущем. Комбинация цисплатин 50 мг/м2 1 день + топотекан 0,6 мг/м2 1–5 дни, каждые 4 недели, оказалась эффективной у 13,3% из 15 больных, резистентных к таксолу и цисплатину [8]. По данным A. Ajar [3], комбинация доцетаксел 80 мг/м2 1 день + топотекан 1 мг/м2 1–5 дни + G–CSF с 6–го дня оказалась эффективной у больных, резистентных к паклитакселу и цисплатину. По оценке 12 больных, получен 1 полный эффект (22+ месяца), 4 частичных эффекта (2+, 4, 6, 6+ месяцев) и 4 стабилизации.

По данным Mobus V. с соавт. [11], применение топотекана в дозе 1,5 мг/м2/день х 5 дней у 523 больных РЯ, прогрессирующих после стандартного лечения, удалось получить хороший эффект, который зависел от первоначальной чувствительности опухоли к первой линии химиотерапии и длительности безрецидивного периода. У больных, рефрактерных к первоначальному лечению, общий эффект был получен в 6,3% (полный – 0%),
стабилизация достигнута 35,4%; время без прогрессирования – 13,4 недель, медиана выживаемости – 45,2 недель. В группе больных с прогрессированием в интервале менее 6 месяцев общий эффект 12,1% (полный – 0%), стабилизация 30,3%, время до прогрессирования 15,1 недель, медиана выживаемости 45,3 недели. Наилучшие результаты получены в группе чувствительных к первоначальной химиотерапии больных, с прогрессирова- нием в интервале более 6 месяцев.

В этой группе общий эффект 37,1%, стабилизация 25,7%, время до прогрессирования 31,6 недель, медиана выживаемости 98,6 недель. Создание пероральной формы топотекана (режим 2,3 мг/м2/день 1–5 дни) позволило получить такую же, как при в/в форме, эффективность (21,4 и 21,5% соответственно) и уменьшить токсичность. Так, III–IV степень токсичности – ане- мия 1,4 и 2,8%, нейтропения 19,6 и 57,4% [14]. Накапливается опыт и внутрибрюшинного введения топотекана.

Длительность безрецидивного периода выделена независимым фактором прогноза многими авторами при назначении второй линии химиотерапии. Эти сводные данные представлены в таблице 4.
Топотекан может быть альтернативным средством при лечении больных рецидивами РЯ, а также может включаться в комбинации первой линии химиотерапии [2].

В отделении химиотерапии РОНЦ РАМН накапливается опыт применения топотекана в качестве второй линии химиотерапии у больных РЯ, ранее интенсивно леченных производными платины.
7 больных получили 17 курсов лечения топотеканом. Из 5 оцененных больных достигнута 1 полная ремиссия и у 3 больных наблюдалась длительная стабилизация. У всех больных отмечалось угнетение кроветворения разной степени, тошнота и рвота [1].

Литература

1. Горбунова В.А. Лекарственное лечение рака яичников: стандарты и перспективы. Современная онкология, т. 2, 2000, №4, с. 108–112.
2. Тюляндин С.А. Рак яичников: химиотерапия второй линии. Практическая онкология, 2000, №4, с. 32–37.
3. Aijaz A., Patel D., Puccio C., et al. A Pilot Trial of Docetaxel, Topotecan and Filgrastim (G–CSF) in Patients with Recurrent Epithelial Cancer of the Ovary and Peritoneum. Proc. ASCO, 2000, v. 19, 407a, ab.1612.
4. Colombo N. Randomised trial of paclitaxel in combination with platinum chemotherapy versus platinum–based chemotherapy in the treatment of relapsed ovarian cancer (ICON4/OVAR 2.2). Eur J Cancer Suppl. 2003;1(5):S101. Abstract 327.
5. Cure H, Battista C, Guastalla JP, et al. Phase III randomized trial of high–dose chemotherapy (HDC) and peripheral blood stem cell consolidation in patients (pts) with responsive low–burden advanced ovarian cancer (AOC): preliminary results of aь GINECO/FNCLCC/SFGM–TC study. Proc Am Soc Clin Oncol. 2001;20:204a. Abstract 815.
6. du Bois A, Weber B, Pfisterer J, et al. Epirubicin/paclitaxel/carboplatin (TEC) vs. paclitaxel/carboplatin (PC) in first–line treatment of ovarian cancer FIGO stages IIb–IV: interim results of an AGO–GINECO Intergroup phase III trial. Proc Am Soc Clin Oncol. 2001;20:202a. Abstract 805.
7. Gordon AN, Fleagle JT, Guthrie D, et al. Recurrent epithelial ovarian carcinoma: a randomized phase III study of pegylated liposomal doxorubicin versus topotecan. J Clin Oncol. 2001;19:3312–3322.
8. Ghamande S.A., Piver M.S. Role of salvage chemotherapy with topotecan and cisplatin in patients with paclitaxel and platinum–resistant recurrent ovarian or primary peritoneal cancer: A phase II pilot study. J. Surg. Oncol., 1999, 72:162–166.
9. Gore M., Clarke–Pearson D., Beckman R., et al. Topotecan in the treatment of first–relapse patients following platinum / paclitaxel therapy for advanced ovarian cancer: Results of a pooled analysis. Ann.of Oncol., sup.4, v.11, 2000, p.81, a.3620.
10. Gore M., Rustin G., Calvert H., et al. A multicentre randomised phase III study of topotecan administered intravenously or orally for advanced epithelial ovarian carcinoma. Proc. ASCO 1998, 17, ab. 1346.
11. Gore M, ten Bokkel Huinink W, Carmichael J, et al. Clinical evidence for topotecan–paclitaxel non—cross–resistance in ovarian cancer. J Clin Oncol. 2001;19:1893–1900.
12. Loibl S, Meier W, du Bois A, et al. Topotecan versus treosulfan in recurrent ovarian cancer after initial chemotherapy with platinum and paclitaxel: a prospective randomised phase III study of the AGO ovarian cancer study group. Eur J Cancer Suppl. 2003;1(5):S16. Abstract 39.
13. Kristensen G, Vergote I, Stuart G, et al. First line treatment of ovarian cancer FIGO stages IIB–IV with paclitaxel/epirubicin/carboplatin (TEC) vs. paclitaxel/carboplatin (TC): interim results of an NSGO–EORTC–NCIC CTG Gynaecological Cancer Intergroup phase III trial. Proc Am Soc Clin Oncol. 2002;21:202a. Abstract 805.
14. Kudelka AP, Tresukosol D, Edwards CL, et al. Phase II study of intravenous topotecan as a 5–day infusion for refractory epithelial ovarian carcinoma. J Clin Oncol. 1996;14:1552–1557.
15. Markman M, Liu PY, Wilczynski S, Monk BJ, Copeland L, Alberts D. Phase 3 randomized trial of 12 vs. 3 months of maintenance paclitaxel in patients with advanced ovarian cancer after complete response to platinum and paclitaxel–based chemotherapy: a Southwest Oncology Group and Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol. 2003;21:2460–2465.
16. Pujade–Lauraine E, Pfisterer J, Lortholary A, et al. Paclitaxel/carboplatin (TC) vs paclitaxel/carboplatin sequentially followed by topotecan (TC–Top) in first–line treatment of ovarian cancer FIGO IIB–IV: interim results of a Gynaecologic Intergroup phase III trial of the AGO ovarian cancer study group and GINECO. Eur J Cancer Suppl. 2003;1(5):S15. Abstract 36.
17. Pujade–Lauraine E, Paraiso D, Cure H, et al. Predicting the effectiveness of chemotherapy (Cx) in patients with recurrent ovarian cancer (ROC): a GINECO study. Proc Am Soc Clin Oncol. 2002;21:Abstract 829.
18. Speyer J, Hochster H, Wadler S, et al. Effective first line therapy of ovarian cancer with cisplatin and prologned topotecan infusion: a NYGOG/ECOG study. In: Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20–23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 1503.
19. ten Bokkel Huinink W, Gore M, Carmichael J, et al. Topotecan versus paclitaxel for the treatment of recurrent epithelial ovarian cancer. J Clin Oncol. 1997;15:2183–2193. Text

 Опубликовано с разрешения администрации  Русского Медицинского Журнала.