Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.
Место системных глюкокортикостероидов в терапии
бронхиальной астмы
А. Н. Цой, доктор медицинских наук, профессор
В. В. Архипов
ММА им. И. М. СеченоваЦентральным звеном в патогенезе бронхиальной астмы (БА) является
хроническое аллергическое воспаление нижних дыхательных путей [1]. Это
обстоятельство определяет выбор глюкокортикостероидов (ГКС) в качестве
основных и наиболее эффективных лекарственных средств (ЛС), применяемых для
базовой (ежедневной) терапии БА и лечения обострений этого заболевания [2].
ГКС в настоящее время рассматриваются как наиболее эффективные препараты
для базовой терапии БА. Согласно принятой в доказательной медицине [3] шкале
оценки, применение ГКС относится к рекомендациям высшего уровня (уровень
рекомендаций А). В большом числе исследований применение этих ЛС
сопровождалось значительным улучшением функции дыхания, ростом показателей
спирометрии, уменьшением выраженности симптомов бронхиальной астмы,
снижением бронхиальной гиперреактивности и улучшением качества жизни [4]
(уровень доказательности А). Таким образом, ГКС положительно воздействуют
практически на все проявления БА и должны постоянно применяться у всех
больных, за исключением пациентов с легким интермиттирующим течением
заболевания [2].
Широкое внедрение ГКС в практику лечения БА стало возможно лишь с
появлением форм, использующихся для ингаляций. Применение ингаляций ГКС
позволило, во-первых, усилить местные (по отношению к дыхательным путям)
эффекты кортикостероидной терапии, а во-вторых, уменьшить выраженность и
частоту нежелательных лекарственных реакций (НЛР), связанных с системным
действием этих препаратов.
Использование ГКС в виде ингаляций позволяет полностью избежать у больных
развития таких грозных осложнений ГКС-терапии, как язва верхних отделов
желудочно-кишечного тракта, стероидный диабет и гипертензия. С другой
стороны, при применении ГКС в форме ингаляций реже возникают такие НЛР, как
синдром Кушинга, вторичная надпочечниковая недостаточность, глаукома и т. д.
[4].
Вместе с тем при всех достоинствах этого метода ингаляционные ГКС в ряде
случаев оказываются недостаточно эффективными.
- У больных с обострением БА или очень тяжелым течением заболевания,
сопровождающимся значительным снижением бронхиальной проходимости,
применение ингаляционных ГКС неэффективно, так как выраженная
бронхообструкция существенно снижает поступление этих ЛС в средние и
нижние отделы дыхательных путей. Считается, что при бронхообструкции, при
которой величина пиковой скорости выдоха снижается до уровня менее 200
мл/с, применение ингаляционных ГКС малоэффективно [5].
- У ряда пациентов (пожилой возраст, заболевания протекающие с
нарушением памяти и интеллекта) при использовании ингаляторов возникают
значительные проблемы, которые часто оказывается невозможно устранить, что
в свою очередь не позволяет проводить полноценную ингаляционную терапию.
- При очень тяжелом течении астмы или наличии относительной
резистентности больного [5] к действию ГКС может отмечаться полная или
частичная неэффективность ингаляционных ГКС при их использовании в больших
дозах [6].
- Ингаляционные ГКС практически неэффективны у ряда больных, страдающих
особыми клиническими формами БА, например БА с лабильным течением1 [7].
Таким образом, вопрос о применении системных ГКС (ГКС для приема внутрь,
внутривенно или внутримышечно в виде препаратов пролонгированного действия -
депо-форм) остается достаточно актуальным, несмотря на высокий риск НЛР и
наличие менее «опасных» ингаляционных форм.
Выбор препарата для системного применения
Современные руководства по клинической практике [2] рекомендуют применять
для лечения БА средства, обеспечивающие сочетание высокой
противовоспалительной и минимальной минералокортикоидной активности. Из
таблицы видно, что в наибольшей степени этим требованиям отвечают такие ЛС,
как преднизолон и метилпреднизолон.
Фармакокинетика системных ГКС, применяемых для терапии БА
С точки зрения фармакокинетики эти ЛС отличает высокая (около 100%)
биодоступность при приеме внутрь. У преднизолона и метилпреднизолона
максимальная концентрация в крови отмечается уже через 0,5-1,5 ч после
приема. На скорость их всасывания может оказывать влияние одновременный
прием пищи - при этом скорость всасывания уменьшается, но биодоступность
остается на прежнем уровне. Эти ЛС быстро метаболизируются в печени (период
полувыведения составляет соответственно 60 и 200 мин) и выделяются с мочой в
виде конъюгатов серной и глюкуроновой кислот.
Вместе с тем благодаря высокой липофильности преднизолон и
метилпреднизолон активно распределяются в тканях организма, а период
полувыведения из тканей составляет у них 0,5-1,5 сут. [8].
Эффективность ГКС усиливается при одновременном назначении эритромицина
(замедляет метаболизм глюкокортикоидов в печени), салицилатов (увеличение не
связанной с белками фракции глюкокортикоидов), эстрогенов. Индукторы
микросомальных ферментов печени - фенобарбитал, фенитоин, рифампицин -
снижают эффективность этих ЛС.
ГКС ослабляют действие антикоагулянтов, антидиабетических и
антигипертензивных препаратов и усиливают действие теофиллина,
симпатомиметиков, иммуносупрессоров, нестероидных противовоспалительных
средств.
Важным для терапии БА является взаимодействие ГКС с
b2-адреностимуляторами. При систематическом приеме стимуляторов
b2-адренорецепторов достаточно быстро развивается толерантность к их
бронхолитическому действию (происходит снижение чувствительности рецепторов
- десенситизация и уменьшение их числа - down-регуляция) [10]. ГКС способны
увеличивать число b-адренорецепторов, повышая их транскрипцию, и
препятствуют развитию десенситизации и down-регуляции [11, 12].
Фармакодинамика и НЛР системных ГКС, применяемых для терапии БА
По своим фармакодинамическим особенностям преднизолон и метилпреднизолон
практически не отличаются друг от друга. Оба препарата обладают выраженным
противовоспалительным действием (преимущественно при аллергической и
иммунной формах воспалительного процесса), подавляют синтез простагландинов,
лейкотриенов и цитокинов, вызывают уменьшение проницаемости капилляров,
снижают хемотаксис иммунокомпетентных клеток и подавляют активность
фибробластов, Т-лимфоцитов, макрофагов и эозинофилов [8, 9].
С другой стороны, применение этих ЛС приводит к задержке в организме
натрия и воды (благодаря увеличению реабсорбции в дистальных почечных
канальцах) и увеличению массы тела.
Уменьшение под воздействием ГКС всасывания кальция с пищей, снижение его
накопления в костной ткани и усиленная экскреция кальция с мочой создают
предпосылки для развития другой НЛР ГКС - остеопороза. При длительном
применении преднизолона и метилпреднизолона отмечается развитие синдрома
Кушинга, стероидного диабета, стимуляция катаболических процессов в коже,
костной ткани и мышцах (вплоть до развития мышечной дистрофии и поражений
кожных покровов). Эти препараты могут вызывать повышение уровня
артериального давления (стероидная гипертензия), лимфоцитопению,
моноцитопению и эозинопению.
Длительное применение системных ГКС (особенно в сочетании с хронической
гипоксией) вызывает образование стероидных язв желудка и повышает риск
кровотечения из верхних отделов ЖКТ.
Одним из самых неприятных последствий длительного использования ГКС
является развитие вторичной надпочечниковой недостаточности при отмене ГКС.
Риск возникновения вторичной надпочечниковой недостаточности существенно
повышается:
- при использовании доз > 2,5-5 мг/сут. (в пересчете на преднизолон2);
- при продолжительности лечения > 10-14 дней;
- при приеме препаратов в вечерние часы.
Особенности фармакодинамики системных ГКС у больных БА
При приеме 40 мг преднизолона внутрь препарат начинает действовать
(показатель, оцениваемый у больных БА по величине прироста объема
форсированного выдоха за 1-ю секунду - ОФВ1) уже через 3 ч после приема
препарата [13,14,15]. Максимальный эффект (по влиянию на бронхиальную
проходимость) отмечается через 9 ч после приема препарата и сохраняется даже
спустя 24 ч после однократного приема. Уровень ОФВ1 достигает исходной
величины через 36 ч [13,14,15]. Эти данные относятся к больным БА в стабильном
состоянии. Метаанализ применения ГКС у больных с тяжелым (уровень ОФВ1 <50% от
должной величины) обострением БА показал, что значимое увеличение ОФВ1 у
больных с обострением наблюдается не ранее чем через 12-24 ч после начала
лечения3 [16].
При многократном назначении ГКС внутрь у пациентов со стабильным течением
БА (преднизолон по 20 мг в день в течение 3 недель) в первую неделю лечения у
70% больных наблюдалось улучшение бронхиальной проходимости (прирост уровня
ОФВ1 >10% от исходного). При этом максимальный ответ на лечение преднизолоном
был отмечен уже спустя 5,1 сут. [17].
В целом эффективность системных ГКС у больных БА носит дозозависимый
характер и повышается при постоянном приеме этих ЛС по сравнению с
альтернирующим [16]. Эффективность системных ГКС при купировании обострений БА
(оценивается по числу больных, которые благодаря использованию системных ГКС
избежали госпитализации в стационар) значительно выше, если они применяются в
течение первого часа после появления симптомов обострения [2].
ПРИМЕНЕНИЕ СИСТЕМНЫХ ГКС НА ПРАКТИКЕ С ТОЧКИ ЗРЕНИЯ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ
МЕДИЦИНЫ
С точки зрения доказательной медицины для назначения системных ГКС можно
выделить несколько показаний [2].
Терапия обострения БА
Согласно глобальной стратегии по бронхиальной астме, системные ГКС должны
применяться при всех обострениях БА4 (уровень рекомендаций A), кроме самых
легких, особенно в тех случаях, когда [2]:
- после первого введения b2-агонистов не отмечается длительного улучшения
состояния больного;
- обострение БА развилось несмотря на то, что больной уже принимает ГКС
внутрь;
- предшествующие обострения требовали приема системных ГКС;
- необходимо увеличение доз ингаляционных ГКС при обострениях БА (уровень
рекомендаций D).
- Подобного мнения придерживаются эксперты Британского торакального
общества, которое также выработало свои критерии назначения системных ГКС
при обострениях астмы (уровень рекомендаций D) [20]:
- ухудшение состояния и усиление симптомов "день ото дня";
- падение пиковой скорости выдоха ниже 60% от индивидуального лучшего
показателя;
- нарушение сна из-за симптомов БА;
- постоянное наличие симптомов астмы в утренние часы (до полудня);
- уменьшение ответа на ингаляционные бронхолитические средства;
- появление/увеличение потребности в ингаляциях бронхолитических средств.
Исходя из этих рекомендаций для купирования обострений ГКС следует
принимать перорально, так как назначение этих ЛС внутривенно не обеспечивает
дополнительных преимуществ. Внутривенно ГКС должны применяться только у тех
больных, которые по ряду причин не могут принимать таблетированные ЛС (уровень
рекомендаций А).
Лучшие результаты отмечаются при назначении ГКС в течение первого часа
после появления симптомов обострения (уровень рекомендаций В) [2].
Лечение обострения начинают с применения преднизолона внутрь в дозах от 60
до 80 мг или гидрокортизона - от 300 до 400 мг в день. Эти дозы являются
адекватными для большинства госпитализированных пациентов (уровень
рекомендаций В) [2].
Продолжать терапию ГКС следует в течение 10–14 дней у взрослых и 3-5 дней у
детей (уровень рекомендаций D), хотя в ряде случаев, например при длительном
сохранении симптомов обострения, курс лечения может быть продлен до трех
недель (уровень рекомендаций С) [18].
Доказательств преимуществ постепенного снижения доз пероральных ГКС не
существует (уровень рекомендаций B) [19], поэтому отмену ГКС следует проводить
одномоментно. Разумеется, в этом случае больной должен заранее (за несколько
дней до отмены преднизолона) начать прием ингаляционных ГКС.
Постепенное снижение дозы показано в тех случаях, когда больной принимал
системные ГКС более 2-3 недель. В этом случае дозу уменьшают постепенно (в
течение нескольких недель). Аналогичная ситуация может возникнуть и в том
случае, когда больному не были заблаговременно назначены ингаляционные ГКС,
так как нельзя отменять прием ГКС внутрь до присоединения к терапии
ингаляционных ГКС.
Обычно после выписки из стационара пациенты продолжают прием системных ГКС
(30-60 мг/сут.), по крайней мере, в течение 7-10 дней5 (уровень рекомендаций
А) [19], особенно если в условиях стационара не были назначены ингаляционные ГКС.
Тяжелое течение БА
Больные с очень тяжелым течением БА, у которых симптомы заболевания
сохраняются несмотря на применение максимальных доз ингаляционных ГКС,
являются кандидатами для терапии системными ГКС. При этом назначению ГКС
внутрь должно предшествовать применение всех имеющихся в распоряжении врача
дополнительных средств для контроля за течением БА (пролонгированные
b2-агонисты, пролонгированные теофиллины и т. д.) (уровень рекомендаций А)
[2]. Больные, требующие постоянного приема ГКС внутрь, должны наряду с этим
получать ингаляционные ГКС (уровень рекомендаций А) [2], для того чтобы
уровень поддерживающей дозы был минимальным. Для длительной терапии
пероральными ГКС прием препаратов следует назначать однократно утром каждый
день или через день [2].
«Трудная» астма
«Трудная» астма - термин, который ввел в медицинский обиход Barnes
в середине 90-х годов [6]. Это понятие объединяет несколько форм бронхиальной
астмы, представляющих особые трудности для терапии: лабильная астма (см.
выше), БА, связанная с менструальным циклом, ГКС-резистентная астма, БА у
больных с гиперчувствительностью к грибковым и профессиональным аллергенам и
т. д. Отличительной чертой большинства форм «трудной» астмы является
необходимость ежедневного приема ГКС внутрь (в ряде случаев в высоких дозах).
Применение ГКС внутрь требует постоянного контроля со стороны врача за
безопасностью лечения и коррекции неизбежных осложнений. Больной должен быть
информирован о возможных НЛР, а также использовать простейшие правила их
профилактики (например, прием препарата только в утренние часы).
Наиболее актуальными в этом плане представляются следующие меры:
- тщательный сбор и анализ жалоб, связанных с верхними отделами ЖКТ, при
подозрении на развитие стероидной язвы - проведение ЭГДС; профилактическое
назначение противоязвенных средств у больных с заболеваниями желудка в
анамнезе (ранитидин или омепрозол по 1 таблетке на ночь);
- контроль уровня АД и его медикаментозная коррекция;
- регулярное исследование уровня сахара крови;
- регулярное обследование у окулиста;
- ежегодное проведение денситометрии6, профилактическое назначение
препаратов кальция, витамина D3;
- исследования, направленные на выявление грибковых инвазий и туберкулеза.
У больных герпесом, а также у лиц, контактировавших с больными ветряной
оспой, применение ГКС необходимо немедленно прекратить.
Заключение
Системные ГКС продолжают занимать важное место в терапии БА благодаря своей
высокой эффективности, однако их применение неизбежно сопровождается развитием
НЛР. Цель врача - правильно определить показания к использованию системных ГКС,
максимально уменьшить объем их использования за счет комбинирования с
ингаляционными ГКС и другими ЛС (пролонгированные b2-агонисты,
пролонгированные теофиллины и т. д.) или применения альтернирующих курсов
лечения.
С другой стороны, не следует пренебрегать назначением коротких (и
относительно безопасных) курсов ГКС у больных с обострением БА или оттягивать
их назначение до последнего. Применение ГКС внутрь представляет собой
общепризнанную терапевтическую тактику лечения БА и служит в первую очередь
интересам самого больного.
Однако во всех случаях применения ГКС необходим целенаправленный контроль и
последующая коррекция неизбежно возникающих НЛР.
Литература
-
Barnes P. J., Chung K. F., Page C. P. Inflammatory Mediators of
Asthma: An Update // PHARM. REV. 1998. Vol. 50. № 4. 515-596.
- NHLBI/WHO Workshop Report: Global Strategy for Asthma Management and
Prevention // NIH Publication. № 02-3659. February 2002. P. 1-177 (рус.
перевод М.: Атмосфера, 2002).
- Доказательная медицина // Клиническая фармакология. 1999. 6. с. 3-9.
-
Barnes P. J., Pedersen S., Busse W. W. Efficacy and safety of
inhaled corticosteroids // Am. J. Respi. Crit. Care Med. 1998. 157. s 51-s
53.
- Lipworth B. J. Treatment of acute asthma // Lancet. 1997. 350 (suppl. II).
P. 18-23.
- Barnes P. J., Woolcock A .J. Difficult asthma // Eur. Respir. J. 1998.
12: 1209-1218.
- Ayres J. G. Classification and management of brittle asthma // Br. J.
Hosp. Med. 1997. 57: 387-389.
- Mosby's Drug Consult. Mosby's GenRx(r), 2002, 12th ed. Версия для
Internet. Web site: www.mdconsult.com
- Barnes P. J., Chung K. F., Page C. P. Inflammatory Mediators of Asthma:
An Update // PHARM. REV. 1998. Vol. 50. №. 4. 515-596.
- Barnes P. J. Effects of b2-agonists and steroids on b2-adrenoreceptor //
Eur. Respir. Rev. 1998. 8: 55; 210-215.
-
Kia Soong Tan, McFarlane L. C., Lipworth B. J. Concomitant
Administration of Low-Dose Prednisolone Protects Against In Vivo
beta2-Adrenoceptor Subsensitivity Induced by Regular Formoterol. Chest 1998;
Vol. 113: № 1; 34-41.
-
Mak J. C. W., Nishikawa M., Barnes P. J. Glucocorticosteroids
increase b2-adrenergic receptor transcription in human lung // Am. J.
Physiol. 1995. 268: L41-46.
- Ellul-Micallef R., Borthwick R. C., McHardy G. J. R. The time course of
response to prednisolone in chronic bronchial asthma // Clinical Science and
Molecular Medicine Clin. Sci. Mod. Med. 1974. 47 105-117.
- Ellul-Micallef R., Borthwick R. C., McHardy G. J.R. The effect of oral
prednisolone on gas exchange in chronic bronchial asthma // Br. J. Clin.
Pharmacol. 1980. 9: 479-482.
- Ellul-Micallef R., Johansson S. A. Acute dose response studies in
bronchial asthma with a new corticosteroid, budesonide // Br. J. Clin.
Pharmacol. 1983. 15: 419-422.
- Rodrigo G, Rodrigo C. Corticosteroids in the emergency department
therapy of acute adult asthma // Chest. 1999. 116: 285-295.
- Webb J., Clark T. J. H., Chilvers C. Time course of response to
prednisolone in chronic airflow obstruction. Thorax. 1981. 36: 18-21.
- Lin R. Y., Persola G. R., Westfal R. E. Early Parenteral Corticosteroid
Administration in Acute Asthma // American Journal of Emergency Medicine.
Volume 15. № 7. November 1997. P. 621-625.
- Canаdian asthma consensus report, 1999 // CMAJ. 1999; 161 [suppl 11 ].
- The British Guidelines on Asthma Management: 1995 review and position
statement. Thorax, 1997; 52 (suppl I): 1-21.
1 Бронхиальная астма с лабильным течением (brittle
asthma) представляет собой одну из разновидностей БА с тяжелым рефрактерным
течением, которая в популяции больных встречается с частотой 0,05%.
Отличительной чертой этой формы БА является высокая лабильность величины
пиковой скорости выдоха и клиническая неэффективность ингаляционных ГКС в
высоких (беклометазон в суточной дозе >1,5 мг/сут.) дозах.
2 Преднизолон в дозе 5 мг по своей ГКС-активности
эквивалентен 4 мг метилпреднизолона.
3 При этом трудно дефференцировать прирост ОФВ1
вследствие противовоспалительного действия ГКС от увеличения ОФВ1 под влиянием
бронхолитиков, которые получали все больные с тяжелым обострением БА.
4 Под обострением БА понимают:
– обращение за скорой медицинской помощью и/или госпитализацию в стационар в
связи с ухудшением течения БА;
– необходимость в приеме ГКС внутрь;
– значительное (>2 раз) увеличение потребности в ингаляциях b2-агонистов по
сравнению с исходным периодом на протяжении двух или более дней подряд;
– снижение уровня пиковой скорости выдоха или объема форсированного выдоха за
1-ю секунду <50% от должного значения.
5 Pекомендация западных специалистов, где, как
правило, продолжительность госпитализации невелика.
6 Особенно важно контролировать показатели
минерального обмена костной ткани у женщин менопаузального возраста, у лиц с
неблагоприятной наследственностью, у больных с переломами конечностей в
анамнезе и т. д.
Статья опубликована в журнале
Лечащий Врач
Если вы заметили орфографическую, стилистическую или другую ошибку на этой странице, просто выделите ошибку мышью и нажмите Ctrl+Enter. Выделенный текст будет немедленно отослан редактору
|
|
|