Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.
Эффективность и безопасность применения конвульсофина (вальпроат кальция)
в неврологической практике
Н. Н. Яхно, доктор медицинских наук, профессор, чл.-кор. РАМН
З. В. Черняк, кандидат медицинских наук
ММА им. И. М. Сеченова
Эпилепсия - это одно из наиболее распространенных заболеваний нервной
системы, отмечающееся многообразием клинических проявлений, различным
течением и прогнозом. Эпидемиологические исследования свидетельствуют о
высоком уровне заболеваемости во всех возрастных группах, особенно у детей и
пожилых. Во взрослой популяции регистрируются 40-70 случаев на 100 тыс.
человек [9], с преобладанием фокальных, или парциальных, эпилепсий, причем с
возрастом отмечается неуклонный рост их распространенности, преимущественно
за счет симптоматических форм. Развитие в последнее время нового
научно-практического направления - эпилептологии - способствовало
значительному прогрессу в изучении патогенеза эпилепсии, совершенствовании
методов диагностики, лечения и реабилитации [1].
Проблема лечения эпилепсии продолжает оставаться наиболее актуальной,
поскольку рациональная медикаментозная терапия позволяет в 70–80% случаев
достичь ремиссии заболевания и улучшить качество жизни пациентов. С
появлением в последние годы антиконвульсантов «нового поколения»
терапевтические возможности значительно расширились, вместе с тем, базовыми
противоэпилептическими препаратами по-прежнему остаются карбамазепин и
вальпроаты. Вальпроаты успешно применяются для лечения эпилепсии на
протяжении уже более 20 лет. Их несомненным достоинством является широкий
терапевтический спектр действия. Традиционно вальпроаты - препараты первого
ряда в терапии генерализованных форм эпилепсии, кроме того, они также
показали эффективность и при парциальных эпилепсиях. Исходя из этого,
большинство западных специалистов используют вальпроаты при всех формах
эпилепсий как препарат первого выбора [3]. В отличие от другого базового
противоэпилептического средства - карбамазепина (финлепсина), вальпроаты не
вызывают парадоксального учащения приступов и могут применяться при абсансах
и миоклонических припадках. Полагают, что механизм действия вальпроатов
связан с увеличением содержания в головном мозге тормозного нейромедиатора
гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) путем ингибирования фермента
ГАМК-трансферазы, метаболизирующего ГАМК.
В России в последнее время специалисты все чаще отмечают высокую
эффективность кальциевой соли вальпроевой кислоты - конвульсофина. По данным
ряда авторов [2,5], конвульсофин по своей эффективности не только не
уступает другим вальпроатам, но даже превосходит их.
Конвульсофин был синтезирован в 1973 г. фармацевтической фирмой AWD
(Германия). Одна таблетка конвульсофина содержит 300 мг кальциевой соли
вальпроевой кислоты. Быстрое и хорошее всасывание препарата позволяет
достичь терапевтически действующей концентрации в крови через 3-4 ч после
приема, а стабильной концентрации в плазме крови - уже спустя трое суток от
начала лечения. Большая часть препарата (90%) связывается с белками плазмы
крови, при этом его терапевтическая концентрация в плазме крови составляет
от 50 до 100 мкг/мл с колебаниями до 40%. Период полувыведения конвульсофина
в среднем около 7-8 ч, что определяет необходимость трехкратного приема
препарата. Как и другие вальпроаты, конвульсофин метаболизируется в почках и
печени, не вызывая активации ее ферментативной системы. Конвульсофин
рекомендован как препарат выбора при монотерапии генерализованных припадков
(абсансов, миоклонических, тонико-клонических), при терапии фокальных и
вторично-генерализованных припадков у взрослых и детей (см. таблицу 1), а
также как резервный препарат при комбинированной терапии симптоматической
парциальной эпилепсии [3].
Таблица 1. Терапевтическая эффективность конвульсофина.
С целью оценки эффективности и безопасности применения конвульсофина для
лечения идиопатической и криптогенной форм эпилепсии нами обследованы 44
пациента в возрасте от 8 до 58 лет (средний возраст 25 лет), из них семь
детей и 37 взрослых пациентов. В исследование были включены 33 женщины и 11
мужчин. Генерализованная форма эпилепсии диагностирована у 14 пациентов,
парциальная - у 30 человек. Распределение пациентов по формам
генерализованной эпилепсии было следующим: идиопатическая эпилепсия с
большими судорожными припадками - семь больных, детская абсанс-эпилепсия -
двое, юношеская абсанс-эпилепсия - трое, и юношеская миоклоническая
эпилепсия - двое. В группе парциальных форм эпилепсии преобладала височная -
19, в меньшем числе наблюдений отмечены лобная - девять и затылочная - две.
По частоте приступов доминировали вторично-генерализованные - 17 больных;
сложные и простые парциальные припадки отмечались в 13 и 10 случаях
соответственно. У 10 пациентов наблюдалось сочетание нескольких типов
фокальных припадков. Средняя длительность заболевания в группе
генерализованных эпилепсий составляла 3,4 года, что достоверно ниже (р<0,05),
чем в группе парциальных эпилепсий (9,8 лет). Частота приступов в группе
генерализованных эпилепсий варьировала от нескольких раз в сутки (абсансы)
до нескольких раз в год (генерализованные тонико-клонические припадки). В
группе парциальных эпилепсий частота приступов составляла от нескольких раз
в неделю (простые парциальные припадки) до нескольких раз в год (вторично-генерализованные
припадки). В неврологическом статусе у большинства пациентов (29) патологии
не выявлено, у остальных 15 отмечалась неврологическая микросимптоматика в
виде рефлекторного пирамидного синдрома, диффузной мышечной гипотонии,
симптома Хвостека. Большая часть этих больных страдали парциальными формами
эпилепсии. Все вошедшие в исследование пациенты не имели убедительных
когнитивных нарушений и были социально адаптированы. Для исключения
симптоматического характера припадков, всем пациентам до начала исследования
проводилась магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга. По
результатам нашего исследования, очаговых изменений в головном мозге больных
как генерализованной, так и парциальной формами эпилепсии выявлено не было.
У восьми взрослых пациентов с парциальными формами эпилепсии на МРТ
определялась внутренняя гидроцефалия, признаки атрофии коры полушарий мозга
преимущественно височных и лобных отделов. Полученные МР-изменения не
коррелировали с возрастом пациентов, дебютом, продолжительностью и тяжестью
течения заболевания.
До назначения конвульсофина 24 пациента противосудорожную терапию не
получали, и конвульсофин применялся у них в качестве стартовой терапии.
Остальным 20 больным конвульсофином заменяли другие недостаточно эффективные
у этих пациентов противосудорожные препараты (фенобарбитал - 3, карбамазепин
- 7, вальпроат Na - 10). Конвульсофин использовался в качестве монотерапии.
В среднем, стартовая доза препарата составляла 5–10 мг/кг/сут с постепенным
увеличением до средней терапевтической дозы (от 750 до 2100 мг/сут), что
соответствовало 15-20 мг/кг/сут для взрослых пациентов и 25-30 мг/кг/сут у
детей. Суточную дозу распределяли на три приема. Для более точной оценки
эффективности проводимой терапии пациенты вели дневник приступов, в котором
фиксировали частоту и время возникновения пароксизмальных расстройств.
Анализ эффективности лечения проводился по следующим критериям: полное
купирование припадков, значительное улучшение (уменьшение их частоты более чем
на 50%), незначительное улучшение (уменьшение частоты менее чем на 50%) и
отсутствие эффекта. Под влиянием конвульсофина в группе генерализованных
эпилепсий припадки полностью купировались у 10 больных и сократились более чем
на 50% у четырех больных. Терапевтический контроль в первую очередь велся за
абсансами и миоклоническими припадками, существенный эффект отмечен и при
генерализованных тонико-клонических припадках. Наши данные соответствуют
результатам предыдущих исследований, касающихся эффективности конвульсофина
при генерализованных формах эпилепсии. По данным Л. В. Калининой и С. В. Пилия
[4], лучшие результаты при терапии конвульсофином идиопатических форм
эпилепсии у детей и подростков получены при детской абсанс-эпилепсии и
юношеской миоклонической эпилепсии. Несколько меньший эффект отмечен при
юношеской абсанс-эпилепсии. Конвульсофин был эффективен и у больных с
парциальными формами эпилепсии: ремиссии удалось достичь в семи случаях,
значительного улучшения в 14, незначительное улучшение наступило в шести
случаях. Более выраженный терапевтический эффект конвульсофина отмечен при
вторично-генерализованных и простых парциальных приступах. Терапевтический
эффект отсутствовал у троих больных с комплексными парциальными припадками.
Незначительный (менее 50%) эффект и отсутствие «ответа» на терапию наблюдались
у пациентов с височной и лобной формами эпилепсии и длительным анамнезом
заболевания. В целом, большая эффективность терапии отмечена у пациентов с
меньшей продолжительностью заболевания, что подтверждает положение о
необходимости своевременной адекватной терапии эпилепсии.
Электроэнцефалографическое исследование (ЭЭГ) проводилось всем больным до
начала лечения и в дальнейшем при оценке эффективности проводимой терапии. При
отсутствии в рутинной ЭЭГ эпилептиформной активности и недостаточной
определенности характера приступов дополнительно проводился
видеоЭЭГ-мониторинг (в том числе после депривации сна), что позволило не
только детерминировать особенности приступов, но и выявлять субклиническую
эпилептиформную активность на ЭЭГ. У 36 больных до начала терапии
регистрировалась эпилептиформная активность: очаговая - у 24 пациентов из 30
человек с парциальными эпилепсиями, диффузная - у 12 из 14 больных с
генерализованной формой эпилепсии. У остальных восьми пациентов выявлялись
неспецифические изменения электрической активности мозга (6) либо изменения
отсутствовали (2). Через три месяца от начала терапии положительная динамика в
виде исчезновения генерализованной и очаговой эпилептиформной активности на
ЭЭГ отмечалась у большинства пациентов. Очаговая эпилептиформная активность
продолжала сохраняться на фоне терапии конвульсофином у пяти пациентов с
парциальной височной эпилепсией, что коррелировало с незначительным
клиническим эффектом.
В результате исследования выявлена хорошая переносимость препарата. Во всех
наших наблюдениях применение конвульсофина сопровождалось минимальными
побочными эффектами: увеличением веса (10), дисменореей (3), диспептическими
расстройствами (3), появлением тремора рук (2), алопецией (1). При появлении
побочных эффектов или недостаточной эффективности лечения проводился
мониторинг препарата в крови (на системе ТДХ с помощью
флуоресцентно-поляризационного иммуноанализа), что позволило корректировать
дозу конвульсофина в процессе дальнейшей терапии. Побочные эффекты со стороны
желудочно-кишечного тракта (тошнота, изжога) возникали в первые два месяца от
начала терапии и затем купировались самостоятельно. Применение конвульсофина
сопровождалось повышением аппетита у большинства пациентов и соответствовало
достоверному увеличению веса у 10 больных в первые месяцы от начала терапии.
При этом пациенты не рассматривали незначительное увеличение веса как
отрицательный побочный эффект и часто вообще не обращали на это внимание.
Исходя из терапевтической эффективности конвульсофина, при появлении
минимальных побочных эффектов лечение не прерывалось. Учитывая, что в числе
побочных эффектов вальпроатов (и соответственно конвульсофина) отмечены
лейкопения, тромбоцитопения, угнетение агрегации тромбоцитов, поражение
печени, с целью их своевременной диагностики мы проводили мониторинг общего
анализа крови, коагулограммы, биохимических показателей (АСТ, АЛТ, креатинина,
общего билирубина) до начала терапии и спустя три, шесть, девять месяцев от
начала лечения. Временная субклиническая тромбоцитопения (до 140 тыс.
тромбоцитов) была выявлена у двоих пациентов, при этом показатели
нормализовались самостоятельно, без снижения дозы. Другие лабораторные
показатели были в пределах нормы. Ни в одном случае не отмечалось тяжелых и
угрожающих жизни ПЭ.
При переходе с приема депакина на конвульсофин в равноценных дозах ни у
одного больного не отмечалось учащение припадков или появление новых побочных
эффектов. Напротив, уменьшение частоты припадков было зафиксировано у шести из
десяти пациентов, ранее получавших депакин. Таким образом, конвульсофин по
своей терапевтической эффективности при лечении как генерализованных, так и
парциальных приступов не уступает депакину, что согласуется с данными
предыдущих исследований. Ряд работ по сравнительной эффективности кальциевой и
натриевой соли вальпроевой кислоты показали преимущество конвульсофина при
различных формах как генерализованной, так и локализационно-обусловленной форм
эпилепсии [5, 6]. По данным С. А. Громова соавт. [2], конвульсофин по своим
терапевтическим свойствам опережал другие вальпроаты в купировании
миоклонических приступов и типичных абсансов. Большую эффективность
конвульсофина объясняют различиями фармакокинетики этого противосудорожного
средства. Оба препарата являются производными вальпроевой кислоты, однако, как
было доказано W. Siegmund [7], конвульсофин всасывается быстрее и с меньшим
стандартным отклонением: Тмакс конвульсофина составляет от 0,63 до 3,7 ч,
депакина - 1,4-18,9 ч. Кривая всасывания с достижением максимальной
концентрации в плазме кальциевой соли вальпроевой кислоты имеет более низкое
плато: Смакс 53,8 +/- 10,3 г/мл против Смакс 57,1 +/- 13,8 для натриевой соли.
В связи с незначительным стандартным отклонением параметров Тмакс и Смакс
терапевтическая безопасность конвульсофина выше. Необходимо также подчеркнуть
фармакоэкономический аспект терапии: при среднесуточной дозе 1000 мг стоимость
лечения конвульсофином составляет 11 долларов в месяц, депакином - от 17 до 27
долларов в месяц (в зависимости от формы препарата) [8].
На основании полученных данных можно сделать заключение, что конвульсофин
является эффективным и безопасным препаратом для лечения как генерализованных,
так и парциальных форм эпилепсии у взрослых и детей.
Литература
- Бурд Г. С. Международная классификация эпилепсии и основные направления
ее лечения//Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. - 1995. - №
3. - Т. 95. - С. 4-12.
- Громов С. А., Харитонов Р. А., Шустин В. А., Смирнов Д. П., Зайцев Д. Б.
Конвульсофин в терапии эпилепсии//Сб. докладов симпозиума "Нейропсихотропные
препараты", 22-23 ноября 1994 г. - М.
- Зенков Л. Р. Лечение эпилепсии. - М., 2001. - С. 57-61.
- Калинина Л. В., Пилия С. В. Конвульсофин (вальпроат кальция) в лечении
идиопатической эпилепсии у детей и подростков. Лечение нервных болезней. -
2001. - №1. - С. 36-39.
- Шанько Г. Г., Ивашина Е. Н., Чарухина Н. М. Сравнительная оценка
эффективности различных вальпроатов при эпилепсии у детей. - Медицинские
новости, 2001. - №9. - C. 57-61.
- H. Klepel, H. Gebelt, D. Hobusch. "Конвульсофин в лечении эпилепсии у
детей и подростков". - Dt, Gesundh,-Wesen 38(1983), Heft2, С.83-86.
- Siegmund W. Ernst-Moritz-Arndt-Universtaet. Bericht Trial BAVA 0592/
- Цены дистрибьютора Протек на 12.04.03.
- E. Leppik. Contemporary diagnosis and management of the patient with
epilepsy, 2001, p.6
Статья опубликована в журнале
Лечащий Врач
Если вы заметили орфографическую, стилистическую или другую ошибку на этой странице, просто выделите ошибку мышью и нажмите Ctrl+Enter. Выделенный текст будет немедленно отослан редактору
|
|
|