Серия новых визуализирующих агентов может "подсвечивать" опухоли с начала их образования – до того, как они станут смертельными – и сигнализировать об их переходе в агрессивные раковые формы.
Соединения – флуоресцентные ингибиторы фермента циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2)
(cyclooxygenase-2 – COX-2) – могут широко применяться для ранней диагностики
опухолей и их перехода из предракового состояния к более агрессивному росту,
определяя границы новообразования во время хирургической операции.
«Мы очень рады, что приближаемся к клиническим испытаниям наших новых агентов»,
- говорит доктор философии Лоренс Марнетт (Lawrence Marnett), руководитель
группы ученых из Университета Вандербильта (Vanderbilt University),
разработавшей соединения, описанные в статье в журнале Cancer Research.
ЦОГ-2 – привлекательная мишень для молекулярной визуализации. Фермент не
обнаруживается в большинстве здоровых тканей и «включается» только в очагах
воспаления и опухолях, объясняет Марнетт. ЦОГ-2 начинает экспрессироваться на
ранних стадиях малигнизации – в предраковом состоянии - но не обнаруживается в
нормальных тканях. И по мере того, как опухоль растет и становится все более
злокачественной, уровни ЦОГ-2 поднимаются.
Соединения, избирательно связывающиеся с ЦОГ-2 и несущие флуоресцентные маркеры,
функционируют как «маяки», указывающие на опухолевые клетки и воспалительные
процессы.
Марнетт и его коллеги ранее уже показали, что флуоресцентные ингибиторы ЦОГ-2,
названными ими флуорококсибами ("fluorocoxibs"), являются полезными датчиками
связывания белка, но их ранние молекулы не подходили для клеточной визуализации
in vivo.
«Наша задача состояла в том, чтобы получить ЦОГ-2-селективные соединения (не
связывающиеся с родственным ферментом ЦОГ-1), имеющие желаемые свойства
флуоресценции и попадающие в ткани в естественных условиях», - объясняет Марнетт.
Для разработки таких соединений Джейшим Уддин (Jashim Uddin), доктор философии,
научный сотрудник кафедры биохимии, взял за основу «ключевую» химическую
структуру, составляющую «ядро» противовоспалительных препаратов индометамица и
целекоксиба. С этой структурой он связал различные флуоресцентные молекулы,
синтезировав в конечном итоге более 200 соединений. Ученые протестировали каждое
из этих соединений на взаимодействие с очищенными белками ЦОГ-2 и ЦОГ-1 и
выявили те из них, которые проявляли перспективную ЦОГ-2-избирательность и
хорошую флуоресценцию в культуре клеток и на животных. Отбор прошли 2
соединения.
В экспериментах, проведенных старшим научным сотрудником Брендой Круз (Brenda
Crews), исследователи оценили возможности этих соединений in vivo на трех
различных животных моделях: вызванном раздражением воспалении подушечек лап
мышей, перевитых мышам человеческих опухолях и спонтанных опухолях мышей.
В каждом случае оба флуорококсиба - введенные внутривенно и в брюшную полость –
накапливались в воспаленной или опухолевой ткани, придавая ей флуоресцентное
свечение.
До перехода к клиническим испытаниям ученые проведут дополнительные
токсикологическое и фармакологическое тестирование и разработают конкретные
параметры применения соединений для флуоресцентной визуализации кожи или тканей
доступных для эндоскопии (пищевод или толстая кишка).
Например, в пищеводе предраковое состояние, называемое пищеводом Барретта, может
перейти сначала в дисплазию низкой, а затем и высокой степени и в конечном итоге
в рак с выживаемостью в 1 год только 10 процентов больных. Для больного с
пищеводом Барретта диагностика перехода к дисплазии жизненно важна. Проблема
состоит в том, что дисплазия ничем видимо не отличается от предракового
поражения слизистой Барретта, поэтому врачи берут образцы ткани для биопсии
случайным образом и могут пропустить зоны дисплазии.
«С помощью эндоскопа врач сможет увидеть скопление клеток, светящихся благодаря
нашим флуорококсибам, и точно определить место для биопсии», - говорит Марнетт.
«Так как уровни ЦОГ-2 растут при раковой прогрессии практических всех солидных
опухолей, мы считаем, что такие средства визуализации будут иметь очень широкую
сферу применения».
Исследователи изучают возможность применения своих соединений и для адресной
доставки химиотерапевтических препаратов непосредственно к ЦОГ-2-экспрессирующим
клеткам, присоединив противораковые средства к ядру ингибитора ЦОГ-2 вместо
флуоресцентного маркера.
Если вы заметили орфографическую, стилистическую или другую ошибку на этой странице, просто выделите ошибку мышью и нажмите Ctrl+Enter. Выделенный текст будет немедленно отослан редактору
Хотите своевременно узнавать новости медицины и быть в курсе новых поступлений медицинской библиотеки? Подпишитесь на почтовые рассылки сервера Medlinks.ru