Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.
Параллели в лечении бронхиальной астмы и атопического
дерматита
Д. Ш. Мачарадзе, доктор медицинских наук
Детская городская поликлиника № 102, Москва
Современные исследования доказывают: атопические заболевания имеют довольно
много общих генетических и патофизиологических механизмов развития. Системные
признаки атопического дерматита (АД), например, характерны и для атопической
бронхиальной астмы (БА) [1-3]. К системным признакам атопического дерматита
относятся:
- повышение уровня сывороточного IgE;
- эозинофилия;
- повышение уровня спонтанного высвобождения гистамина из базофилов;
- снижение количества CD8 супрессор/цитотоксических клеток и их функции;
- повышение экспрессии CD23 мононуклеарных клеток;
- хроническая активация макрофагов с повышением секреции GM-CSF, PgE2,
IL-10;
- экспансия Th2-клеток, секретирующих IL-4 и IL-5;
- снижение количества Th1-клеток, секретирующих IFNg;
- повышение сывороточного уровня рецепторов IL-2;
- повышение сывороточных уровней эозинофильного катионного протеина,
эозинофил-дериватного нейротоксина, большого базисного эозинофильного
протеина.
Нарушения в циклической нуклеотидной системе, изменения функций иммунных
клеток в ответ на воздействие аллергенов и триггеров также наблюдаются как у
больных БА, так и у пациентов с АД [1, 4]. Генетические исследования
убедительно продемонстрировали, что между AД и астмой существует связь на
уровне хромосом [5].
Экспериментальные данные также свидетельствуют о связи респираторной
системы и кожи. Так, кожная сенсибилизация протеинным антигеном приводила к
развитию у мышей признаков локального аллергического дерматита,
сопровождающегося повышением уровня IgE и эозинофилов в крови, т. е.
экспозиция антигенов через кожу при АД может усугублять риск возникновения
атопической астмы [3, 6].
Наконец, эпидемиологические исследования подтверждают наличие
«аллергического марша»: примерно 80% детей, страдающих АД, имеют в дальнейшем
БА и/или аллергический ринит [1].
Итак, АД, БА и аллергический ринит - «атопическая триада» - три
взаимосвязанных между собой заболевания, и в силу их патофизиологических
механизмов развития в подходах к их терапии должны прослеживаться определенные
параллели.
Остановимся на параллельных подходах к медикаментозному лечению астмы и АД.
Топическая терапия
Кожа и слизистая дыхательных путей представляют собой органы-мишени, в
которых развивается воспалительный процесс, поэтому локальная терапия -
использование лекарственных форм в виде аэрозолей при БА и их наружная
аппликация при АД - играет исключительно важную роль при обеих патологиях.
Ведущие ученые считают, что от правильного и в достаточном объеме
применения при АД нестероидных препаратов, в частности смягчающих и
увлажняющих средств, зависит в том числе эффективность проводимой терапии в
целом [4]. Известно, что поверхностный слой кожи служит резервуаром для
наружных средств, в том числе топических кортикостероидов. В здоровой коже
такой резервуар может сохраняться несколько дней [7], тогда как в экзематозной
- лишь 1–2 дня [8]. Кроме того, из-за трансэпидермальной потери воды,
приводящей к сухости кожи, системная абсорбция наружных кортикостероидов при
АД оказывается повышена [9]. Следовательно, фармакологическая активность
наружных средств напрямую связана с состоянием кожи.
В свою очередь, при БА степень тяжести заболевания также влияет на
абсорбцию топических кортикостероидов: при легкой степени астмы она выше [10].
Определенную роль играют и средства доставки: в частности, использование
спейсеров значительно повышает у больных БА депозицию лекарственных препаратов
в дыхательных путях.
При обеих патологиях у некоторых пациентов может наблюдаться рефрактерность
к стандартной терапии кортикостероидами. В каждом таком случае необходимо
уточнить диагноз заболевания, а также проверить тщательность выполнения
больным рекомендаций врача. Несомненно, все специфические факторы риска,
которые могли бы способствовать развитию тяжелой (рефрактерной) БА, актуальны
и для больных АД [11]. К факторам, которые могут провоцировать развитие
рефрактерной астмы, относятся:
- низкая приверженность к терапии;
- психосоциальные и эмоциональные факторы;
- неадекватное медицинское обслуживание;
- низкая оценка медицинского обслуживания;
- неадекватное лечение;
- сенсибилизация аллергенами;
- вирусные инфекции;
- профессиональные агенты;
- поллютанты воздуха;
- стресс;
- курение табака, in utero, пассивное курение.
Некоторые особенности терапии тяжелых форм заболеваний
Считается, что персистирующая экспозиция аллергенов, а также воздействие
других триггеров приводят у больных БА к эозинофильному воспалению дыхательных
путей, бронхиальной гиперчувствительности и вторичной стероидной
резистентности [11]. При более тяжелой форме БА превалирующим становятся
нейтрофильное воспаление слизистой оболочки и дальнейшее снижение
чувствительности к глюкокортикостероидной терапии [12].
У части больных, страдающих АД, также наблюдается упорное, тяжелое течение
заболевания, рефрактерное к традиционной терапии наружными кортикостероидами.
Однако, прежде чем у таких больных повышать дозу кортикостероидов или
менять их на препарат более сильного класса, следует после уточнения диагноза
заболевания и комплайенса больного использовать весь арсенал альтернативных
средств. Понятно, что наиболее важная роль при этом отводится препаратам,
обладающим стероидосберегающим эффектом.
Препараты, обладающие стероидосберегающим эффектом при
бронхиальной астме
При использовании системных кортикостероидов |
При использовании ингаляционных кортикостероидов |
Ингаляционные кортикостероиды (беклометазон, будесонид, флутиказон,
флунизолид, триамцинолон) гидроксихлорохин, Иммуносупрессанты (метотрексат,
циклоспорин А, золото) Модификаторы лейкотриенов (зилеутон, монтелукаст,
зафирлукаст, пранлукаст) Пролонгированные β2-агонисты (сальметерол,
формотерол, сальбутамол, тербуталин) Теофиллин длительного действия (теопэк,
теотард) Анти-JgE -антитела |
Резервные терапевтические возможности при упорном тяжелом
течении атопического дерматита
Название |
При использовании системных кортикостероидов |
При использовании топических кортикостероидов высокой активности |
Модификаторы лейкотриенов (зилеутон, монтелукаст, зафирлукаст,
пранлукаст) |
+ * |
+ * |
Иммуносупрессанты (метотрексат, циклоспорин А, микофенолата мофетил,
азатиоприн) |
+ |
+ |
Топические кортикостероиды высокой активности (беклометазона
дипропионат, флутиказона пропионат, мометазона фуроат) |
+ |
– |
Топические ингибиторы кальциневрина (такролимус, пимекролимус) |
+ * |
+ * |
Анти-JgE -антитела |
+ * |
+ * |
Фототерапия |
+ |
+ |
Психотерапия |
+ |
+ |
Примечание: * эффективность следует доказать а
рандомизированных клинических исследованиях
Не доказан стероидосберегающий эффект кромонов (интал, тайлед) и кетотифена
(задитен).
К неадекватным вариантам терапии следует отнести постоянное и/или
длительное применение больными АД фторированных кортикостероидов. У пациентов
с БА при использовании системных кортикостероидов практически на всю жизнь
сохраняется зависимость от гормонов.
Иммуносупрессирующая терапия
Возможность снижения у пациентов с БА дозы пероральных кортикостероидов на
фоне приема иммуносупрессирующих препаратов (метотрексат, циклоспорин А)
показана во многих исследованиях, но широкого применения в клинической
практике они не нашли из-за высокой токсичности и различных побочных явлений
[11, 13]. Хотя использование иммуносупрессирующих препаратов действительно
способствовало снижению дозы системных кортикостероидов у больных с тяжелой
формой БА, однако торможения активности клеток воспаления в процессе терапии
выявлено не было [14]. У больных не наблюдается также положительной динамики,
относящейся к функции легких, хотя симптоматика на фоне значительного снижения
дозы пероральных кортикостероидов у них заметно улучшается [14, 15].
При тяжелом упорном течении АД также возможно применение таких
иммуносупрессантов, как циклоспорин, азатиоприн и метотрексат [16].
Циклоспорин А - препарат полипептидной природы, выделенный из грибов
Trichoderma polysporum. Связываясь с внутриклеточными специфическими
рецепторами, он блокирует синтез различных цитокинов (IL-2, -3, -4, IFNg) и
ингибирует активность Т-клеток. Также in vitro продемонстрирована способность
циклоспорина А тормозить дегрануляцию тучных клеток кожи и синтез лейкотриенов
[17]. Циклоспорин не влияет на аллергические реакции немедленного и
замедленного типов, но подавляет зуд кожи [18].
Метотрексат появился в 1948 г. в качестве противоопухолевого препарата,
однако с 1960-х гг. его стали использовать для лечения псориаза и других
кожных заболеваний. В недавно опубликованной работе F. Shaffrali et al.
показана высокая эффективность низких доз метотрексата, который был
использован в качестве «терапии отчаяния» у пожилых больных с АД [19].
Новый иммуносупрессивный препарат микофенолата мофетил, применяемый при
трансплантации почек и с целью профилактики их отторжения, не так давно с
успехом начали использовать для лечения тяжелой формы АД у взрослых больных
[20].
В России для лечения АД у детей иммуносупрессирующие препараты применяют
крайне редко [21]. В 2000 г. в Великобритании был принят документ,
регламентирующий применение циклоспорина у детей с АД [22]. В нем эксперты
подчеркивают, что препарат является резервным и предназначен для лечения
рефрактерной к стандартной топической терапии тяжелой формы АД. Из-за
токсичности применение циклоспорина требует тщательного наблюдения за
пациентом, а также мониторинга артериального давления и ренальной функции.
Противопоказания для применения циклоспорина А - инфекционные заболевания в
острой фазе, нарушение функции почек, печени.
Циклоспорин А в форме раствора для приема внутрь назначают детям в
начальной дозе 5 мг/кг 2 раза в сутки, затем, по мере улучшения состояния
больного, дозу препарата постепенно снижают до 2,5 мг/кг/сут [18, 22, 23].
Общая продолжительность лечения - от 6 нед до нескольких месяцев. При
применении циклоспорина А уменьшение зуда и гиперемии кожи отмечается уже в
первые дни приема препарата.
Однако иммуносупрессирующая терапия в низких дозах позволяет добиться лишь
временного облегчения симптомов АД. Более половины больных уже через 2 нед
после прекращения приема циклоспорина отмечают обострение течения АД, и лишь у
1/6 из них улучшение сохраняется в течение целого года [18]. Недавно
проведенное рандомизированное исследование подтвердило отсутствие влияния
лечения циклоспорином А на качество жизни больных, страдающих АД [24].
В настоящее время больным с тяжелым упорным течением АД, рефрактерным к
топическим кортикостероидам, чаще всего рекомендуют прием системных гормонов (преднизолон,
метипред) коротким курсом. Детям их назначают в специализированной клинике.
Однако подход к назначению четких доз пероральных кортикостероидов и
надлежащей продолжительности их приема при АД не стандартизирован, как это
предусмотрено современными руководствами по бронхиальной астме [25].
Больным БА преднизолон следует назначать коротким курсом из расчета 1–2
мг/кг/сут, сроком не более 10 дней, с постепенным снижением дозы на фоне
ингаляционных кортикостероидов [25, 26].
Недопустимо использование в лечении больных БА депонированных форм
глюкокортикоидов (дексаметазон, кеналог, полькортолон) из-за вызываемой ими
выраженной супрессии надпочечниковой функции и невозможности назначения их по
альтернативной схеме.
Если при БА применять ингаляционные кортикостероиды следует регулярно в
течение не менее 3 мес, то режим использования топических кортикостероидов при
лечении АД несколько иной.
В дерматологии, особенно отечественной, широко практикуются различные схемы
назначения наружных кортикостероидов (клобетазол, флутиказон, метилпреднизолон,
мометазон, бетаметазон, гидрокортизон), например: тандем-терапия, ступенчатое
лечение, штриховой метод нанесения или метод разведения используемого
кортикостероида и др. Следует сказать, что в зарубежной литературе,
посвященной оценке эффективности наружных кортикостероидов, мы не встретили
упоминаний о каком-либо другом методе их применения, нежели обычное нанесение
на кожу препарата официнальной формы. Сама лекарственная форма, в состав
которой входят активная субстанция и лекарственная основа, полностью
исключает, например, разведение препарата. К сожалению, врачи до сих пор
иногда рекомендуют больным применять наружный кортикостероид в сочетании с
индифферентной основой в различных соотношениях (в педиатрической практике
чаще всего с детским кремом в пропорциях 1:1, 1:2 и др.).
Существуют всего лишь два относящихся к применению наружных
кортикостероидов при лечении АД важных аспекта, эффективность которых
обсуждается в зарубежной литературе: один из них касается технологии
применения - интермиттирующая схема, а другой - целесообразности использования
компрессов (влажных повязок).
Об интермиттирующей схеме применения топических кортикостероидов, когда
препарат сначала принимают регулярно, затем по потребности, сообщалось в
мультицентровом исследовании Van der Meer J. [27]. Взрослые больные,
страдающие средней и тяжелой степенью течения АД, получали 0,005% мазь
флутиказона пропионата (кутивейт) 1–2 раза в день на протяжении 16 нед, затем
- по интермиттирующей схеме. Оказалось, что значительное улучшение, касающееся
кожных симптомов заболевания, достигалось в группе больных, принимавших
топические глюкокортикостероиды по интермиттирующей схеме после начальной
терапии регулярно в течение 2 нед. К концу наблюдения не было выявлено влияния
препарата на уровень кортизола и толщину кожи.
Недавно опубликованная работа M. Kirkup et al. была посвящена той же теме,
но уже при АД у детей [28]. В мультицентровое рандомизированное
плацебо-контролируемое исследование включали детей в возрасте 2–14 лет,
страдающих АД средней степени тяжести, а также тяжелой формой АД. У детей
проводилось сравнение эффективности 0,05% крема флутиказона, 1% крема
гидрокортизона и 0,1% крема гидрокортизона бутирата. Каждый из этих наружных
кортикостероидов больные принимали 2 раза в день на протяжении 2–4 нед до
стабилизации симптомов АД, затем по интермиттирующей схеме («по потребности»)
в течение 12 нед. Общая шкала SCORAD в острой и поддерживающей фазах была
достоверно ниже (что указывает на снижение тяжести заболевания) во время
лечения флутиказоном, по сравнению с гидрокортизоном. Толерантность сильного
класса флутиказона, по заключению авторов, была сравнима с этим показателем у
слабого кортикостероида гидрокортизона; он не вызывал также признаков атрофии
кожи.
Вместе с тем роль интермиттирующего дозирования топических кортикостероидов
требует подтверждения другими контролируемыми исследованиями. Однако не
вызывает сомнений тот факт, что такой подход особенно важен в педиатрической
практике.
За рубежом дерматологи очень любят применять увлажняющие повязки
(компрессы), под которые наносят смягчающие средства и/или слабые топические
кортикостероиды, при необходимости - антисептические средства. A.
Wolkerstorfer et al. изучали эффективность нанесения наружного гормонального
средства под влажную повязку и его влияние на гипофиз-надпочечниковую ось
[29]. Авторы выявили существенное улучшение рефрактерного течения АД,
связанное с такой техникой применения топического кортикостероида, сравнимой
по эффективности с воздействием сильных кортикостероидов. Наиболее выраженное
улучшение состояния кожи было отмечено в течение 1-й недели от начала терапии,
незначительное - в конце 2-й недели. Хотя в процессе терапии отмечалась
некоторая супрессия гипофиз-адреналовой оси, авторы пришли к заключению о
пользе применения влажных повязок с топическим кортикостероидом, что
обусловлено прежде всего защитой кожи от расчесов, охлаждающим эффектом и
повышением абсорбции препарата.
Однако доказательств эффективности применения компрессов пока недостаточно.
Более того, показано, что окклюзионные повязки могут вызвать у детей,
страдающих АД, статистически достоверное снижение концентрации кортизола в
крови из-за повышения абсорбции препаратов [30]. Так, уровень кортизола
приближался к норме лишь через 2 нед после отмены компрессов. Однако при их
использовании уже через 2–5 дней у всех больных отмечалась хорошая ответная
реакция на лечение, а за 2 нед наблюдения рецидивов заболевания отмечено не
было вовсе.
В другом неконтролируемом исследовании у 21 ребенка с тяжелой степенью АД
применяли компрессы с топическим кортикостероидом в течение 3 мес менее 2 раз
в неделю [31]. У всех больных лечение способствовало уменьшению выраженности
симптомов АД и улучшению сна, родители сообщали также о снижении потребности в
терапии топическими кортикостероидами.
Однако в обоих исследованиях отсутствовала контрольная группа, поэтому
нельзя исключить, что эффективность терапии была обусловлена улучшением общего
ухода, дополнительной лекарственной терапией, а не применением компрессов.
По данным G.Thom и A.Halbert, в Австралии 26% детей, страдающих АД,
принимали пероральные глюкокортикостероиды [32].
В качестве другой терапевтической возможности терапии тяжелой формы АД в
литературе рассматривается также применение иммуноглобулина внутривенно,
который вначале с успехом использовался в лечении стероидозависимой формы
бронхиальной астмы [33, 34]. При анализе данных Medline за 1966–2001 гг.,
облегчение течения АД было отмечено у 61% больных, получавших внутривенно
иммуноглобулин, при этом взрослые пациенты проявляли меньшую чувствительность
к терапии (41%), чем дети (90% случаев) [33]. Кроме того, продолжительность
ремиссии АД после отмены лечения у детей была выше, чем у взрослых, даже если
им проводилась лишь монотерапия иммуноглобулином. Однако для подтверждения
данного вывода и разработки достаточно надежных рекомендаций требуется
проведение плацебо-контролируемых исследований.
До недавнего времени большие надежды возлагались на другой вид
иммуномодулирующей терапии, основанной на применении рекомбинантных
интерферонов [34–36]. Действительно, исследования терапевтической
эффективности рекомбинантного IFN–γ и IFN–α при средней и тяжелой формах АД
подтверждают клиническое улучшение состояния больных, а также снижение уровня
эозинофилов в крови [37] и биоптате атопической кожи [34, 35]. Однако высокая
стоимость, а также эффективность лишь у отдельной подгруппы больных c АД резко
ограничили использование этих иммуномодуляторов в лечебной практике.
Антилейкотриеновая терапия. Как известно, в настоящее
время назначение антилейкотриеновых препаратов практикуется при бронхиальной
астме любой степени тяжести (GINA, 2002) [25].
У многих больных АД в крови повышен уровень циркулирующих эозинофилов и
базофилов, а соответственно, и цистеиновых лейкотриенов [38–41].
In vitro и in vivo подтверждено участие лейкотриенов в патогенезе АД
[38–44]. Обнаружена способность эпидермиса кожи к синтезу лейкотриенов и
трансформации производного нейтрофилов LTA4 в LTB4 и LTC4 [44]. Кроме того,
изначально более высокий уровень LTC4, определяемый в биоптате атопической
кожи, достоверно повышается после проведения провокационных тестов с
различными аллергенами [39, 42]. Давно известно, что цистеиновые лейкотриены
расширяют сосуды кожи и повышают их проницаемость [38].
По поводу концентрации LTE4 в моче у больных с АД получены противоречивые
данные. Как известно, LTE4 - стабильный метаболит LTC4 и LTD4.
J. Sansom et al. нашли, что уровень LTE4 мочи у 7 больных с АД достоверно
не отличался во время или после острого обострения заболевания и был сравним с
нормальными показателями [45]. В другом исследовании, включающем 20 больных с
АД, уровень мочевого LTE4 был выше, чем у 17 здоровых лиц, и достоверно
коррелировал с уровнем общего IgE [46].
Таким образом, логично было бы ожидать определенной терапевтической
эффективности от антилейкотриеновых препаратов также и у больных с АД.
Существуют два различных типа лейкотриен-модулирующих препаратов -
ингибитор 5-липооксигеназы зилеутон и антагонисты лейкотриеновых рецепторов
монтелукаст и зафирлукаст. Ингибитор 5-липооксигеназы действует на раннюю
стадию синтеза всех лейкотриенов, включая LTВ4. Теоретически снижение
активности LTВ4 может быть в лечении атопических заболеваний более важным, чем
ингибирование цистеиновых рецепторов [47].
Опубликовано огромное количество исследований, посвященных оценке
терапевтической эффективности модификаторов лейкотриенов при БА у детей и
взрослых [25].
Что касается АД, то точные механизмы действия ингибиторов цистеиновых
лейкотриенов и показания к их применению по-прежнему недостаточно изучены.
Исследования эффективности антилейкотриеновой терапии у детей и взрослых
больных, страдающих АД, пока не позволяют дать однозначного заключения. Тем не
менее из опубликованных четырех рандомизированных контролируемых исследований,
в которых приняли участие 75 больных, в трех документированно подтверждено
достоверное улучшение клинических симптомов АД [48–50]. В отношении другого
ингибитора рецепторов лейкотриенов - зафирлукаста - такие данные менее
убедительны: из 13 больных с АД, принимавших зафирлукаст, лишь 3 человека
сообщили о снижении степени тяжести АД [51, 52].
Кроме того, в отношении монтелукаста подтверждена способность предотвращать
развитие обострения АД, что свидетельствует о стероидосберегающем эффекте
препарата [53, 54]. Терапия монтелукастом способствовала достоверному снижению
уровня эозинофильного катионного протеина в крови у 16 взрослых больных АД
[51].
J. Carucci et al. описали 4 пациентов с плохо контролируемым течением АД, у
которых на фоне терапии зафирлукастом заболевание стало протекать в более
легкой форме [52].
В литературе приводится очень много сообщений о терапевтической
эффективности антилейкотриеновых препаратов при хронической крапивнице у
взрослых и детей [56–59]. Это еще один важный аргумент в пользу применения
ингибиторов лейкотриенов в лечении АД, поскольку нередко крапивница
сопровождает течение самого АД, особенно у детей [60].
Однако для подтверждения эффективности антилейкотриеновых препаратов,
определения оптимального срока и дозы их применения в лечении АД как у детей,
так и у взрослых необходимо проведение длительных плацебо-контролируемых
исследований [61–63].
Новый класс лекарств - топический ингибитор фосфодиэстеразы
Известно, что лейкоциты атопических больных имеют высокую циклическую
аденозин-монофосфат-фосфодиэстеразную активность [63–66].
Считается, что теофиллин - бронхолитик, давно использующийся в лечении
бронхиальной астмы, проявляет свое бронхорасширяющее действие за счет
ингибирования фосфодиэстеразы при высоких концентрациях, в то время как его
противовоспалительный эффект реализуется через неизвестный механизм и
возникает при низких концентрациях [25]. Ингибирование активности
фосфодиэстеразы-4 в клетках воспаления (тучные клетки, альвеолярные макрофаги,
Т-лимфоциты, нейтрофилы, эозинофилы) приводит к аккумуляции внутриклеточного
цАМФ и супрессии активности иммунных клеток.
По аналогии с теофиллином, для лечения АД недавно был создан новый ксантин,
мощный и селективный топический ингибитор фосфодиэстеразы-4 - препарат
кирамфиллин [67]. Исследовательская группа С. Griffiths et al. первыми
опубликовала статью, в которой проводилось сравнение эффективности
кирамфиллина - 0,15% крема и гидрокортизона 17-бутирата 0,1% крема у взрослых
больных, страдающих АД [62]. Полученные результаты показали, что топический
кортикостероид обладает более выраженным терапевтическим эффектом в отношении
симптомов АД (шкала SCORAD), однако кирамфиллин по степени эффективности
превзошел смягчающие средства. В то же время у больных, принимавших
кирамфиллин, уменьшилась выраженность экскориаций и зуда кожи, что
подтверждает противовоспалительный эффект препарата [67, 68].
Психологическая поддержка и психотерапия
За рубежом особое место в лечении АД и БА занимает психологическая помощь
больным [1, 25, 31, 69–71]. Известно, что зуд, сухость кожи и рецидивирующий
характер течения заболевания приводят к физической и эмоциональной
дезадаптации пациента и членов его семьи [21, 31]. Приступы БА также
значительно ухудшают качество жизни больных.
В отечественной литературе мало работ, посвященных роли психологической
помощи больным (как и эффективности психофармакологических препаратов),
страдающим АД.
Взрослым больным с АД обьясняют, что поражение кожи при АД поверхностное и
не оставляет после себя рубцов. При семейных конфликтах и эмоциональном
перенапряжении больного направляют на консультацию к психотерапевту [21, 31,
71].
Во всех случаях огромную роль играет обучение больных грамотному и
своевременному использованию назначенных лекарственных средств и методам
исключения контактов с триггерными и аллергенными факторами.
В свою очередь, правильная и оптимальная терапия, назначенная врачом, при
условии высокого уровня комплайенса является решающей в достижении контроля
над течением этих тяжелых заболеваний.
Статья опубликована в журнале
Лечащий Врач