Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.
Рациональная глюкокортикоидная терапия бронхиальной астмы
Д. Ш. Мачарадзе, доктор медицинских наук
Детская городская поликлиника № 102, Москва
Согласно рекомендациям современных руководств по бронхиальной астме (БА),
основной группой препаратов, использующихся для превентивного лечения больных БА
(за исключением легкой/интермиттирующей формы заболевания), являются
ингаляционные глюкокортикоиды (ИГК) [1–3]. Первый из них — беклометазона
дипропионат был внедрен в клиническую практику в 1972 г. и до сих пор находит
широкое применение благодаря низкой стоимости и безопасности.
В настоящее время в лечении БА используют еще четыре препарата из группы ИГК:
флютиказона пропионат, будесонид, триамцинолона ацетонид, флунизолид.
Несмотря на довольно длительную историю клинического применения
глюкокортикоидов (ГК), терапия БА по-прежнему вызывает немало вопросов, в том
числе:
- когда и в какой дозе следует назначать ИГК больным БА;
- как долго их принимать;
- как снизить риск развития побочных эффектов ГК-терапии;
- что такое стероидная резистентность (стероидная нечувствительность) и
каковы механизмы ее развития?
В настоящем обзоре мы попытаемся провести анализ литературных данных и
основных рекомендаций по назначению ГК больным БА.
В начале коротко о том, каковы современные представления о механизмах
действия ГК при БА. Доказано, что ГК влияют на иммунные и воспалительные
процессы дыхательных путей посредством индукции экспрессии различных генов. ГК
также снижают количество и/или активность клеток воспаления (лимфоцитов,
макрофагов, тучных клеток, эозинофилов), влияют на сосудистую проницаемость,
отек слизистой оболочки, субэпителиальный фиброз, уменьшают продукцию слизи в
бронхах, способствуют восстановлению поврежденного эпителия и т. д.
Маловероятно, чтобы при остром приступе БА эффект ГК был связан с супрессией
образовавшихся цитокинов и клеток воспаления, инфильтрирующих дыхательные пути,
поскольку для проявления таких механизмов действия требуется как минимум 6–72 ч
[4, 5]. Скорее всего, высокая терапевтическая эффективность стероидов связана с
восстановлением чувствительности β-адренорецепторов дыхательных путей,
количество которых снижается в результате приема β2-агонистов и
развития самого процесса воспаления [4, 5]. Показано, что однократное введение
преднизолона в/в и даже ингалирование беклометазона предотвращает десенситизацию
β2-адренорецепторов [5], хотя следует учесть также протективный
эффект самих β-агонистов на тучные клетки и плазменную экссудацию сосудов [4,
5].
Комплементарность действия при комбинации ГК и b2-агонистов
доказана на экспериментальном («эффект Эйкелберга»: β2-агонисты
активируют глюкокортикоидные рецепторы, а стероиды повышают экспрессию гена β2-адренорецептора)
[6], а также клиническом уровнях (при приеме комбинированного препарата
симбикорта отмечено более быстрое наступление бронходилатации и улучшение шкалы
симптомов БА, по сравнению с терапией будесонидом и формотеролом через отдельные
ингаляторы) [7].
Показания к назначению ГК при бронхиальной астме
Назначение ГК показано в тех случаях, когда пациент испытывает потребность в
ингаляционном β2-агонисте короткого действия один раз в день
(Британское руководство по БА) [2] или 3 раза в нед (GINA) [1]. Терапию
целесообразнее начинать с высоких доз ИГК, чтобы достичь адекватного контроля
над астмой (минимум приступов, снижение тяжести заболевания, достижение
нормальных/почти нормальных показателей функции легких с минимумом побочных
эффектов лекарственных средств), с последующим снижением их дозы (принцип «step
down») [1, 8].
Доказано, что раннее начало лечения ГК более эффективно предотвращает
развитие воспалительного процесса и структурных изменений дыхательных путей,
особенно у детей [9]. При приеме даже малых доз будесонида (100 мкг 2 раза в сут)
у детей заметно улучшались показатели пикфлоуметрии, клиническая симптоматика,
снижалась потребность в β-агонистах короткого действия, хотя для предотвращения
постнагрузочного бронхоспазма им требовалась более высокая доза ИГК (400 мкг в
сут) [9]. По последним данным, флютиказон способен приостанавливать
воспалительный процесс, но при этом не влияет на структурные изменения
дыхательных путей, т. е. на ремоделирование [10].
Важную роль при тяжелой форме БА играют не только подбор адекватной дозы
необходимых антиастматических средств, но и правильное назначение системных ГК.
Назначение ГК per os показано:
- пациентам с частыми неконтролируемыми симптомами и обострениями БА;
- больным с интермиттирующей БА, не контролируемой приемом высоких доз ИГК;
- больным, ранее принимавшим таблетированный ГК, которым для поддержания
контроля над астмой или терапии;
- обострения заболевания требуется более высокая доза стероида [2].
Больным БА преднизолон следует назначать из расчета 1–2 мг/кг веса в сут
сроком не более 10 дней, с постепенным снижением суточной дозы на фоне приема
ИГК [11, 12].
По мнению американских экспертов (EPR-2), пероральный преднизолон в дозе 50
мг целесообразно назначать взрослым больным БА однократно в течение 15 ч: тем
самым количество эозинофилов в бронхолегочной лаважной жидкости супрессируется
более эффективно, чем при приеме препарата в другие часы (в 8 или 20 ч) [3].
При купировании тяжелого приступа БА доказана эквивалентность
терапевтического действия ГК, назначаемых больным в/в и перорально [12–15].
Установлено, кроме того, что различий в изменении ОФВ1 у больных с острым
тяжелым приступом БА, которым вводили метилпреднизолон в/в в дозах 60, 160 и 500
мг в сут, не существует; не удалось выявить также влияния на уровень ОФВ1 низких
и высоких доз преднизолона (1 и 6 мг/кг веса), вводимых в/в каждые 6 ч больным
БА, поступившим в отделение неотложной медицины [13–15].
По данным Nana и соавт. [16], через 1 нед после лечения тяжелых астматиков
ингаляционным будесонидом в дозе 1600 мкг 2 раза в день (I группа) и
таблетированным преднизолоном 40 мг (II группа) уровень ОФВ1 повысился в обеих
группах в одинаковой степени — в среднем на 17%. Однако в группе пациентов,
которым ГК назначали перорально, обострения болезни наблюдались в два раза чаще.
В то же время лечение больного БА таблетированным преднизолоном обходится в 70
раз дешевле терапии таким современным ИГК, как флютиказон.
Показана эквивалентность терапевтической эффективности 1600 мкг будесонида и
5 мг таблетированного преднизолона у пациентов с БА [17].
Хотя при БА может быть достигнут доза-ответ на лечение ИГК, наращивание дозы
стероида, как правило, не приводит к дальнейшему улучшению функции легких [18].
Более того, парадоксальным кажется полученное доказательство равной
эффективности высоких и низких доз флютиказона (1000 и 100 мкг в сут) при
8-недельном лечении больных со впервые диагностированной легкой и средней
степенью БА [19]. Тяжелая форма БА, как правило, требует применения высоких доз
ИГК с самого начала терапии [20, 21].
Недопустимо использование в лечении больных БА депонированных ГК (дексаметазон,
кеналог, полькортолон) из-за вызываемой ими выраженной супрессии надпочечниковой
функции и невозможности назначения этих препаратов по альтернирующей схеме.
В англоязычной литературе последних лет появился термин «brittle asthma», при
которой более выраженный, по сравнению с применением ГК, терапевтический эффект
отмечается после подкожного введения таким больным тербуталина [20].
Продолжительность приема ГК
У больных БА такие проявления, как кашель, свистящее и затрудненное дыхание,
уменьшаются через несколько дней после приема ИГК [21, 22]; значительное
облегчение течения заболевания наблюдается спустя недели [14, 23], но для
максимального улучшения бронхиальной гиперреактивности ИГК требуется принимать
регулярно на протяжении нескольких месяцев и лет [24, 25].
У большинства пациентов с БА снижение дозы ИГК через несколько месяцев
терапии, как правило, не приводит к ухудшению течения заболевания [24–26].
Однако уже спустя несколько недель после полной отмены ИГК могут появиться
симптомы неконтролируемой БА [25, 26]. Поскольку улучшение бронхиальной
гиперреактивности может быть достигнуто примерно через 6–8 нед после начала
приема беклометазона (в суточной дозе 400–2000 мкг), чтобы избежать
возникновения побочных эффектов, дозу ИГК в дальнейшем следует снижать [26, 27].
Стероид-резистентность
Стероид-резистентная астма (СРА) — это астма, при которой после
1–2-недельного приема преднизолона в дозе
40 мг в сут объем форсированного выдоха за 1 сек (ОФВ1) не повышается более
чем на 15% в ответ на вдыхание β2-агониста [28].
Как правило, СРА страдают пациенты с тяжелой формой заболевания.
Этиопатогенез СРА обусловлен различными факторами: снижение количества
глюкокортикоидных рецепторов дыхательных путей и/или повышение концентрации
альтернативной им формы типа β, изменение супрессии транскрипционных факторов,
преобладание относительно резистентных к ГК нейтрофилов в бронхиальном
пространстве, резко выраженные структурные изменения дыхательных путей и т. д.
[29, 30]. Возможно, играет также роль инфицирование таких больных Chlamidia
pneumoniae или вирусами [31].
Прежде чем БА считать стероид-резистентной, следует:
- выяснить, действительно ли больной страдает БА (исследовать функцию
легких, определить индекс Тиффно);
- определить коэффициент бронходилатации после вдыхания 200 мкг сальбутамола;
- оценить результаты бронхопровокационного теста метахолином или гистамином;
- оценить правильность вдыхания ингаляционных препаратов, комплаентность
(другие факторы);
- оценить данные бронхоскопии (характер пролабирования голосовых связок,
уровень эозинофилов в бронхоальвеолярной лаважной жидкости, данные цитологии,
биопсии для уточнения толщины базальной мембраны и исключения эндобронхиальной
опухоли);
- оценить эффективность терапии преднизолоном в дозе 0,5 мг/кг веса больного
в течение 2 нед с повторным исследованием функции внешнего дыхания,
бронхиальной гиперчувствительности и комплаентности;
- исключить другие заболевания (исследование сна по выявлению индекса
частоты апноэ и гипопноэ, 24-часовой рН-мониторинг, гипервентиляционный тест,
психологическое тестирование и т. д.) [20, 32, 33].
Альтернатива глюкокостероидной терапии
На фоне приема ряда препаратов возможно снижение дозы системных и
ингаляционных форм ГК. Не доказан стероидсберегающий эффект кромонов и
кетотифена.
Назначение ингаляционных глюкокортикоидов довольно часто (~78%) позволяет
уменьшить дозу системных стероидов и даже полностью отменить их прием.
Исследование Meijer et al. показало, что высокая доза флютиказона более
эффективна в отношении улучшения бронхиальной гиперчувствительности, чем
преднизолон, принимаемый перорально [34]. Стероидсберегающий эффект
пульмикорта-турбухалера был подтвержден в ходе проведенного нами исследования
[35]: у детей, находящихся в отделение интенсивной терапии, более ранний
клинический и бронходилатирующий эффект (в течение первых 4 ч) был выявлен в
случае использования будесонида в дозе 1600 мкг и тербуталина, по сравнению с
группой больных, получавших лечение таблетированным преднизолоном в дозе 2 мг/кг
веса и β2-агонистом.
У больных СРА уменьшение дозы или полное прекращение приема пероральных ГК
становится возможным также благодаря назначению суспензии пульмикорта,
вдыхаемого через небулайзер. Небулизированный пульмикорт — уникальный стероид,
влияющий на функциональные показатели легких значительно быстрее других ГК,
вводимых парентерально или перорально [35, 36]. В многоцентровом исследовании T.
Higgenbottam и соавт. у 23 больных из 43 после 12 нед терапии небулизированным
пульмикортом в дозе 2 мг в сут удалось снизить дозу таблетированного
преднизолона на 59% от исходной дозы (p < 0,0001), что не сопровождалось
ухудшением спирометрических показателей легких [36].
Снижение доз ИГК возможно также при их сочетании с длительно действующими β2-агонистами
(формотерол, сальметерол) и теофиллином [7, 37, 38], антилейкотриеновыми
препаратами (монтелукаст, зафирлукаст) [39], а кроме того, с некоторыми
иммуномодуляторами [40].
Особую осторожность следует соблюдать при переводе тяжелых астматиков с
системных ГК на ИГК, особенно если эти пациенты ранее длительно получали
пероральный или депонированный стероид. Обострение БА у таких больных, а также
стрессовые ситуации (оперативное вмешательство, инфекции, травмы и т. д.)
являются показаниями к назначению им повторного курса системных ГК.
Модификаторы лейкотриенов обладают противовоспалительным действием. Доказано
отсутствие ингибирующего влияния ГК (в частности, флютиказона и перорального
преднизолона) на продукцию лейкотриенов у больных БА [10, 33, 41]. Более
выраженное снижение уровня эозинофилов и смягчение симптоматики у астматиков
было достигнуто при лечении комбинацией монтелукаста и беклометазона [41].
Считается, что ингибиторы лейкотриенов, в отличие от ГК, способны влиять на
мышечную гипертрофию у больных БА.
В ряде случаев у пациентов с тяжелой формой БА ухудшение состояния после
полной отмены ГК на фоне приема антилейкотриеновых препаратов может быть связано
с наличием у них ранее недиагностированного синдрома Чардж–Стросса.
Клиническую эффективность ингибиторов лейкотриеновой активности при тяжелой
форме БА еще предстоит определить.
β2-агонисты пролонгированного действия рекомендуют назначать в
сочетании с ИГК больным со средней и тяжелой формами БА, у которых заболевание
не поддается контролю низкими дозами стероидов. Чаще всего такой подход
оказывается более эффективным, чем повышение (удвоение) дозы ИГК [7, 42]. В
исследовании M. Aubier и соавт. лечение больных СРА комбинированным препаратом
cеретидом (сальметерол/флютиказон 50/500 мкг) позволило лучше контролировать
течение БА, по сравнению с больными, ингалировавшими только флютиказон в дозе
1000 мкг в сут [42].
Теофиллин пролонгированного действия обладает меньшей бронходилатирующей
способностью, чем β2-агонисты, но превосходит их по
иммуномодулирующему и противовоспалительному действию. Так, у больных с тяжелой
формой БА, принимавших высокие дозы ИГК, препараты теофиллина в концентрации
ниже терапевтической (< 10 мг/л) значительно улучшают функциональные показатели
легких и снижают содержание CD4+, CD8+ клеток в слизистой оболочке бронхов [38].
Показано, что добавление теофиллина к средним дозам будесонида способствует
достижению лучшего контроля над астмой, чем удвоение дозы ИГК (до 1600 мкг в сут)
[43].
Иммунологический подход к терапии стероидрезистентной БА
В последние годы разработан целый ряд новых препаратов, способных влиять на
иммунологические механизмы развития БА. Такой подход к терапии БА включает
попытку воздействия на активацию Т-клеток, баланс Th-популяции с целью превенции
или ингибирования экспрессии цитокинов, производных Th2-лимфоцитов, и
блокирования эффекта этих цитокинов на синтез IgE и активность эозинофилов [40,
44, 45].
Остановимся на некоторых результатах иммунологического подхода к терапии
тяжелой формы БА.
Не доказана терапевтическая эффективность некоторых цитокинов, особенно у
больных тяжелой формой БА: IFNg, анти-CD4-моноклональных антител и
анти-IL-5-моноклональных антител [40, 44]. Эффективность рекомбинантных
человеческих анти-IgE-антител — rhuMAb-E25 препарата (xolair, omalizumab) была
выше в группе пациентов со средней и тяжелой формами БА, у которых на его фоне
удавалось значительно снизить дозу ГК [45]. Интересно отметить, что после
анти-IgE-терапии у таких больных не было выявлено улучшения функциональных
показателей легких и порога бронхиальной гиперреактивности, несмотря на
клинически позитивную динамику течения БА [45].
Лишь один представитель ингибиторов активности Тh2-клеток — суплатаст тозилат
— уже прошел клинические испытания в Японии, в том числе у больных СРА [46]. Как
селективный Th2-ингибитор, он оказывает супрессирующее действие на уровень IL-4
и IL-5, за счет чего у больных снижается уровень эозинофилов в бронхах и
уменьшается бронхиальная гиперчувствительность. В исследовании Tamaoki и соавт.
проводилась оценка терапевтической эффективности суплатаста тозилата в дозе 100
мг три раза в сут per os у 85 больных со средней и тяжелой формами БА,
принимавших беклометазон в дозе более 1500 мкг в сут [46]. Через 4 нед после
приема препарата у таких пациентов удавалось вдвое снизить дозу ИГК и улучшить
функциональные показатели легких; отмечено также значительное уменьшение уровней
эозинофильного катионного протеина и общего IgE в сыворотке крови.
Возможность снижения дозы пероральных ГК на фоне иммуносупрессирующих
препаратов (метотрексат, циклоспорин А, золото) показанa во многих
исследованиях, но широкого применения в клинической практике они не нашли из-за
высокой токсичности и большого количества побочных явлений [47]. На фоне
иммуносупрессантов действительно удается снизить дозу пероральных ГК, однако
противовоспалительный эффект этих препаратов не был связан с торможением
активности клеток воспаления или изменением бронхиальной гиперреактивности.
Прием метотрексата позволяет снизить дозу таблетированного преднизолона у
взрослых больных СРА на 35%, а у детей — на 50% по сравнению с плацебо [47],
однако для проявления стероидсберегающего эффекта метотрексат следует принимать
не менее 3 мес.
Другой иммуносупрессант — тролеандомицин эффективен только в сочетании с
метилпреднизолоном (но не преднизолоном), однако он также не влияет на
бронхиальную гиперчувствительность у больных БА [47].
Небулизированный лигнокаин, внутривенный иммуноглобулин использовались в
лечении больных СРА, однако для доказательства их безопасности и эффективности
необходимо проведение дальнейших плацебоконтролируемых исследований [20].
Макролиды стали назначать больным БА после того, как в некоторых
исследованиях была подтверждена роль инфицирования Cl. pneumoniae в патогенезе
тяжелой формы астмы. Считается, что течение заболевания у таких больных
характеризуется плохим ответом на бронходилатирующую терапию и эпизодами тяжелых
обострений астмы, несмотря на прием ГК. Hahn и соавт. описали клинические случаи
стероидрезистентного течения БА у трех больных в возрасте от 13 до 65 лет,
инфицированных Cl. pneumoniae, что подтверждалось серологическими тестами
(повышением титра IgM- или IgG-антител к антигенам хламидий) [48]. Включение в
терапевтический комплекс макролидов — азитромицина в дозе 1000 мг 1 раз в нед
или кларитромицина 500 мг два раза в день в течение 6–16 нед — позволило
полностью отменить терапию ГК у этих больных и стабилизировать течение болезни
на длительный период.
Генная терапия — трансфер глюкокортикоидных рецепторов эпителиальных клеток —
может, по всей вероятности, привести к супрессии транскрипционных факторов,
опосредующих экспрессию генов, и тем самым повысить эффективность ГК-терапии
[20, 49].
Снижение риска побочных эффектов ГК
Считается, что лечение детей беклометазоном в суточной дозе ё 400 мкг, а
взрослых — в дозе ё 800 мкг не приводит к возникновению побочных явлений
[50–52].
Несомненно, риск развития побочных эффектов системных и ингаляционных форм ГК
в значительной степени снижается за счет того, что с самого начала они
применяются в невысоких дозах, чего нередко удается достичь, назначая ГК в
сочетании с препаратами, обладающими другими механизмами действия
(пролонгированные бронходилататоры, ингибиторы лейкотриенов).
Длительное лечение таблетированным преднизолоном сопровождается такими
побочными явлениями, как увеличение веса, атрофия кожи, остеопороз, катаракта,
адреналовая супрессия, острый психоз.
ГК в ингаляционной форме также могут оказывать системный эффект через прямую
абсорбцию из легких (например, флютиказон и будесонид), ротоглотки и
желудочно-кишечного тракта (беклометазон). Описаны также случаи развития
синдрома Иценко–Кушинга в результате терапии больных БА ИГК [51].
Не следует также забывать о том, что существует непереносимость самих
ГК-препаратов: описаны случаи развития у больных БА аллергических реакций после
парентерального введения им преднизолона гидрохлорида, дексаметазона фосфата.
Считается, что у больных аспириновой формой БА возможно развитие перекрестной
реакции ацетилсалициловой кислоты и гидрокортизона ацетата.
Местные побочные эффекты ИГК — кандидоз ротоглотки, рефлекторный кашель и
бронхоспазм — в значительной степени можно уменьшить за счет использования
спейсеров, полоскания полости рта после ингаляции, а также уменьшения кратности
приема препарата.
Применение ГК в педиатрии
В новом документе Британской торакальной ассоциации для долговременного
лечения детей с БА в возрасте до 5 лет рекомендуют использовать сочетание
кромогликата натрия и ИГК [2].
Аналогичная рекомендация дана экспертами Национального института заболеваний
сердца, легких и крови во втором переработанном проекте по лечению БА [3].
В Российской национальной программе по БА у детей (1997 г.) повторяются
рекомендации Третьего международного педиатрического согласительного документа,
касающиеся применения «шаговой терапии» по принципу «ступень вверх»: при
недостаточном эффекте кромогликата натрия в течение 6 нед детям показано
назначение ИГК [53].
Применение ГК у беременных с БА
Пульмикорт-турбухалер (будесонид) является оригинальным препаратом,
обладающим присущими только ему важными фармако-клиническими характеристиками. О
высокой безопасности профиля препарата свидетельствует тот факт, что
Американский колледж аллергии, астмы и иммунологии (ACAAI), а также Американский
колледж акушеров и гинекологов (ACOG) рекомендуют назначать
пульмикорт-турбухалер с целью терапии БА у беременных женщин [54]. По
ретроспективным данным шведских авторов, не выявлено тератогенного эффекта
препарата у 2438 новорожденных детей, чьи мамы во время беременности принимали
различные дозы пульмикорта [55].
Согласно заключению экспертов Национального института заболеваний сердца,
легких и крови США, обоснованным считается продолжение использования при
беременности и других препаратов (беклометазон, флютиказон, будесонид), если они
позволяли эффективно контролировать течение БА до беременности; применение
системных или ИГК не является противопоказанием к грудному вскармливанию [Report
of the Working Group on Asthma and Pregnancy: Management of Asthma During
Pregnancy. National Institutes of Health. 1993].
Статья опубликована в журнале
Лечащий Врач