Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.
Стероид- и циклофосфамид-резистентный нефротический синдром
Н. В. Чеботарева*, кандидат медицинских наук
Л. С. Приходина**, доктор медицинских наук
Е. М. Шилов***, доктор медицинских наук, профессор
*НИИ уронефрологии Первого МГМУ им. И. М. Сеченова,
**ФГБУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии» МЗ РФ,
***ГВОУ ВПО Первого МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва
Стероид-резистентный нефротический синдром (СРНС) является одним из наиболее
тяжелых состояний в нефрологии, что определяется высокой частотой развития
хронической почечной недостаточности (ХПН), отмечаемой более чем у 50% пациентов
в течение 5–10 лет [1]. По данным международных регистров, СРНС составляет
15–29% в структуре терминальной ХПН у детей, являясь ведущим приобретенным
заболеванием почек [2].
Достижение ремиссии СРНС, индуцируемой иммуносупрессивной терапией, является
предиктором благоприятного почечного исхода заболевания [3]. Эффективность
различных видов иммуносупрессивной терапии СРНС, включая пульсовые внутривенные
введения циклофосфамида (ЦФА), циклоспорина А (ЦсА), микофенолата мофетила, по
данным различных авторов, варьирует в широких пределах от 33,3% до 70–80% [1,
4–6]. Несмотря на показанное в исследовании ISKDC (International Study of Kidney
Disease in Children) отсутствие ответа на терапию с использованием перорального
ЦФА у детей со СРНС [7], в ряде работ продемонстрирована эффективность пульсовых
внутривенных введений ЦФА у 40–60% больных [4, 8]. Полученные данные требуют
подтверждения в проспективных рандомизированых контролируемых исследованиях
эффективности пульсовых внутривенных введений ЦФА у детей с СРНС.
Терапия ЦсА сопровождается развитием ремиссии СРНС у большего количества
больных (70–80%) и требует проведения более продолжительного курса с
мониторированием потенциальной нефротоксичности [9, 10]. Согласно практическим
рекомендациям KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes), у детей со СРНС
в качестве инициирующей иммуносупрессивной терапии 1-й линии рекомендуется
использование ингибитора кальцинейрина — ЦсА в комбинации с низкодозовыми
режимами стероидов [11].
В последние годы появились сообщения об успешном использовании другого
ингибитора кальцинейрина — такролимуса в лечении СРНС как у детей, так и
взрослых пациентов [12–14]. Такролимус представляет собой антибиотик группы
макролидов с относительно селективным ингибирующим действием на СD4 фракцию
Т-хелперов лимфоцитов. Иммуносупрессивное действие такролимуса заключается во
внутриклеточном ингибировании кальцинейрина — регуляторного белка,
дефосфорилирующего и активирующего ядерный фактор стимулированных Т-клеток, что
приводит к подавлению активации и пролиферации СD4 Т-хелперов лимфоцитов и
синтеза цитокина интерлейкина-2. Такролимус ингибирует цитотоксическую клеточную
пролиферацию и подавляет активацию NO-синтазы и В-лимфоцитов in vitro, а также
обладает стероид-потенцирующим эффектом, при этом не повышает уровень
трансформирующего ростового факторa (Transforming growth factor beta, TGF-β) —
эндогенного промотора фиброгенеза [12, 15].
Исследования реципиентов трансплантатов почки показали, что такролимус
обладает более выраженным иммуносупрессивным эффектом и реже оказывает
потенциальное нефротоксическое действие по сравнению с ЦсА, что связывают с
меньшим влиянием такролимуса на почечную гемодинамику [16–18]. Терапия
такролимусом по сравнению с ЦсА реже сопровождалась появлением артериальной
гипертензии и дислипидемии, но отмечен повышенный риск развития сахарного
диабета [19].
В 1990 году такролимус был впервые применен для лечения СРНС с
фокально-сегментарным гломерулосклерозом (ФСГС) у ребенка [20]. С этого времени
в мировой литературе опубликованы результаты нескольких зарубежных одноцентровых
исследований эффективности терапии такролимусом, которая способствовала
достижению полной ремиссии СРНС у 40–86% детей с гетерогенным составом
морфологических вариантов патологии [21–23].
Представляем совместное наблюдение, демонстрирующее эффективность такролимуса
у пациента с СРНС, резистентным к иммуносупрессивной терапии ЦФА.
Больной 19 лет, студент, заболел в возрасте 15,5 лет, развился нефротический
синдром: отмечены периферические отеки голеней и лица, протеинурия до 2,5 г/сут
с микрогематурией (30–40 эритроцитов в поле зрения), альбумин крови — 20 г/л,
общий белок крови — 40 г/л, артериальная гипертензия до 180/100 мм рт. ст.,
креатинин в крови — 98 мкмоль/л. По месту жительства подростку назначен
преднизолон в дозе 80 мг/сут, проводилась гипотензивная терапия лозартаном в
дозе 100 мг/сут. В связи с отсутствием ответа на лечение преднизолоном в течение
8 недель диагностирован СРНС, и пациент переведен в отделение наследственных и
приобретенных болезней почек МНИИ педиатрии и детской хирургии. При
морфологическом исследовании почечной ткани, выполненном через 3 месяца от
манифестации заболевания, установлен мезангиопролиферативный гломерулонефрит.
При иммуногистохимическом исследовании нефробиоптата обнаружена очаговая
фиксация IgG, IgA, IgM и C3 на гломерулярной базальной мембране. Пациенту
назначена иммуносупрессивная терапия с внутривенным введением сверхвысоких доз
ЦФА из расчета 10–12 мг/кг на введение 1 раз в 3–4 недели до достижения
кумулятивной дозы препарата 200 мг/кг (суммарно получил 10 г ЦФА) в сочетании с
преднизолоном per os 60 мг через день с постепенной отменой стероидов. После
окончания курса терапии ЦФА сохранялся нефротический синдром: протеинурия — 2,9
г/сут, альбумин крови — 28 г/л, общий белок крови — 56 г/л, артериальная
гипертензия до 160/100 мм рт. ст. (на фоне приема Козаара 100 мг/сут), функции
почек в норме (креатинин — 79 мкмоль/л). В связи с сохраняющейся активностью
СРНС и отсутствием эффекта терапии ЦФА через 21 месяц от начала заболевания
назначен такролимус в дозе 3,5 мг 2 раза в день (из расчета 0,1 мг/кг/сут) под
контролем концентрации препарата в крови (до 6,9 нг/мл). Отмечен быстрый
положительный эффект: нефротический синдром купирован к концу первого месяца
терапии такролимусом, а в течение последующих 9 месяцев достигнута ремиссия
гломерулонефрита. С возраста 18 лет пациент наблюдается в клинике нефрологии,
внутренних и профессиональных болезней им. Е. М. Тареева. Отмечено сохранение
клинико-лабораторной ремиссии СРНС в течение 12 месяцев терапии такролимусом.
Нами не зафиксировано нарастания гипертензии, косметических побочных эффектов,
гиперлипидемии и повышения глюкозы сыворотки крови. Единственным побочным
эффектом был кратковременный эпизод диареи на старте лечения, который
купировался самостоятельно. В связи с достижением стойкой ремиссии СРНС
(протеинурия не превышает 0,2 г/сут, уровни белков сыворотки крови и показатели
функции почек — в пределах нормальных значений: креатинин — 0,8 мг/дл, скорость
клубочковой фильтрации (в пробе Реберга) — 80 мл/мин/1,73 м2)
препарат был отменен.
Через 6 месяцев после отмены терапии такролимусом у пациента сохраняется
клинико-лабораторная ремиссия СРНС. Артериальная гипертензия корригируется
сочетанием двух гипотензивных препаратов: лозартан 100 мг/сут, Изоптин — 120 мг/сут.
В исследованиях последних лет имеются немногочисленные сведения об
эффективности и безопасности терапии такролимусом при СРНС [14, 24].
Стартовая доза такролимуса у детей и взрослых составляет 0,1 мг/кг/сут с
последующим титрованием дозы препарата для достижения терапевтической
концентрации его в крови пациентов в пределах 5–10 нг/мл и избежания
потенциального нефротоксического действия. По данным МНИИ педиатрии и детской
хирургии сроки достижения ремиссии СРНС при назначении такролимуса были
достаточно короткими и составляли от 1 до 4 месяцев (в среднем 2,5 месяца) [25].
У взрослых больных с ФСГС монотерапия такролимусом в дозе 2 мг/сут
способствовала развитию ремиссии заболевания в течение 6,5 ± 5,9 месяца [13].
Особенностью нашего наблюдения является эффективное применение такролимуса у
подростка со СРНС и мезангиопролиферативным гломерулонефритом, резистентным к
иммуносупрессивной пульс-терапии ЦФА.
Преимущественная эффективность такролимуса по сравнению с пульсовыми
внутривенными введениями ЦФА показана в мультицентровом рандомизированном
контролируемом исследовании у 131 ребенка с СРНС [27]. Полная и частичная
клинико-лабораторная ремиссия заболевания была достигнута через 6 месяцев
терапии такролимусом и внутривенным введением ЦФА у 82,5% и 45,9% больных. Через
6 месяцев после отмены терапии сохранение ремиссии СРНС наблюдалось у 73,1%
пациентов после терапии такролимусом и лишь у 42,9% после завершения курса ЦФА.
Нефротоксичный эффект персистирующий и обратимый наблюдался при использовании
такролимуса у 3,3% и 10,6% детей соответственно. Выраженные инфекционные
осложнения отмечены чаще при использовании ЦФА по сравнению с такролимусом: 6,1%
и 24,6% пациентов соответственно.
В то же время в литературе имеются немногочисленные работы по применению
такролимуса при мезангиопролиферативном гломерулонефрите. В исследование Li X. и
соавт. вошли 5 пациентов с мезангиопролиферативным гломерулонефритом (3 мужчин и
2 женщины) в возрасте 32,2 ± 11,1 года со СРНС, резистентным к внутривенной
терапии ЦФА [24]. После назначения такролимуса в дозе 0,05 мг/кг/сутки в течение
5,2 ± 2,3 недели все пациенты достигли ремиссии заболевания: 3 — полной и 2 —
частичной, терапия продолжалась 6 месяцев. Однако после отмены 6-месячного курса
терапии такролимусом у 2 пациентов наблюдались рецидивы СРНС (через 46 и 64
месяца), при этом у одного из них сформировалась вторичная резистентность к
такролимусу.
В проспективное мультицентровое исследование эффективности терапии
такролимусом были включены 8 взрослых пациентов с СРНС с мезангиопролиферативным
гломерулонефритом, из них у 6 отмечено достижение ремиссии заболевания через 12
месяцев лечения, у одного больного в течение 6 месяцев после отмены препарата
возник рецидив [26].
Сравнительный анализ эффективности такролимуса и ЦсА у детей с СРНС и
различными морфологическими формами гломерулонефрита (болезнь минимальных
изменений, ФСГС, мезангиопролиферативный гломерулонефрит) был проведен в
рандомизированном контролируемом исследовании Choundhry и соавт. [23]. Терапия
такролимусом и ЦсА способствовали развитию ремиссии (полной или частичной)
заболевания у сходной пропорции пациентов: через 6 месяцев — у 85,7% и 80%
больных соответственно; через 12 месяцев — у 80,5% и 85% пациентов. При этом
количество рецидивов СРНС, наблюдаемых после отмены иммуносупрессивной терапии у
пациентов, получавших ЦсА, было значимо выше (50%), чем у больных, леченных
такролимусом (11,1%).
Более того, в исследовании Segarra A. и соавт. была продемонстрирована
эффективность такролимуса при ЦсА-резистентном или зависимом ФСГС у 25 взрослых
пациентов [14]. Лечение проводилось в течение 12 месяцев в сочетании с
преднизолоном per os в дозе 1 мг/кг/сут с переводом на альтернирующий курс в
течение двух месяцев с последующим снижением до 6 месяцев. Через 6 месяцев
лечения такролимусом у 40% больных достигнута полная ремиссия, у 8% — частичная
ремиссия, у 20% отмечалось уменьшение протеинурии менее 3 г/сут. Однако при
отмене такролимуса через 6 месяцев у 76% пациентов отмечался рецидив
заболевания, что потребовало возобновления приема препарата еще в течение года.
При этом ремиссии (полной или частичной) патологии удалось достичь у 69,2%
больных, уменьшение протеинурии менее 3 г/сут отмечалось у 16% пациентов. После
отмены препарата стойкая ремиссия СРНС (в течение двух лет) сохранялась у 48%
пациентов. Следует отметить, что у 75% больных со стероид- и ЦсА-резистентным
нефротическим синдромом ответ на такролимус был получен в случае вторичной
резистентности. Однако положительный эффект при назначении такролимуса удалось
добиться и у 15,3% пациентов с первичной резистентностью к ЦсА.
В настоящее время причины некоторых различий в клинических эффектах ЦсА и
такролимуса остаются предметом широкого обсуждения исследователей в мире.
Полагают, что более сильное иммуносупрессивное действие такролимуса происходит
вследствие большей аффинности с FK-связывающим белком кальцинейрина, а
эффективность такролимуса у больных, резистентных к ЦсА, по-видимому, может
объясняться наличием у такролимуса других, отличных от ЦсА, механизмов
действия/точек приложения.
Острая лекарственная нефротоксичность с повышением уровня креатинина крови на
25–30% от исходного, по данным разных авторов, составляет от 25% до 40% и
возникает, как правило, при подборе дозы в первую неделю назначения такролимуса
и превышении концентрации препарата в сыворотке крови (более 10 нг/мл). Снижение
функции почек, как правило, умеренное и имеет обратимый характер при отмене или
снижении дозы такролимуса на 50% [14, 24]. В группу риска развития
нефротоксичности входят пациенты с изначальным нарушением функции почек, в этом
случае доза препарата не должна превышать 0,06 мг/кг/сут, а концентрация
препарата в сыворотке — 10 нг/мл [14]. Случаи развития сахарного диабета,
гепатотоксичности и нейротоксичности такролимуса при СРНС единичны [13, 14,
22–24].
В нашем наблюдении не было отмечено изменений в биохимических показателях
крови (глюкозы, трансаминаз, липидов, калия), коагулограмме, проявлений острой
нефротоксичности при приеме препарата. Оценка степени тубулоинтерстициального
фиброза как проявления хронической нефротоксичности у нашего пациента с полной
ремиссией хронического гломерулонефрита затруднительна, так как это требует
проведения биопсии почки. Пациенту рекомендовано дальнейшее наблюдение
нефролога, контроль артериальной гипертензии, исследование показателей функции
почек, а также проведение нефропротективной терапии ингибиторами
ангиотензин-превращающего фермента.
По данным литературы повторные биопсии почки проводились детям, длительно
(более 12 месяцев — в среднем 24 (14–56) месяца) получавшим такролимус при СРНС.
У 2 из 7 детей выявлено повышение индекса тубулоинтерстициального фиброза, у
остальных (5 из 7) при морфологическом исследовании не было отмечено изменений
величины тубулоинтерстиция, нарастания тубулярной атрофии, а также накопления
TGF-бета в различных структурах ткани почки, ни в одном случае не выявлено
артериологиалиноза [22].
Таким образом, представленное клиническое наблюдение подтверждает данные
литературы, свидетельствующие о том, что назначение такролимуса при СРНС может
являться альтернативой ЦсА, в том числе и при мезангиопролиферативном
гломерулонефрите, учитывая меньшую частоту рецидивов нефротического синдрома и
лучшую переносимость.
Необходимы дальнейшие многоцентровые исследования эффективности и
безопасности использования такролимуса у детей и взрослых со СРНС с различными
морфологическими вариантами с целью определения оптимальных сроков терапии,
уточнения профиля потенциальных побочных эффектов, в том числе частоты развития
хронической нефротоксичности, а также установления очередности назначения
препарата с позиций доказательной медицины.
Показан опыт преемственного ведения пациента со СРНС и
циклофосфамид-резистентным нефротическим синдромом в детской и взрослой
нефрологических клиниках с обсуждением тактики терапии такролимусом.
Необходимость совместного наблюдения пациентов с хроническими болезнями почек
при переводе из детской во взрослую клинику аргументированно показана в
Соглашении, утвержденным Международным обществом нефрологов и Международной
ассоциацией педиатров-нефрологов [28].
Литература
- Ehrich J. H. H., Geerlings C., Zivicnjak M. et al.
Steroid-resistant idiopathic childhood nephrosis: overdiagnosed and
undertreated // Nephrol Dial Transplant. 2007. Vol. 22. P. 2183–2193.
- ESPN/ERA-EDTA Registry annual report 2008. 2010. http://www.espn-reg.org.
- Cattran D. C., Rao P. Long-term outcome in children and adults
with classic focal segmental glomerulosclerosis // Am J Kidney Dis. 1998. Vol.
32. P. 72–79.
- Bajpai A., Bagga A., Hari P., Dinda A., Srivastava R. N.
Intravenous cyclophosphamide in steroid-resistant nephrotic syndrome //
Pediatr Nephrol. 2003; 18: 351–356.
- Kirpekar R., Yorgin P. D., Tune B. M., Kim M. K., Sibley R. K.
Clinicopathologic correlates predict the outcome in children with
steroid-resistant idiopathic nephrotic syndrome treated with pulse
methylprednisolone therapy // Am J. Kidney Dis. 1992; 39: 1143–1152.
- Mendizabal S., Zamora I., Berbel O., Sanahuja M. J., Fuentes J., Simon
J. Micophenolat mofetil in steroid/cyclosporine-dependent nephrotic
syndrome // Am J Kidney Dis. 1992; 39: 914–919.
- Tarshish P., Tobin J. N., Bernstein J. et al. Cyclophosphamide
does not benefit patients with focal segmental glomerulosclerosis. A report
for the International Study of Kidney Disease in Children // Pediatr Nephrol.
1996. Vol. 10. P. 590–593.
- Elhence R., Gulati S., Kher V. et al. Intravenous pulse
cyclophospamide — a new regime for steroid-resistant minimal change nephrotic
syndrome // Pediatr Nephrol. 1994. Vol. 8. P. 1–3.
- Ponticelli C., Rizzoni G., Edefonti A. et al. A randomized trial
of cyclosporine in steroid-resistant idiopathic nephrotic syndrome // Kidney
Int. 1993. Vol. 43. P. 1377–1384.
- Lieberman K. V., Tejani A. A randomized double-blind
placebo-controlled trial of cyclosporine in steroid-resistant idiopathic focal
segmental glomerulosclerosis in children // J Am Soc Nephrol. 1996. Vol. 7. P.
56–63.
- Radhakrishnan J., Cattran D. C. The KDIGO practice guideline on
glomerulonephritis: reading between the (guide)lines — application to the
individual patient // Kidney Int. 2012; 82: 840–856.
- Schweda F., Liebl R., Riegger A. J., Kramer B. K. Tacrolimus
treatment for steroid-and cyclosporine-resistant minimal change nephrotic
syndrome // Nephrol Dial Transplant. 1997; 12: 2433–2435.
- Duncan N., Dhaygude A., Owen J., Cairns T., Griffith M. et al.
Treatment of focal and segmental glomerulosclerosis in adults with tacrolimus
monotherapy // Nephrol Dial Transplant. 2004; 19: 3062–3067.
- Segarra A., Vila J., Pou L., Majo J., Arbos A., Quiles T., Piera L. L.
Combined therapy of tacrolimus and corticosteroids in cyclosporin-resistant or
dependent idiopathic focal glomerulosclerosis: a preliminary uncontrolled
study with prospective follow-up // Nephrol Dial Transplant. 2002; 17:
655–662.
- Tocci M. J., Matkovich D. A., Collier K. A. et al. The
immunosuppressant FK506 selectively inhibits expression of early T cell
activation genes // J Immunol. 1989. Vol. 143. P. 718–726.
- Cantarovich D., Renou M., Megnigbeto A. et al. Switching from
cyclosporine to tacrolimus in patients with chronic transplant dysfunction or
cyclosporine-induced adverse events // Transplantation. 2005. Vol. 79. P.
72–78.
- Ekberg H., Tedesco-Silva H., Deirbas A. et al. Reduced exposure
to calcineurin inhibitors in renal transplantation // N Engl J Med. 2007. Vol.
357. P. 2562–2575.
- Shihab F. S., Waid T. H., Conti D. J. et al. Conversion from
cyclosporine to tacrolimus in patients at risk for chronic renal allograft
failure: 60-months results of the CRAF Study // Transplantation. 2008. Vol.
85. P. 1261–1269.
- Webster A. C., Woodroffe R. C., Taylor R. S. et al. Tacrolimus
versus cyclosporine is a primary immunosupression for kidney transplant
recipients // Cochrane Database Syst Rev. 2005. Vol. 19. CD003961.
- McCauley J., Tzakis A. G., Fung G. G. et al. FK 506 in steroid
resistant focal sclerosing glomerulonephritis of childhood // Lancet. 1990.
Vol. 335. P. 674.
- Xia Z., Liu G., Gao Y. et al. FK506 in the treatment of children
with nephrotic syndrome of different pathological types // Clin Nephrol. 2006.
Vol. 66. P. 85–88.
- Butani L., Ramsamooj R. Experience with tacrolimus in children
with steroid resistant nephrotic syndrome // Pediatr Nephrol. 2009. Vol. 24.
P. 1517–1523.
- Choudhry S., Bagga A., Hari P. et al. Efficacy and safety of
tacrolimus versus cyclosporine in children with steroid-resistant nephrotic
syndrome // Am J Kidney Dis. 2009. Vol. 53. P. 760–769.
- Li X., Li H., Ye H., Li Q. et al. Tacrolimus therapy in adults
with steroid- and cyclophosphamid-resistant nephrotic syndrome // Am J of
Kidney Diseases. 2009. Vol 54, 1: 51–58.
- Приходина Л. С., Турпитко О. Ю., Длин В. В., Игнатова М. С.
Такролимус в лечении стероид-резистентного синдрома у детей // Нефрология и
диализ. 2010; т. 12, 4: 265–270.
- Fan L., Liu Q., Liao Y., Li Z. et al. Tacrolimus is an
alternative therapy option for the treatment of adult steroid-resistant
nephrotic syndrome: a prospective, multicenter clinical trial // Int Urol
Nephrol. 2012.
- Gulati S., Prasad N., Sharma R. K. et al. Tacrolimus: a new
therapy for steroid resistant nephrotic syndrome in children // Nephrol Dial
Transplant. 2008. Vol. 23. P. 910–913.
- Watson A. R., Harden P., Ferris M. et al. Transition from
pediatric to adult renal services: a consensus statement by the International
Society of Nephrology (ISN) and the International Pediatric Nephrology
Association (IPNA) // Pediatr Nephrol. 2011. Vol. 26. P. 1753–1757.
Статья опубликована в журнале
Лечащий Врач